思想桎梏 方法局限 队伍畸形——医药学研究缺陷制约美国新药研发
一种新药研发需投入资金8亿～10亿美元，周期一般是8～14年，制药企业抱怨说，现在他们在研发上花费的时间是上世纪90年代的4倍，但是得到的成果却更少，企业正遭遇前所未有的困难。与此同时，万络、西乐葆和万艾可等跨国制药巨头的“热门”药物频亮安全红灯，引发公众的质疑：西方医药学研究到底怎么了？本文作者曾在美国国立卫生研究院工作,现为美国Brightstar Neurother-apies,Inc.公司首席执行官,医学博士及神经药理学博士。他根据自己在美国多年的研究经验，从研究理论和思路、研究方法、研究队伍构成及新药研发等方面对西方医药学研究的缺陷进行论述，现予刊发，以供读者参考。
——编者按
西方医学研究为疾病诊断和流行性传染病防治做出了卓有成效的贡献。临床检验技术、X光透视、抗生素发明、CT扫描、核磁共振技术、疫苗研制等为疾病诊断和预防控制提供了有力的技术手段,但在许多非感染性疾病的治疗方面它却束手无策。到目前为止,它既没有彻底揭示常见疾病发生发展的奥秘,又没能为根治疾病提供完全有效的技术手段。随着工业化的进程和生态环境的改变,旧的疾病还没获得有效治疗,新的疾病又不断出现,对此西方医学研究更显得力不从心。
, http://www.100md.com
要实现征服疾病的最终目标,医学研究理论和思维方式必须符合疾病发生发展的客观规律,而且应该不断纠正错误并持续创新。由于西方医学研究存在着缺陷,违背了疾病的本质和客观规律,因而导致了疾病治疗长期以来停滞不前。
■思维枷锁：机械还原论
蒸汽机、电灯、电话、汽车、火车以及电子计算机的发明和机械制造工业的发展给世界带来了翻天覆地的变化,科学研究的机械论也对几乎所有自然科学的发展产生了深远的影响。在美国的医学研究领域里,受机械论影响，研究人员往往将人定义为一部机器。认为人体像机器一样由不同零部件(器官、组织、细胞、蛋白和基因)装配而成。当机器出现故障时,只要找到那个损坏的零部件并更换它，就能使机器恢复正常。
这种机械还原论认为，各种生命现象都可以被还原成基本的单元，各单元彼此独立，不因外在因素而改变其本质。通过对这些单元的研究，可以推测出生命运动的本质和变化规律。在研究手段上，通过解剖学、组织学、生物化学和分子生物学等技术途径，将人体还原为独立的器官、组织、细胞、蛋白或基因,希望通过对单个细胞和生物分子的研究，找出影响生命运动规律(即导致疾病)的最微小、特异的生物学变化。在疾病的诊断和治疗方面,聚焦于单个生物分子的改变上,认为疾病的发生仅由单个生物分子(蛋白或基因)的异常改变所引起,这个分子控制着其余的疾病过程,只要寻找到这个分子,再发展一种相应的药物去对抗就能治愈疾病。
, 百拇医药
研究实践证明,疾病是一个非常复杂的过程,每一疾病至少涉及到已证实的人类基因总数(2万~2.5万个基因)的1%～2%(即200~500个基因)。多年的医学实践也证明,机械还原论的医学研究方法在对付常见疾病(心脏疾病、癌症、脑中风等)和病毒感染引起的疾病(流感、禽流感、SARS、艾滋病等)方面毫无作为,因为这些疾病的病因和发病机理非常复杂,根本不是单个病源或单个生物分子的改变所能解释的。若仅将研究重点聚焦于卷入疾病的某个生物分子,再发展针对这一生物分子的单个药物去治疗疾病，显然是不可能完成的任务,因此，可以说，西方医学研究的根本缺陷在于轻视疾病的整体性。
■研究方法：盲人摸象
中国有一个成语叫“盲人摸象”，用来比喻因视野局限,对事物了解不全面，因而只得到片面的观察结论。
若将疾病的发生机理比喻为一头大象,西方医学研究工作可以称为盲人摸象式研究。因为它遵循机械还原论的研究思维模式,将疾病的病理基础和发病机理还原分解为单个生物分子的改变。由许多研究课题组和研究人员分别对各个部分进行“摸象”工作,有的摸腿,有的摸身躯,还有的摸耳朵。他们研究非常深入细致,几乎该摸地方的每个“汗毛”(单个生物分子)都快摸到了。摸到新的大的“汗毛”可以申请专利或在国际权威杂志上发表论文,摸到小的“汗毛”的论文也可以在一般杂志发表。但是这种工作越努力,离“大象”的全貌却越远,造成人力、物力和时间的巨大浪费。因为它得出的研究结论是片面的,对了解“大象”的全貌没有太多帮助。
, 百拇医药
例如，在中枢神经创伤研究领域,仅美国就有400多个研究课题组正进行“摸象”工作,几乎涉及神经损伤研究的各个方面,研究的生物分子达到近200个。每个研究课题组都坚信自己摸到的“汗毛”是独一无二的最新发现,认为只要继续摸下去就能找到根治中枢神经创伤的特效疗法。然而,人们一次又一次因摸到新的“汗毛”而充满征服中枢神经创伤的希望,又因为针对“汗毛”的药物治疗一次又一次失败而失望。
现代医学发展了数百年,“大象”的大部分已经摸得差不多了。现在的问题是,怎样将“大象”的各个部分整合为一个整体,让人们了解“大象”的全貌,这才是发展有效治疗方法的唯一途径。
■研究队伍：生物学家主导
据美国实验生物医学学会(FASEB)公布的统计数字,该学会的科学家中,有69.6%的人为生物学研究博士,19.2%的为医学博士,仅有8%为双博士学位(医学和生物学博士)获得者。该学会是美国最大的生物医学研究学会,包括生理研究学会、生物化学研究学会和药理及实验治疗研究学会等分支学会,涵盖了大多数生物医学领域。它的会员组成结构基本上代表了美国大专院校和研究机构中从事生物医学研究工作科学家的组成结构和专业背景。这一统计结果表明，生物学科学家在美国的医学研究机构中已经占2/3以上的比例,在美国的医学研究中占据着主导地位。
, 百拇医药
医学的研究目标是人体疾病的诊断和治疗,生物学的研究目标是动植物的生长、发育和进化。近年来,随着生物技术被引入医学研究,大量的生物学家也进入医学研究领域并逐渐主导医学研究。这些生物学家在自己所专长的研究领域确实做出了较大的贡献,对医学的发展也产生了一定的推动作用,但由于他们没有受过全面系统的医学训练,对疾病发生发展的客观规律和相互联系缺乏认识,因此他们对探索疾病的综合发病机理贡献有限。
生物学家主导美国医学研究的局面是如何形成的呢◇在美国国立卫生研究院成立之初,为了保证医学研究的方向性和有效性,该研究院制定了一条规定:该院各研究所所长和各研究室主任必须由双博士学位或医学博士学位获得者担任,生物学研究博士只能担任课题组长或研究科学家。由于医学研究长期没有突破，社会对医学研究投资减少等市场经济因素,许多优秀人才选择成为临床医生，而不愿以医学研究作为自己的职业，这造成医学研究领军人物的缺乏。在这种情况下，许多生物学研究博士逐渐主导美国的医学研究,成为医学院校和研究机构的院长、所长或主任。我们应该清楚地认识到,生物技术仅仅是人类认识疾病征服疾病的一个工具,而不是最终研究目标。以工具代替目标,以生物学家主导医学研究只会使医学研究偏离轨道,使人类征服疾病的目标更加遥远。
, 百拇医药
■药物配伍：只手难为
如前所述,受机械还原论研究思维的影响,美国的研究人员在研究疾病的发病机理时只聚焦于与疾病有关的单个生物分子(蛋白或基因)的异常改变上。当发现某一生物分子发生明显改变后，他们就认定这个分子是引起疾病的罪魁祸首,因而寻找相应的药物(抑制剂或增强剂)去对抗这一分子。这种研究理论和思维方式也影响到美国医药管理法规的制定以及制药工业的新药研发方向。如美国食品与药品管理局(FDA)规定,因两种以上药物的复合使用有可能增加药物的毒性副作用,一般只批准单个药物或最多两种药物复方的临床试用。若要进行两种以上药物复合方剂的临床试用,必须先用大量的实验来分别证明单个药物的疗效及无毒性副作用,然后再用实验来证明复合后的药物方剂也具有治疗效果和同样的安全性。这一规定无疑导致药物复合方剂的研发成本成倍增加,使许多医药公司不敢涉足复合方剂的研发,无形中对药物复合方剂的研发设置了障碍。
多年来,西方各大药厂和医药公司投入大量的人力物力进行数百种新药研发,但当这些药物进入临床试用后,要么没有疗效,要么产生严重不良反应。例如，美国默克和辉瑞公司研发的抗关节炎药物COX-2抑制剂类止痛药(Vioxx,Bextra和Celebrex)以及辉瑞公司的王牌产品Viagra相继被报道可能导致严重不良反应，令公众哗然。
, 百拇医药
事实证明,限制复合药物的研发违背了疾病发生发展的客观规律,也是导致新药研发一次又一次失败和制药工业不断发生的危机的根源。因为疾病是一个复杂的病理变化过程,它不会仅由单个生物分子的改变所引起，也不会仅导致单个生物分子的改变。疾病的发展过程应该是细胞内生物分子调节网络的失衡过程,这个调节网络由成千上万个生物分子(蛋白或基因)所构成，并形成一个完整的细胞内生物分子调节网络。在正常情况下,所有生物分子维持着相对稳定的状态(即不增高又不降低),从而保持整个网络的相对平衡。当疾病发生后,数十个甚至数百个生物分子因此发生相应的改变(增高或降低),从而破坏了细胞调节网络的相对平衡。若疾病造成的网络失衡的范围过大,超过自身的修复能力,则网络失衡将朝不可逆方向发展,导致细胞死亡和组织坏死。而针对单个生物分子的药物治疗仅能调节无数个因疾病而改变的生物分子中的一个,虽然这种调节对相应的单个生物分子非常有效,也会因此而部分地改善细胞调节网络的功能,但并不能有效地恢复整个网络的正常平衡。这是绝大多数单一药物只能缓解症状而不能根治疾病的可能原因。可怕的是,改变单一生物分子的活性和工作状态(比如说阻断这个生物分子)必然会改变与之相关的其他生物分子的工作状态及相应的信号传递通路功能,在细胞网络已受损的情况下,反而会导致其他细胞功能障碍,加剧整个细胞网络的失衡,这就是单个药物有时不但无效反而会产生毒性副作用和并发症的可能原因。
, 百拇医药
关于药物的毒性副作用问题,美国科学界占主导地位的观点也有待修正。任何药物只要超过一定的剂量都会产生毒性,对人体构成伤害。例如过量服用维生素E就可能诱发心脏疾病。实验研究发现,当两种或两种以上药物在采用有效治疗剂量(即单个药物产生治疗效果的最小剂量)的条件下复合使用，其毒性确实会增强。这也是美国FDA认为两种以上药物的复合使用有可能增加毒性副作用的依据。但是,以中药复合方剂为例，只要正确控制药物剂量,几种甚至十几种药物的复合使用并不会产生毒性副作用。因为复方中药配伍时的剂量往往低于单位药单独使用的剂量,在没有配伍前,这样剂量的单位药达不到治疗效果。药物复方的有效性在于它们相互组合形成整体后的功能。因此两种以上药物复合使用必然增加药物毒性副作用的推断是片面且违背科学客观规律的。
文/陈云, 百拇医药
——编者按
西方医学研究为疾病诊断和流行性传染病防治做出了卓有成效的贡献。临床检验技术、X光透视、抗生素发明、CT扫描、核磁共振技术、疫苗研制等为疾病诊断和预防控制提供了有力的技术手段,但在许多非感染性疾病的治疗方面它却束手无策。到目前为止,它既没有彻底揭示常见疾病发生发展的奥秘,又没能为根治疾病提供完全有效的技术手段。随着工业化的进程和生态环境的改变,旧的疾病还没获得有效治疗,新的疾病又不断出现,对此西方医学研究更显得力不从心。
, http://www.100md.com
要实现征服疾病的最终目标,医学研究理论和思维方式必须符合疾病发生发展的客观规律,而且应该不断纠正错误并持续创新。由于西方医学研究存在着缺陷,违背了疾病的本质和客观规律,因而导致了疾病治疗长期以来停滞不前。
■思维枷锁：机械还原论
蒸汽机、电灯、电话、汽车、火车以及电子计算机的发明和机械制造工业的发展给世界带来了翻天覆地的变化,科学研究的机械论也对几乎所有自然科学的发展产生了深远的影响。在美国的医学研究领域里,受机械论影响，研究人员往往将人定义为一部机器。认为人体像机器一样由不同零部件(器官、组织、细胞、蛋白和基因)装配而成。当机器出现故障时,只要找到那个损坏的零部件并更换它，就能使机器恢复正常。
这种机械还原论认为，各种生命现象都可以被还原成基本的单元，各单元彼此独立，不因外在因素而改变其本质。通过对这些单元的研究，可以推测出生命运动的本质和变化规律。在研究手段上，通过解剖学、组织学、生物化学和分子生物学等技术途径，将人体还原为独立的器官、组织、细胞、蛋白或基因,希望通过对单个细胞和生物分子的研究，找出影响生命运动规律(即导致疾病)的最微小、特异的生物学变化。在疾病的诊断和治疗方面,聚焦于单个生物分子的改变上,认为疾病的发生仅由单个生物分子(蛋白或基因)的异常改变所引起,这个分子控制着其余的疾病过程,只要寻找到这个分子,再发展一种相应的药物去对抗就能治愈疾病。
, 百拇医药
研究实践证明,疾病是一个非常复杂的过程,每一疾病至少涉及到已证实的人类基因总数(2万~2.5万个基因)的1%～2%(即200~500个基因)。多年的医学实践也证明,机械还原论的医学研究方法在对付常见疾病(心脏疾病、癌症、脑中风等)和病毒感染引起的疾病(流感、禽流感、SARS、艾滋病等)方面毫无作为,因为这些疾病的病因和发病机理非常复杂,根本不是单个病源或单个生物分子的改变所能解释的。若仅将研究重点聚焦于卷入疾病的某个生物分子,再发展针对这一生物分子的单个药物去治疗疾病，显然是不可能完成的任务,因此，可以说，西方医学研究的根本缺陷在于轻视疾病的整体性。
■研究方法：盲人摸象
中国有一个成语叫“盲人摸象”，用来比喻因视野局限,对事物了解不全面，因而只得到片面的观察结论。
若将疾病的发生机理比喻为一头大象,西方医学研究工作可以称为盲人摸象式研究。因为它遵循机械还原论的研究思维模式,将疾病的病理基础和发病机理还原分解为单个生物分子的改变。由许多研究课题组和研究人员分别对各个部分进行“摸象”工作,有的摸腿,有的摸身躯,还有的摸耳朵。他们研究非常深入细致,几乎该摸地方的每个“汗毛”(单个生物分子)都快摸到了。摸到新的大的“汗毛”可以申请专利或在国际权威杂志上发表论文,摸到小的“汗毛”的论文也可以在一般杂志发表。但是这种工作越努力,离“大象”的全貌却越远,造成人力、物力和时间的巨大浪费。因为它得出的研究结论是片面的,对了解“大象”的全貌没有太多帮助。
, 百拇医药
例如，在中枢神经创伤研究领域,仅美国就有400多个研究课题组正进行“摸象”工作,几乎涉及神经损伤研究的各个方面,研究的生物分子达到近200个。每个研究课题组都坚信自己摸到的“汗毛”是独一无二的最新发现,认为只要继续摸下去就能找到根治中枢神经创伤的特效疗法。然而,人们一次又一次因摸到新的“汗毛”而充满征服中枢神经创伤的希望,又因为针对“汗毛”的药物治疗一次又一次失败而失望。
现代医学发展了数百年,“大象”的大部分已经摸得差不多了。现在的问题是,怎样将“大象”的各个部分整合为一个整体,让人们了解“大象”的全貌,这才是发展有效治疗方法的唯一途径。
■研究队伍：生物学家主导
据美国实验生物医学学会(FASEB)公布的统计数字,该学会的科学家中,有69.6%的人为生物学研究博士,19.2%的为医学博士,仅有8%为双博士学位(医学和生物学博士)获得者。该学会是美国最大的生物医学研究学会,包括生理研究学会、生物化学研究学会和药理及实验治疗研究学会等分支学会,涵盖了大多数生物医学领域。它的会员组成结构基本上代表了美国大专院校和研究机构中从事生物医学研究工作科学家的组成结构和专业背景。这一统计结果表明，生物学科学家在美国的医学研究机构中已经占2/3以上的比例,在美国的医学研究中占据着主导地位。
, 百拇医药
医学的研究目标是人体疾病的诊断和治疗,生物学的研究目标是动植物的生长、发育和进化。近年来,随着生物技术被引入医学研究,大量的生物学家也进入医学研究领域并逐渐主导医学研究。这些生物学家在自己所专长的研究领域确实做出了较大的贡献,对医学的发展也产生了一定的推动作用,但由于他们没有受过全面系统的医学训练,对疾病发生发展的客观规律和相互联系缺乏认识,因此他们对探索疾病的综合发病机理贡献有限。
生物学家主导美国医学研究的局面是如何形成的呢◇在美国国立卫生研究院成立之初,为了保证医学研究的方向性和有效性,该研究院制定了一条规定:该院各研究所所长和各研究室主任必须由双博士学位或医学博士学位获得者担任,生物学研究博士只能担任课题组长或研究科学家。由于医学研究长期没有突破，社会对医学研究投资减少等市场经济因素,许多优秀人才选择成为临床医生，而不愿以医学研究作为自己的职业，这造成医学研究领军人物的缺乏。在这种情况下，许多生物学研究博士逐渐主导美国的医学研究,成为医学院校和研究机构的院长、所长或主任。我们应该清楚地认识到,生物技术仅仅是人类认识疾病征服疾病的一个工具,而不是最终研究目标。以工具代替目标,以生物学家主导医学研究只会使医学研究偏离轨道,使人类征服疾病的目标更加遥远。
, 百拇医药
■药物配伍：只手难为
如前所述,受机械还原论研究思维的影响,美国的研究人员在研究疾病的发病机理时只聚焦于与疾病有关的单个生物分子(蛋白或基因)的异常改变上。当发现某一生物分子发生明显改变后，他们就认定这个分子是引起疾病的罪魁祸首,因而寻找相应的药物(抑制剂或增强剂)去对抗这一分子。这种研究理论和思维方式也影响到美国医药管理法规的制定以及制药工业的新药研发方向。如美国食品与药品管理局(FDA)规定,因两种以上药物的复合使用有可能增加药物的毒性副作用,一般只批准单个药物或最多两种药物复方的临床试用。若要进行两种以上药物复合方剂的临床试用,必须先用大量的实验来分别证明单个药物的疗效及无毒性副作用,然后再用实验来证明复合后的药物方剂也具有治疗效果和同样的安全性。这一规定无疑导致药物复合方剂的研发成本成倍增加,使许多医药公司不敢涉足复合方剂的研发,无形中对药物复合方剂的研发设置了障碍。
多年来,西方各大药厂和医药公司投入大量的人力物力进行数百种新药研发,但当这些药物进入临床试用后,要么没有疗效,要么产生严重不良反应。例如，美国默克和辉瑞公司研发的抗关节炎药物COX-2抑制剂类止痛药(Vioxx,Bextra和Celebrex)以及辉瑞公司的王牌产品Viagra相继被报道可能导致严重不良反应，令公众哗然。
, 百拇医药
事实证明,限制复合药物的研发违背了疾病发生发展的客观规律,也是导致新药研发一次又一次失败和制药工业不断发生的危机的根源。因为疾病是一个复杂的病理变化过程,它不会仅由单个生物分子的改变所引起，也不会仅导致单个生物分子的改变。疾病的发展过程应该是细胞内生物分子调节网络的失衡过程,这个调节网络由成千上万个生物分子(蛋白或基因)所构成，并形成一个完整的细胞内生物分子调节网络。在正常情况下,所有生物分子维持着相对稳定的状态(即不增高又不降低),从而保持整个网络的相对平衡。当疾病发生后,数十个甚至数百个生物分子因此发生相应的改变(增高或降低),从而破坏了细胞调节网络的相对平衡。若疾病造成的网络失衡的范围过大,超过自身的修复能力,则网络失衡将朝不可逆方向发展,导致细胞死亡和组织坏死。而针对单个生物分子的药物治疗仅能调节无数个因疾病而改变的生物分子中的一个,虽然这种调节对相应的单个生物分子非常有效,也会因此而部分地改善细胞调节网络的功能,但并不能有效地恢复整个网络的正常平衡。这是绝大多数单一药物只能缓解症状而不能根治疾病的可能原因。可怕的是,改变单一生物分子的活性和工作状态(比如说阻断这个生物分子)必然会改变与之相关的其他生物分子的工作状态及相应的信号传递通路功能,在细胞网络已受损的情况下,反而会导致其他细胞功能障碍,加剧整个细胞网络的失衡,这就是单个药物有时不但无效反而会产生毒性副作用和并发症的可能原因。
, 百拇医药
关于药物的毒性副作用问题,美国科学界占主导地位的观点也有待修正。任何药物只要超过一定的剂量都会产生毒性,对人体构成伤害。例如过量服用维生素E就可能诱发心脏疾病。实验研究发现,当两种或两种以上药物在采用有效治疗剂量(即单个药物产生治疗效果的最小剂量)的条件下复合使用，其毒性确实会增强。这也是美国FDA认为两种以上药物的复合使用有可能增加毒性副作用的依据。但是,以中药复合方剂为例，只要正确控制药物剂量,几种甚至十几种药物的复合使用并不会产生毒性副作用。因为复方中药配伍时的剂量往往低于单位药单独使用的剂量,在没有配伍前,这样剂量的单位药达不到治疗效果。药物复方的有效性在于它们相互组合形成整体后的功能。因此两种以上药物复合使用必然增加药物毒性副作用的推断是片面且违背科学客观规律的。
文/陈云, 百拇医药