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关键词：妊娠并发症；心血管；高血压；脂蛋白(a)
【摘要】 目的 检测妊娠高血压综合征(妊高征)患者血清中脂蛋白(a)的水平，以探讨脂蛋白(a)在妊高征发病中所起的作用。方法 应用透射比浊法检测32例妊高征患者(妊高征组)及20例正常妊娠妇女(对照组)血清中脂蛋白(a)水平，应用酶法及间接沉淀法测两组孕妇血清中胆固醇(TC)，甘油三酯(TG)，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的水平，应用Friedewald公式计算出低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。结果 (1) 妊高征组血清中脂蛋白(a)的水平[(228±187)mg/L]高于对照组[(106±93)mg/L]，两组比较，差异有非常显著性(P<0.002)。(2)妊高征组轻、中、重度患者脂蛋白(a)的水平显示：轻度患者[(109±84)mg/L]略高于对照组；中度患者[(258±230)mg/L]及重度患者[(276±166)mg/L]显著高于对照组。(3)妊高征组血清中TC，TG，LDL-C的水平分别为(6.17±1.28)mmol/L,(3.3±0.81)mmol/L和(3.71±1.32)mmol/L；对照组分别为(5.42±0.81)mmol/L,(2.78±0.88) mmol/L和(3.06±1.32)mmol/L。两组比较,差异均有显著性(P<0.05)。妊高征组HDL-C的水平为(0.98±0.16)mmol/L，低于对照组的(1.09±0.17)mmol/L。两组比较，差异有显著性(P<0.05)。结论 妊高征患者血脂蛋白(a)水平增高，并与疾病的严重程度有关，脂蛋白(a)可能参与妊高征的发病过程。
Serum Lipoprotein(a) in Woman with Pregnancy Induced Hypertension
ZHAO Ying， TANG Huijun， LIU Shijie, et al.
Department of Obstetrics and Gynecology, 2nd Affiliated Hospital, Dalian MedicalUniversity, Dalian 116001, China
【Abstract】 Objective To examine lipoprotein(a) level in woman with Pregnancy induced hypertension (PIH) to elucidate theeffect of it on the pathogenesis of the disease. Methods Serum lipoprotein (a) totalcholesterol (TC), triglyceride (TG), high density lipoprotein cholesterol (HDL-C) and lowdensity lipoprotein cholesterol (LDL-C) levels were measured in 20 normal pregnant woman(control group) and 32 pregnant woman with PIH (PIH group). The PIH group was furtherdivided into the following subgroup: mild, moderate, and severe PIH. We used atransmission turbidimetry method to measure serum lipoprotein(a). Results (1) Theserum lipoprotein (a)levels were higher in PIH group than that in control group (228±187mg/L vs 106±93 mg/L). (2) The serum lipoprotein (a) levels were higher in all PIHsubgroups than that in control. (3) The serum levels of TC, TG, LDL-C in the PIH groupwere higher than those in control, while the level of HDL-C in the PIH group was lowerthan that in control (0.98±0.16 mmol/L vs 1.09±0.17 mmol/L). Conclusions This studyhas demonstrated that lipoprotein (a) levels are elevated in pregnant woman with PIH andassociated with severity of the disease. It may involved in the pathogenesis of PIH.
【Key words】 Pregnancy complication, cardiovascular；Hypertension；Lipoprotein(A)
妊娠高血压综合征(妊高征)是妊娠晚期特发性的高血压综合征，是危害母婴健康的常见疾病之一，有关妊高征的病因学说很多，近年来国外有文献报道，先兆子痫患者血清中脂蛋白(a)水平增高[1] ，本研究通过检测妊高征患者血清中脂蛋白(a)的水平，以探讨脂蛋白(a)在妊高征发病中的作用。
资料和方法
一、研究对象
收集大连医科大学附属第二医院妇产科和大连市妇产医院，1998年7月～1999年3月住院待产的妊高征患者32例(妊高征组)，其中轻度8例，中度12例，重度12例。并选择正常晚期妊娠妇女20例，作为对照(对照组)。妊高征组孕周(37.0±2.9)周，对照组孕周(38.4±1.17)周，两组孕妇均为单胎、初产，年龄25～32岁，既往无高血压、心脏病、肾病史。妊高征诊断标准为《妇产科学》(第3版)中的诊断标准[2] 。
二、试验方法
观察对象空腹12 h后取肘静脉血3 ml，于30 min内分离血清，取血清应用透射比浊法，使用德国生产的Beckman特殊蛋白分析仪测血清脂蛋白(a)。余下血清置-70℃冰箱冻存，1个月内测定血脂。应用酶法及间接沉淀法，测定血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)及高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)，应用Friedewald公式计算低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)水平。
三、统计学方法
两组比较采用t检验。组间比较采用q检验。对各项血脂指标作多元逐步回归分析，应用SPSS软件计算。
结果
一、两组孕妇各项血脂水平比较
与对照组比较，妊高征组血清脂蛋白(a)水平明显增高(P<0.002)。TC、TG、LDL-C水平亦增高(P<0.05)，HDL-C水平降低(P<0.05)。见表1。
表1 两组孕妇各项血脂指标比较(±s)
| 组别 | 例数 | 脂蛋白(a) (mg/L) | TC (mmol/L) | TG (mmol/L) | HDL-C (mmol/L) | LDL-C (mmol/L) |
| 对照组 | 20 | 106± 93 | 5.42±0.81 | 2.78±0.88 | 1.09±0.17 | 3.06±1.32 |
| 妊高征组 | 32 | 228±187 | 6.17±1.28 | 3.30±0.81 | 0.98±0.16 | 3.17±1.32 |
| 轻度 | 8 | 109± 84 | 5.96±0.99 | 3.10±0.65 | 1.04±0.18 | 3.39±1.02 |
| 中度 | 12 | 258±230 | 6.14±1.36 | 3.16±0.72 | 0.99±0.16 | 3.71±1.50 |
| 重度 | 12 | 276±166 | 6.35±1.33 | 3.46±0.90 | 0.93±0.13 | 3.84±1.30 |
二、妊高征组中轻、中、重患者与对照组各项血脂水平比较
妊高征组中、重度患者脂蛋白(a)水平较对照组明显增高，差异具有显著性(P<0.05)，轻度妊高征患者略增高，但与对照组相比无统计学差异。脂蛋白(a)水平在妊高征组轻、中、重患者的分布情况为：重度>中度>轻度。其中重度明显高于轻度，两者比较差异具有显著性(P<0.05)，中度与轻度，及重度与中度之间相比，差别无显著性(P>0.05)。其余各项血脂变化详见表1。
妊高征组与对照组5项血脂指标的多元逐步回归分析，以有无妊高征为应变量，各血脂指标为自变量，优选的指标为脂蛋白(a)(P=0.0001)及 HDL-C (P=0.002)，其余指标未进入方程。
讨论
一、 脂蛋白(a)与妊高征发病的关系
脂蛋白(a)是一种富含胆固醇的血浆脂蛋白，主要由遗传因素决定，在人群中明显呈偏态分布，从小于1mg/L到大于3 000 mg/L[3] ，个体差异非常大，目前认为脂蛋白(a)大于300 mg/L时心血管病的危险性将增加。其脂质成分与LDL-C相似，蛋白成分由apo(a)和apB100 经二硫键连接而成，前者与LDL的aPB100 相同，后者的蛋白和cDNA序列与纤溶酶原具有高度的同源性[4] 。
有关妊高征的病因学说很多，如：子宫胎盘缺血学说，血凝障碍学说等。1989年Roberts等[5] 提出，母体内皮细胞受损是妊高征主要发病过程。造成内皮细胞受损的原因很多，如：脂蛋白，氧化脂蛋白，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，纤维蛋白原降解产物等。近来Christopher等[6] 提出，妊高征的病因为血管内广泛的炎症反应，而内皮细胞受损仅是一部分。Christopher认为，正常妊娠本身存在炎症反应，而妊高征时炎症反应过度。(1)妊娠特有的成分如胎盘对炎症刺激的大小，胎盘越大刺激越大。或胎盘不大，但胎盘组织缺氧，释放促炎信号强度增大。(2)母体本身特有的因素，如遗传因素使母体对炎症反应过度。因此妊高征的致病因素是多种的，并不是单一的。
先兆子痫患者子宫肌层和蜕膜层中的螺旋动脉壁上纤维蛋白沉积增多[7] 。因为脂蛋白(a)与纤维蛋白溶酶原在结构上具有高度的同源性。所以它能与纤维蛋白溶酶原竞争结合细胞表面上的纤维酶原受体，及抑制组织型纤溶酶原激活素(t-PA)的活性，因而干扰纤溶酶原激活为纤溶酶，而纤溶酶的作用为降解纤维蛋白。体外实验均证实，脂蛋白(a)能降低血栓溶解的过程，尤其是内皮细胞表面上的纤维蛋白的溶解[8] 。因此，当妊高征患者血中脂蛋白(a)水平异常增高时，能促进纤维蛋白沉淀在胎盘血管壁上，形成血栓，导致胎盘灌流量减少，胎盘缺氧。
已证实，脂蛋白(a)为动脉粥样硬化的独立危险因子[9] 。当脂蛋白(a)升高时能促进动脉粥样硬化的发生。Meekins等[10] 人采用免疫组化法证实，正常妊娠和妊高征患者胎盘螺旋动脉均存在动脉粥样硬化。但妊高征患者动脉粥样硬化更广泛，更普遍，且其动脉壁脂蛋白(a)量明显高于正常妊娠妇女。
我们的研究结果表明，妊高征患者血中脂蛋白(a)水平升高，其中，中、重度患者较正常妊娠妇女显著高，而重度患者又明显高于轻度患者。与Wang等[1] 的结果基本一致。但我们也发现，有的中、重度妊高征患者血中脂蛋白(a)水平增高不十分显著，这可能与apo(a)表型有关，apo(a)表型分低分子量表型(LMW)和高分子量表型(HMW)两种，其中LMW表型的患者一般一生中脂蛋白(a)水平较高，而HMW型的患者脂蛋白(a)水平较低，当妊高征患者脂蛋白(a)水平上升时，那些HMW表型患者的脂蛋白(a)水平升高值，与LMW表型正常人的脂蛋白(a)水平差别不大，这种情况下则不易区别是否存在妊高征病变。妊高征时脂蛋白(a)水平升高是疾病本身造成的，还是由遗传决定的，有关这方面的研究较少。1996年Husby等[11] 对一个家庭4个姐妹研究时发现，其中2个成员有过妊高征病史，脂蛋白(a)水平较高，而另两个成员无妊高征病史，脂蛋白(a)水平较低，因此他认为脂蛋白(a)位点基因是一类具有妊高征遗传倾向的基因。但1997年Casper等[12] 将曾患过妊高征的健康妇女和无妊高征病史的健康妇女进行对照检测血清脂蛋白(a)水平和apo(a)表型，结果发现两组观察对象上述指标差别无显著性。
目前脂蛋白(a)升高的确切原因尚不清楚，已有大量资料证实，肾病综合征或伴有蛋白尿的患者血中脂蛋白(a)水平增高[13] 。Wang等[1] 认为，妊高征时尿中蛋白丢失只是妊高征时脂蛋白(a)升高的部分原因，而脂蛋白(a)水平升高是导致妊高征发病的原因，妊高征时脂蛋白(a)水平上升是原发性的还是继发性的致病因素还要有待于进一步研究证实。
二、预测妊高征的各项指标优选
血清脂蛋白主要分为4类：即HDL、LDL、VLDL(极低密度脂蛋白)和脂蛋白(a)，我们采用的5项指标中，HDL-C代表HDL水平，LDL-C、TC代表LDL水平，TG反映VLDL的水平。逐步回归分析结果，脂蛋白(a)与HDL-C入选，在回归方程中，脂蛋白(a)的偏回归系数为正值，HDL-C的偏回归系数为负值，说明妊高征患者脂蛋白(a)水平增高，HDL-C水平降低，脂蛋白(a)的标准偏回归系数大于HDL-C，说明脂蛋白(a)是本组妊高征与其对照组的最佳判断指标，其次是HDL-C。TC、TG、LDL-C未能选入回归方程，说明本组病例VLDL及LDL增多并非独立变量。我们的研究发现，妊高征时血中脂蛋白(a)水平增高，并与疾病的严重程度有关。脂蛋白(a)可能参与妊高征的发病过程。此外，脂蛋白(a)在逐步回归中入选，说明脂蛋白(a)可作为预测妊高征的一项指标。脂蛋白(a)在妊高征发病过程中所起的作用还有待于进一步研究。
参考文献
1，Wang J, Mimuw S, Lahoud R, et al. Elevated levelsof lipoprotein(a) in woman with preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 1998, 178: 146-149.
2，郑怀美, 主编. 妇产科学. 第3版. 北京：人民卫生出版社， 1994.100-120.
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5，Roberts JM,Taylor RN,Musci TJ, et al. Preeclampsia:an endothelial cell disorder. AmJ Obstet Gynecol, 1989, 161:1200-1204.
6，Christopher WG, Redman MD,Gavin P, Preeclampsia:an excessive maternal inflammatoryresponse to pregnancy.Am J Obstet Gynecol, 1999, 180:499-506.
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10，Meekins JW, PijnenBorg R, Hanssens M, et al. Immunohistochemical detection of lipoprotein(a) in normal and severve preeclmptic pregnancies, Placenta, 1994, 15:511-524.
11，Husby Hh,Roald B,Schjetlein R, et al. High levels of LP(a) lipoprotein in a familywith cases of severe preeclampsia. Clin Genet, 1996, 50:47-49.
12，Casper B, Leerink R, Cynthia VS, et al. Elevated levels of serum lipoprotein (a) andapolipoprotein (a) phenotype are not related to preeclampsia. Acta Obstet Gynecol Scand,1997, 76:625-628.
13，Thomas ME, Free Stone A, Varghese Z, et al. Lipoprotein (a ) in patients with proteinuria. Nephrol Dial Transplant, 1992, 7: 597-601.
(收稿日期：1999-09-09 )
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