关键词：
病历摘要
患者男性，58 岁。因干咳、气短、胸痛及体重下降3 个月于1994 年11 月入院。发病后极少咳痰，无咯血。当时查体：双侧颈部可触及绿豆至黄豆大成串淋巴结，右下肺语颤减弱，叩浊，呼吸音减低，未闻及干湿音；心脏及腹部未见异常。胸片示：双肺布满小片状致密影，肺纹理增多粗乱，右胸腔中等量积液，左胸腔小量积液；胸部CT 示：右肺中叶可见2.5cm × 4 cm × 3 cm 块状致密影；纤维支气管镜检示：右中叶及下叶背段支气管粘膜增厚，皱襞肥大。经右中叶支气管粘膜活检及胸液病理检查确诊为右肺腺癌T4 N3 M0 ，Ⅳ期，双肺、双侧胸膜及双侧颈部淋巴结转移。经去甲长春花碱(NVB )+顺铂(DDP )7 个周期、长春酰胺(VDS )+丝裂霉素(MMC )+阿霉素(ADM )2 个周期化疗，3 500 Gy 放疗后病情明显缓解。复查胸片及CT 示：右肺中叶块影基本消失, 双肺野病灶明显缩小, 胸液消失。颈部淋巴结缩小。末次化疗结束于1996 年8 月22 日。1996 年1 月行头颅CT 未见异常。但自5 月患者出现四肢远端麻木伴无力，精细动作差，书写困难，进食水呛咳，大小便无力，四肢腱反射低下。1996 年5 月及10 月2 次行头颅磁共振(MRI) 检查显示：左侧脑室前角旁白质区及桥脑左侧长T1 T2 信号，脑室增大，脑沟增宽，未见占位性病变。10 月上述症状加重，于11 月出现行走困难，大小便失禁，语言障碍，不能进食。查体：表情呆滞，不能正确回答问题和配合检查，双侧瞳孔等大同圆，颈强，左上肢及双下肢肌张力高，踝震挛阳性，四肢有不自主活动，余病理反射未引出。11 月7 日出现喷射性呕吐及四肢抽搐，给予甘露醇和安定后缓解。次日腰穿示：脑脊液压力为3.82 kPa(390 mmH2 O) ，脑脊液常规、生化检查未见异常，病理检查未找到癌细胞。血生化及血常规检查正常，脑电图各导联呈弥漫性慢波，10 月及11 月头颅CT 显示侧脑室扩大，脑沟及脑裂增宽，仍未见占位病变。给予神经妥乐平、β- 七叶皂甙钠等神经营养药及鼻饲和静脉支持治疗，1997 年1 月复查脑MRI 示：脑萎缩、脑室增大均较前明显，未见转移病灶；脑电图弥漫性慢波较前更加低平。经院外专家5 次会诊，诊断为桥脑中央髓鞘溶解，重度脑萎缩和多系统变性。患者智能逐渐减退，消瘦，终因呼吸衰竭及恶液质，抢救无效于1997 年5 月13 日死亡。
临床讨论
孟晓落 副主任医师(神经科)：该病例病程晚期出现越来越多的神经系统症状，从神经内科角度考虑，根据患者的症状体征、肺部影像学和病理检查结果，右肺中叶腺癌，Ⅳ期，双侧肺及双侧颈部淋巴结转移等诊断成立；关于神经系统诊断：(1 )定位：根据患者1996 年5 月出现四肢麻木，以远端为重，精细动作差，书写困难逐渐加重，慌张步态，发音、吞咽困难，呛食呛水，大小便失禁和头颅MRI 有左侧脑室前角长T1 T2 信号，定位在双侧大脑半球，脑干。晚期病变累及脑膜，损害为广泛性弥散性，包括椎体系及椎体外系，是否同时伴有周围神经损害，因生前未做肌电图，尚不能完全排除。(2 )定性：①抗癌药所致脑萎缩和神经纤维变性，支持点有：58 岁男性，较长时间使用抗癌药，在治疗过程中出现症状，MRI 示：脑萎缩及脑室扩张，左侧脑室前角及桥脑长T1 T2 信号，周围无水肿带，表明脑室旁白质有脱髓鞘改变，临床有符合脑萎缩的神经系统表现, 如智力减退, 表情呆滞, 不能正确回答问题等。病情进展迅速，这与老年性脑萎缩病程进展缓慢截然不同。长春碱类对神经毒性大, 虽然正常情况下很少通过血脑屏障，但如有血脑屏障破坏, 则可能造成颅内神经的毒性损伤。MRI 示病变部位与常见血脑屏障破坏所致神经纤维首发、多发部位一致(常位于侧脑室旁)。如病理表明有周围神经炎和周围神经脱髓鞘改变，则更支持。②肺癌脑转移：支持点：患者为晚期肺腺癌，病程长，易发生脑转移；晚期有明确的颅压高和脑膜刺激症，不能用脑血管病、炎症或原发性脑积液解释，且脱水降颅压治疗有效。头颅MRI 单纯T1 象并不能排除颅内占位或脑干占位性病变，但从多次CT 和MRI 上看，确无明确的转移病灶。脑瘤患者脑脊液中找瘤细胞阳性率低，1 次阴性不能排除肿瘤。
朱建华 主治医师(肿瘤科)：本例肺腺癌于化疗过程中，出现多发神经受损表现，要考虑以下问题：肿瘤脑转移、化疗药物所致神经毒性损害及并发神经系统疾病。肺癌脑转移的发生率据报道为26% ～65% ，非小细胞肺癌为30% ～50% 。该患者除神经系统症状外，无其它有力支持点。多次头颅CT 及MRI 检查未见占位病灶，中线无移位；脑脊液检查无细胞增多、蛋白增高和糖减低。故仅凭现有临床资料诊断脑转移证据不足。NVB 、长春新碱(VCR )、泰素(taxol )等植物类化疗药引起的神经毒性损害，主要表现为四肢末端麻木，肌肉酸痛。泰素有引起截瘫的病例报道，但未见NVB 引起运动神经受损的报道。故药物毒性作用不能解释本例的全部神经系统表现。患者年龄较大，要考虑并发脑血管疾病的可能。但脑CT 及MRI 缺乏支持点。总之，本例神经系统临床及特殊检查所见不够典型，临床诊断有一定困难，需靠病理检查证实。
文仲光 副主任医师(呼吸科)：患者肺腺癌Ⅳ期诊断明确，化疗中出现较广泛的神经系统表现，损害范围包括大脑皮层、颅神经、椎体系、椎体外系及周围神经。应考虑以下诊断：(1 )副肿瘤神经系统综合征：病因尚未明确，据报道可能与病毒感染、自家免疫反应或肿瘤代谢产物及毒素影响有关，本病可单独、同时或先后累及神经系统各个部位。如表现为亚急性小脑变性、进行性多灶性白质脑病、运动神经元疾病、周围神经疾病和肌病等。也可表现为脊髓炎和以进行性智力减退为主的精神症状，副肿瘤神经系统综合征可见于各种肿瘤，但以肺癌和乳腺癌多见。故可解释本例神经系统损害的表现。但本例副肿瘤神经系统综合征出现于原发肿瘤缓解后，与常见的出现于原发癌发现之前和未缓解时，原发癌缓解后本综合征也明显好转的规律不符。(2 )化疗药物副作用：本例化疗中多次使用NVB 和VDS ，虽未见这两种药物引起广泛神经系统损害的报道，但可致周围神经损害，推测本例的周围神经损害可能与NVB 和VDS 有关。(3 )肺癌脑转移：本例患者有头痛、呕吐和脑脊液压力升高，所用化疗方案虽对原发癌有效，但因不易透过血脑屏障，故不能预防脑转移癌。我们也见到过一些NVB +DDP 治疗的病例，原发肺癌已达完全或部分缓解的标准，却出现了脑转移。本例多次CT 及MRI 未发现脑内转移灶，且脑体积萎缩与一般脑转移癌不符，但不能排除脑膜和微灶转移。
杨少波 主治医师( 消化科): 该患者肺癌诊断明确, 正规化疗近2 年, 在末次化疗结束前始出现神经系统受损表现, 逐渐加重, 波及范围较广。对神经系统损害的解释，基本同意以上医师的意见。考虑有肺癌脑转移、化疗药物所致神经系统损害和副肿瘤综合征(神经肌肉综合征)等可能。抽搐、意识障碍及颅压增高等支持脑转移癌，但缺乏神经系统定位体征和颅内占位性病变的影像学依据，许多化疗药物对神经系统有损害，但不至于如此严重。肺癌尤其是腺癌和小细胞癌，可伴有一种或多种肺外表现，即副肿瘤综合征，其中神经肌肉综合征可有多种多样的神经系统表现，其发生机理不明。对本例应考虑此综合征的可能性。
病理报告及讨论
王晓虹 副主任医师(病理科)：本例为老年男性，身高175 cm 。尸体解剖主要见以下大体病理特征：(1) 双肺实变，切面灰褐色，未见明显肿物；(2) 纵隔淋巴结肿大，切面灰白色；(3) 大脑重1 290 g ，软脑膜弥漫性水肿，多个切面未见肿物。主要镜下病变特点：双肺弥漫性播散性巨细胞癌灶，向肺间质增殖( 图1) ，部分肺泡内可见癌细胞沿肺泡壁生长( 图2) ，并侵犯双侧胸膜，但未见右中叶原发癌块；双肺血管内及毛细淋巴管内大量癌栓，肺门及纵隔淋巴结转移癌；心外膜、心肌间质、甲状腺、双侧大脑半球、丘脑、小脑及脑膜弥漫性播散性癌灶( 图3 ～5) ，大脑软脑膜弥漫性水肿，第三脑室及侧脑室轻度扩张。病理主要诊断：①双肺弥漫型巨细胞癌，部分为细支气管肺泡癌；②肺淋巴管癌病；③心脏、双侧甲状腺及颅内广泛播散性肺转移癌。临床与病理特点分析：患者1994 年确诊为肺腺癌。曾多次化疗放疗，右肺中叶病灶基本消失。1996 年5 月出现周围及中枢神经系统症状，表现多种多样，这与颅内广泛播散性癌灶转移密切相关。本例已属肺癌晚期，经治疗延长了生命，但最终未能抑制肿瘤的生长。肺巨细胞癌是一种未分化癌，极易通过血液进行转移。本例的转移途径考虑为癌细胞通过血液小循环- 颈总动脉- 颈内动脉- 肺- 左心- 主动脉弓- 无名动脉- 锁骨下动脉- 椎动脉- 双侧大脑半球及小脑- 蛛网膜下腔- 脑脊液- 脑膜。另外，由于癌细胞是多次大量地进入血液循环，因而造成弥漫性播散性微小癌灶，不形成肿瘤结节，这种转移的类型是很罕见的。临床发病可表现为多发性脑神经障碍症状或脑膜刺激症状。脑膜广泛性肿瘤转移可引起血管壁损害，渗漏增加，镜下见脑血管外癌细胞单排环绕生长，造成血管周围水肿( 图6) ，导致脑实质及软脑膜水肿，进而出现颅内压增高症状。在这种情况下，脑重量应明显增大，但尸检发现大脑仅重1 290 g ，考虑除颅内广泛癌转移外，尚有较明显的脑萎缩存在，由于患者肺内癌组织呈弥漫浸润性生长，导致双肺肿瘤性实变，呼吸功能严重受损，加之心、脑等重要脏器及全身衰竭状态，最终引发呼吸循环衰竭而死亡。
崔德健 主任医师(呼吸科)：本例肺癌诊断明确。Ⅳ期肺癌能存活2 年半，表明治疗是有效的。生前支气管活检和胸液细胞学诊断为腺癌，而尸检为巨细胞癌及部分细支气管肺泡癌。巨细胞癌属大细胞未分化癌，细支气管肺泡癌则来源于肺泡Ⅱ型上皮或细支气管clara 细胞。从胚胎生发上细支气管和肺泡是同源的，故现主张将细支气管肺泡癌作为独立类型分出，而不归于腺癌。本例这种活检与尸检癌细胞类型不符可能由于：(1 )活检组织块小，不易准确分型；(2 )属于混合型癌。据报道混合型肺癌约占2% ～4% ，以腺鳞癌居多，表明各组织型肺癌可能有共同的起源，均来自上皮基细胞。这也是目前重新引起学术界重视的问题。关于患者的神经症状看来是多种因素引起的。1996 年最早出现的四肢末端麻木无力、书写困难、深腱反射低下等可能与多次应用有神经毒性作用的长春碱类药物有关。CT 及MRI 短期内显示进行性脑萎缩，病理检查亦表明在普遍脑水肿情况下脑重量减低，有脑萎缩现象，无脱髓鞘病变。提示本例具有神经系统副肿瘤综合征的病理基础。本征可累及任何一级神经系统，小脑变性病变最为常见。Croft 等统计1 400 例各种癌瘤，有本征者162 例(12%) ，主要由肺癌及生殖系统癌瘤引起。临床表现多为小脑性眩晕、共济失调、步态不稳、构音困难、肌阵挛、进行性痴呆、幻觉、性格改变和其它精神症状等，CT 常显示进行性脑萎缩。有脊髓病变者可呈现上行性运动和感觉瘫痪，数月内即可卧床不起，酷似播散性侧索硬化症。周围神经病变及癌性肌病主要表现为肢体麻木疼痛和感觉异常(多有位置觉异常)、肌束颤动、多发性肌炎和肌无力综合征等。本例诸多难以定位的神经系统症状体征，可部分用副肿瘤性脑萎缩变性解释。当然，患者最主要的神经病变还是肺癌脑转移。这种影像学无显示和脑脊液无异常发现的弥漫性微灶转移的确很罕见，微灶仅由个别或少数癌细胞组成，临床诊断颇为困难。本例曾经多家医院会诊，均否定了脑转移癌的诊断。本型脑转移的一个特点是癌细胞除浸润大脑组织外，还波及颅底硬脑膜和软脑膜，甚至颅底骨质，常引起颅神经受压症状和颅压升高。本例持续存在的吞咽困难、呛咳等看来与此有关。由于脑转移癌约有10 %CT 不易发现，MRI 虽更敏感，也难以显示微小病灶，故对有神经系统症状而无影像学证据的肺癌，仍应考虑弥漫性脑转移。
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图1 双肺实质内见癌细胞呈弥漫性，浸润性生长，细胞体积巨大，胞浆丰富，呈多形性，并可见大而畸形的胞核及多核瘤巨细胞 图2 双肺局部区域见癌细胞沿肺泡壁呈贴壁性生长，并向肺泡腔内呈乳头状增生 图3 双侧大脑实质内见癌细胞三、五成小灶状弥漫播散性分布 图4 小脑颗粒层细胞周围可见单个癌细胞散在分布 图5 延脑软脑膜内可见癌细胞弥漫浸润 图6 大脑实质血管外可见癌细胞单排环绕生长，造成血管周围水肿
( 楚勤英 崔德健 王晓虹 鹿正理整理)
( 收稿：1998-02-25)
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