新技术促进药剂学的发展
http://www.100md.com
2005年7月24日
作者：董秀兰 焦秀芳
一、药剂学的发展概况
1.药物剂型和制剂
药物剂型和制剂是显现药物疗效的最终形式，制剂不仅可以提高药物的稳定性、生物利用度及溶解性能，而且可以增加生物活性、减少毒副作用，改善病人用药顺应性等，制剂是一门集技术、辅料和设备为一体的系统工程。
2.药剂学的基础理论研究
药剂学已形成了一些基础理论，如片剂成形理论、微粉化理论、固体分散理论、溶解和吸收速率理论、增溶和助溶理论、制剂稳定性理论、药物体内代谢动力学模型理论、固体制剂药物释放理论及药物制剂新技术、新工艺和新辅料的应用基础。这些理论来源于物理学、化学及生物学的一些基本理论，数十年来指导着药剂学的发展和进步。
, 百拇医药 随着药剂学进入DDS时代，在药剂学上也面临着许多现有药剂学理论不能解决的新问题，如药物制剂体内外释放的相关性理论，药物体内代谢等动力学模型理论等。
3.药剂学的研究重点
随着制剂理论的发展，制剂技术已由经典的被动载体技术向主动控制药物作用方向发展，以药物制剂及其技术现代化为目标，以药物传递系统或释放系统，有效性和安全性为基础的实用性制剂技术，计算机辅助药物制剂开发系统、脉冲式、自调式给药等新兴技术发展。新型药物制剂以高技术新方法、新材料为支撑，药物以精确的速率、预定的时间、稳定的部位和疾病的需要在体内发挥作用；有高效、长效、速效、毒副作用小、剂量低、使用方便等特点，新剂型将是生物、医学、化学、物理和电子的最新技术结合的系统工程的产品。
二、新技术的应用
在药物制剂创新过程中，知识创新和技术创新是原动力。药剂学在其它科学的支撑下，新理论，新技术的不断建立为新制剂的开发提供了可靠保证。
, 百拇医药
1.药物释放系统方面
DDS要使药物以精确的速率，预定的时间程序、特定的部位和疾病的需要在体内发挥作用，达到高效、长效、速效、低毒、小剂量和使用方便的要求，必须以生物学、医学、化学、物理学和电子学的高技术、新方法、新材料为支撑。
1.1 计算机技术正在与DDS的研究相结合。某些疾病的发生有时辰节奏和生理节律性，治疗药物按其节律性释放会更加有效，因此研制了智能化胰岛素给药系统。
1.2 核穿孔技术引入DDS,为控释制剂、透皮给药系统和自调式给药系统的研究提供了极好的膜穿孔法。
1.3 超声波技术对DDS的影响，利用对超声敏感的高分子材料试制了呈开-关释放特性的控释给药系统。
1.4 离子电渗技术利用直流、脉冲电流将难以透过皮肤的药物通过皮肤输入体内的方法。它使激素、多肽、生物工程产品的透皮给药成为可能。
, 百拇医药
1.5 制备激光DDS是一种新技术。首先用于口服渗透泵技术，这是利用半透膜包衣、片内外渗透差、加上激光钻孔而成的一种恒速释药系统。
1.6 电致孔法透皮给药：电致孔法透皮给药非常适用于生物大分子的药物的体内传递，这无疑为大分子药物的程序化给药提供了希望和可能。
2.药物制剂方面
2.1 药物的理化性质 如生理PH条件下的水溶性、化学稳定性和分子量等决定该药物给药的不同途径，并进而决定其剂型的选择。从而设计出了更有效、更安全的给药系统，同时也开发了许多以前没有采用过的给药途径。高分子学科的最新发展也为长效控释剂型的设计提供了可选择的高分子材料或高分子系统，使药物在治疗上更有效和安全，病人也更易使用。
2.2 处方前工作
把正确的化学原理应用于制剂学，同时辅以工程技术的进步和合理的处方，以保证生产出稳定的药品，这些药品中包括一些通过生物工程技术生产的产品。注射剂的无菌要求是极为严格的，因此注射剂的生产既要采用复杂和高度精密的步骤以确保无菌。
, 百拇医药
2.3 计算机辅助药物制剂开发
计算机辅助药物制剂开发系统充分利用人工智能中的数据库，专家系统和系统化技术，在处方设计、辅料选择和工艺条件参数确定过程中提出初步的设计方案，以独立功能模块化设计，配有数据处理系统，在药剂开发中发挥快速、准确、经济的作用。将这些新兴技术与传统制剂技术有效结合，对药物剂型的开发将具有很大的推动作用。
3.生物药剂学和药物动力学
3.1 生物药剂学对药物在体内的吸收、分布、代谢等和排泄的深入研究，阐明了药物的剂型因素、生物因素与疗效的关系，从而为正确评价药物质量以及临床合理用药提供了科学依据。药物的研究开发无不借助于生物药剂学的理论与实践，从而科学地设计剂型、给药剂量与给药方案等。在未来指导科学地改进制剂质量和研制新剂型中生物药剂学的重要性也必将越来越突出。
3.2 体外生物药剂学技术 短时间内对大量化合物进行实验的分子水平和细胞水平的体外试验。筛选出不仅有效，而且能很快大批量到达靶器官的药物。加快新药开发的进程。
, 百拇医药
3.3 药物代谢的分子学 用人体组织或克隆的酶在体外进行试验，以获得其定性、定量资料。通过试验还可以预测一个药物对于另一个药物体内分布的影响。导致药物代谢个体差异的原因来自于遗传和环境两个方面。
3.4 毒代动力学 是研究大剂量给药后药物在动物体内的情况，包括动物体内药物浓度和给药剂量及频率间的关系，以及体内药物浓度和副作用之间的关系。毒代动力学研究是安全性研究的一部分，也可以单独获得相关的资料。
4.纳米药物
4.1 纳米结构通常是指在100纳米以下的微小结构，在这种水平上对物质和材料进行研究处理的技术称为纳米技术。Nano Senience and technology(Nano ST)。
美国发明了一种名为“纳米药物制剂”的新工艺，该新工艺可将水溶性不高或难溶药物的分子加工成纳米，从而可大大提高某些药物的生物利用度。其中包括高效价阿霉素注射剂(Doxid)amifostine、克霉唑制剂、戊聚糖多硫酸酯、阿糖胞甙等新式药物。上述药物经“纳米化处理”后水溶性及生物利用度大大提高，从而解决了临床疗效差的难题。
, 百拇医药
利用纳米技术超微粉化药物适用于口服控释片、颊含片、干粉吸入剂、鼻喷雾剂、舌面速溶片以及植入式制剂和脂质体等多种剂型。
4.2 固体脂质钠米粒(solid jipid nanoqarticle,SLN)是正在发展的一种新型毫微粒类给药系统，以固态的天然或合成的类脂为载体，将药物包裹于类脂核中制成粒径约为50-100nm的固体胶粒给药体系。主要适合于亲脂性药物，亦可将亲水性药物通过酯化等方法制成脂溶性强的前体药物后，再制备SLN。SLN的水分散系统可以进行高压灭菌或r辐射灭菌具有长期的物理化学稳定性可通过冻干或喷雾干燥制成固体粉末。SLN主要用于静脉给药，达到靶向或控释作用，也用于口服给药，以控制药物在胃肠道内的释放，亦可用于局部或眼部给药等。
SLN制备方法 有高压乳匀法，薄膜-超声分散法，乳化-分散法和溶剂乳化法。
4.3 纳米级粒子将使药物在人体内的传输更为方便。数层纳米粒子包裹的智能药物进入人体后，可主动搜索并攻击癌细胞或修补损伤组织。
, 百拇医药
纳米技术在中药领域的应用，必将形成独具特色的“纳米中医药学”，可以说纳米中医药学，是在中医理论的指导下，运用现代纳米技术对中医药进行研究的一门新兴学科。
5.前体药物和生物药品
5.1 前体药物
前体药物可以促进药物吸收、降低药物副作用、延长药物作用时间，因药物动力学特性发生改变，前体药物能达到定时，定位，定效的目的。将来还会有许多新的方法应用于前体药物的设计，给药物治疗提供更广阔的前景。
5.2 制剂技术在生物制品中的应用
生物技术药品具有稳定性差、体内半衰期短和不易透过生物膜等特点，因此临床常用剂型为注射用溶液剂和冻干粉针剂。
多糖、蛋白质肽类、核酸和细胞因子等大分子物质是未来药物开发的方向，对非注射给药剂型的要求增加，尤其是安全的、无损伤性的口服给药途径和经皮给药途径剂型的研究。
, 百拇医药
6.分析技术
对药品中杂质的要求有越来越严格的趋势，另外，具有相同分子式的镜像对映体混合物的问题也逐渐被重视。HPLC、GC和毛细管电脉(CE)等技术正变得越来越完善和普遍。而将优良的分离方法同优良的检测方法联结起来组成的复合系统，可以解决复杂的分析问题。红外光谱和X-衍射IR和X-衍射在研究药物、辅料相互作用时具有十分重要的意义，将两者成功地结合使用。也有其他方法如差示扫描(DSC)、NMR和UV法等综合使用能提供最完整的数据资料，通常先做IR再做X-衍射，IR技术与其他方法相比具有许多优点，用以鉴定辅料在处方中是以混合物存在还是以复合物形式存在，对确定药物处方起快速控制目的。
7.组合化学和高通量筛选
7.1 组合化学 根据分子结构的多样性，在不同的位置改变化学结构来制备一系列不同结构的化学单体，再根据生化或药理指标优选出具有生理活性的化合物，即组合化学技术。合理性药物设计则是基于已知药物靶位点的三维结构，通过计算机辅助分子模型设计来预测活性药物的结构。组合化学用于体内药理学和生物药剂学的研究，以对一个候选药物的体内特性进行优化，从而可以使得到的新药代谢损失降低，溶解性提高，透过细胞屏障的能力增强。
7.2 高通量药物筛选(high throughput scteening)使用高度自动化的操作系统，采用分子、细胞水平的药物活性检测模型，借助高灵敏度的检测仪器对化合物的生物活性进行检测。其主要特点是对药物活性的筛选在大规模的水平上进行的，筛选的化合物数以千万计；真正实现一药多筛。高通量筛选生物活性数据的处理以生物活性数据的加工与处理为主体，综合利用化合物的结构信息资源，可以更好地设计药物，加快药物的发现速度。, 百拇医药
一、药剂学的发展概况
1.药物剂型和制剂
药物剂型和制剂是显现药物疗效的最终形式，制剂不仅可以提高药物的稳定性、生物利用度及溶解性能，而且可以增加生物活性、减少毒副作用，改善病人用药顺应性等，制剂是一门集技术、辅料和设备为一体的系统工程。
2.药剂学的基础理论研究
药剂学已形成了一些基础理论，如片剂成形理论、微粉化理论、固体分散理论、溶解和吸收速率理论、增溶和助溶理论、制剂稳定性理论、药物体内代谢动力学模型理论、固体制剂药物释放理论及药物制剂新技术、新工艺和新辅料的应用基础。这些理论来源于物理学、化学及生物学的一些基本理论，数十年来指导着药剂学的发展和进步。
, 百拇医药 随着药剂学进入DDS时代，在药剂学上也面临着许多现有药剂学理论不能解决的新问题，如药物制剂体内外释放的相关性理论，药物体内代谢等动力学模型理论等。
3.药剂学的研究重点
随着制剂理论的发展，制剂技术已由经典的被动载体技术向主动控制药物作用方向发展，以药物制剂及其技术现代化为目标，以药物传递系统或释放系统，有效性和安全性为基础的实用性制剂技术，计算机辅助药物制剂开发系统、脉冲式、自调式给药等新兴技术发展。新型药物制剂以高技术新方法、新材料为支撑，药物以精确的速率、预定的时间、稳定的部位和疾病的需要在体内发挥作用；有高效、长效、速效、毒副作用小、剂量低、使用方便等特点，新剂型将是生物、医学、化学、物理和电子的最新技术结合的系统工程的产品。
二、新技术的应用
在药物制剂创新过程中，知识创新和技术创新是原动力。药剂学在其它科学的支撑下，新理论，新技术的不断建立为新制剂的开发提供了可靠保证。
, 百拇医药
1.药物释放系统方面
DDS要使药物以精确的速率，预定的时间程序、特定的部位和疾病的需要在体内发挥作用，达到高效、长效、速效、低毒、小剂量和使用方便的要求，必须以生物学、医学、化学、物理学和电子学的高技术、新方法、新材料为支撑。
1.1 计算机技术正在与DDS的研究相结合。某些疾病的发生有时辰节奏和生理节律性，治疗药物按其节律性释放会更加有效，因此研制了智能化胰岛素给药系统。
1.2 核穿孔技术引入DDS,为控释制剂、透皮给药系统和自调式给药系统的研究提供了极好的膜穿孔法。
1.3 超声波技术对DDS的影响，利用对超声敏感的高分子材料试制了呈开-关释放特性的控释给药系统。
1.4 离子电渗技术利用直流、脉冲电流将难以透过皮肤的药物通过皮肤输入体内的方法。它使激素、多肽、生物工程产品的透皮给药成为可能。
, 百拇医药
1.5 制备激光DDS是一种新技术。首先用于口服渗透泵技术，这是利用半透膜包衣、片内外渗透差、加上激光钻孔而成的一种恒速释药系统。
1.6 电致孔法透皮给药：电致孔法透皮给药非常适用于生物大分子的药物的体内传递，这无疑为大分子药物的程序化给药提供了希望和可能。
2.药物制剂方面
2.1 药物的理化性质 如生理PH条件下的水溶性、化学稳定性和分子量等决定该药物给药的不同途径，并进而决定其剂型的选择。从而设计出了更有效、更安全的给药系统，同时也开发了许多以前没有采用过的给药途径。高分子学科的最新发展也为长效控释剂型的设计提供了可选择的高分子材料或高分子系统，使药物在治疗上更有效和安全，病人也更易使用。
2.2 处方前工作
把正确的化学原理应用于制剂学，同时辅以工程技术的进步和合理的处方，以保证生产出稳定的药品，这些药品中包括一些通过生物工程技术生产的产品。注射剂的无菌要求是极为严格的，因此注射剂的生产既要采用复杂和高度精密的步骤以确保无菌。
, 百拇医药
2.3 计算机辅助药物制剂开发
计算机辅助药物制剂开发系统充分利用人工智能中的数据库，专家系统和系统化技术，在处方设计、辅料选择和工艺条件参数确定过程中提出初步的设计方案，以独立功能模块化设计，配有数据处理系统，在药剂开发中发挥快速、准确、经济的作用。将这些新兴技术与传统制剂技术有效结合，对药物剂型的开发将具有很大的推动作用。
3.生物药剂学和药物动力学
3.1 生物药剂学对药物在体内的吸收、分布、代谢等和排泄的深入研究，阐明了药物的剂型因素、生物因素与疗效的关系，从而为正确评价药物质量以及临床合理用药提供了科学依据。药物的研究开发无不借助于生物药剂学的理论与实践，从而科学地设计剂型、给药剂量与给药方案等。在未来指导科学地改进制剂质量和研制新剂型中生物药剂学的重要性也必将越来越突出。
3.2 体外生物药剂学技术 短时间内对大量化合物进行实验的分子水平和细胞水平的体外试验。筛选出不仅有效，而且能很快大批量到达靶器官的药物。加快新药开发的进程。
, 百拇医药
3.3 药物代谢的分子学 用人体组织或克隆的酶在体外进行试验，以获得其定性、定量资料。通过试验还可以预测一个药物对于另一个药物体内分布的影响。导致药物代谢个体差异的原因来自于遗传和环境两个方面。
3.4 毒代动力学 是研究大剂量给药后药物在动物体内的情况，包括动物体内药物浓度和给药剂量及频率间的关系，以及体内药物浓度和副作用之间的关系。毒代动力学研究是安全性研究的一部分，也可以单独获得相关的资料。
4.纳米药物
4.1 纳米结构通常是指在100纳米以下的微小结构，在这种水平上对物质和材料进行研究处理的技术称为纳米技术。Nano Senience and technology(Nano ST)。
美国发明了一种名为“纳米药物制剂”的新工艺，该新工艺可将水溶性不高或难溶药物的分子加工成纳米，从而可大大提高某些药物的生物利用度。其中包括高效价阿霉素注射剂(Doxid)amifostine、克霉唑制剂、戊聚糖多硫酸酯、阿糖胞甙等新式药物。上述药物经“纳米化处理”后水溶性及生物利用度大大提高，从而解决了临床疗效差的难题。
, 百拇医药
利用纳米技术超微粉化药物适用于口服控释片、颊含片、干粉吸入剂、鼻喷雾剂、舌面速溶片以及植入式制剂和脂质体等多种剂型。
4.2 固体脂质钠米粒(solid jipid nanoqarticle,SLN)是正在发展的一种新型毫微粒类给药系统，以固态的天然或合成的类脂为载体，将药物包裹于类脂核中制成粒径约为50-100nm的固体胶粒给药体系。主要适合于亲脂性药物，亦可将亲水性药物通过酯化等方法制成脂溶性强的前体药物后，再制备SLN。SLN的水分散系统可以进行高压灭菌或r辐射灭菌具有长期的物理化学稳定性可通过冻干或喷雾干燥制成固体粉末。SLN主要用于静脉给药，达到靶向或控释作用，也用于口服给药，以控制药物在胃肠道内的释放，亦可用于局部或眼部给药等。
SLN制备方法 有高压乳匀法，薄膜-超声分散法，乳化-分散法和溶剂乳化法。
4.3 纳米级粒子将使药物在人体内的传输更为方便。数层纳米粒子包裹的智能药物进入人体后，可主动搜索并攻击癌细胞或修补损伤组织。
, 百拇医药
纳米技术在中药领域的应用，必将形成独具特色的“纳米中医药学”，可以说纳米中医药学，是在中医理论的指导下，运用现代纳米技术对中医药进行研究的一门新兴学科。
5.前体药物和生物药品
5.1 前体药物
前体药物可以促进药物吸收、降低药物副作用、延长药物作用时间，因药物动力学特性发生改变，前体药物能达到定时，定位，定效的目的。将来还会有许多新的方法应用于前体药物的设计，给药物治疗提供更广阔的前景。
5.2 制剂技术在生物制品中的应用
生物技术药品具有稳定性差、体内半衰期短和不易透过生物膜等特点，因此临床常用剂型为注射用溶液剂和冻干粉针剂。
多糖、蛋白质肽类、核酸和细胞因子等大分子物质是未来药物开发的方向，对非注射给药剂型的要求增加，尤其是安全的、无损伤性的口服给药途径和经皮给药途径剂型的研究。
, 百拇医药
6.分析技术
对药品中杂质的要求有越来越严格的趋势，另外，具有相同分子式的镜像对映体混合物的问题也逐渐被重视。HPLC、GC和毛细管电脉(CE)等技术正变得越来越完善和普遍。而将优良的分离方法同优良的检测方法联结起来组成的复合系统，可以解决复杂的分析问题。红外光谱和X-衍射IR和X-衍射在研究药物、辅料相互作用时具有十分重要的意义，将两者成功地结合使用。也有其他方法如差示扫描(DSC)、NMR和UV法等综合使用能提供最完整的数据资料，通常先做IR再做X-衍射，IR技术与其他方法相比具有许多优点，用以鉴定辅料在处方中是以混合物存在还是以复合物形式存在，对确定药物处方起快速控制目的。
7.组合化学和高通量筛选
7.1 组合化学 根据分子结构的多样性，在不同的位置改变化学结构来制备一系列不同结构的化学单体，再根据生化或药理指标优选出具有生理活性的化合物，即组合化学技术。合理性药物设计则是基于已知药物靶位点的三维结构，通过计算机辅助分子模型设计来预测活性药物的结构。组合化学用于体内药理学和生物药剂学的研究，以对一个候选药物的体内特性进行优化，从而可以使得到的新药代谢损失降低，溶解性提高，透过细胞屏障的能力增强。
7.2 高通量药物筛选(high throughput scteening)使用高度自动化的操作系统，采用分子、细胞水平的药物活性检测模型，借助高灵敏度的检测仪器对化合物的生物活性进行检测。其主要特点是对药物活性的筛选在大规模的水平上进行的，筛选的化合物数以千万计；真正实现一药多筛。高通量筛选生物活性数据的处理以生物活性数据的加工与处理为主体，综合利用化合物的结构信息资源，可以更好地设计药物，加快药物的发现速度。, 百拇医药