非专利药开发：在仿制中创新——访国家食品药品监督管理局信息中心王普善教授
研究开发具有自主知识产权的新药，是我国从制药大国走向制药强国的历史使命。但根据我国医药工业发展状况，近年来很多专家提出了“仿创结合，在仿制中创新”的创新战略。日前，国家食品药品监督管理局信息中心教授王普善在接受记者采访时指出，非专利药的开发与生产也是我国制药工业创新战略的重要组成部分，我国的非专利药生产不应只是简单仿制，而要在仿制中创新，从而拥有自己的知识产权。研究和探讨发展非专利药工业的有效途径对我国来说至关重要。
记者：目前，全球新药研发不但面临着周期长、投入大、风险高的严峻挑战，而且来自非专利药的竞争也日益激烈。能否谈谈全球非专利药的市场状况？
王普善：非专利药是相对于原创专利药而言的。专利保护具有一定期限，一旦保护期届满，任何人都可以无偿利用。绝大多数商标名药由于疗效好、副作用小，在专利到期后仍具有相当的生命力，因而也是一项巨大的社会公共财富。到2007年，全球将有35种“重磅炸弹”产品专利到期，为非专利药提供820亿美元的市场机会。
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近年来，非专利药国际市场发展迅速。据IMS报告，2002~2005年，世界非专利药市场复合年增长率为13%，远高于商标名药的9%。2003年，全球非专利药的销售额为290亿美元，2004年又增长20%，达到348亿美元。在美国，2002~2005年间，其非专利药的增长率为15%，商标名药为12%。2003年，美国非专利药市场猛增了22%，2004年估计为170亿美元，目前已占处方量的50%。日本非专利药市场约为40亿~50亿美元之间，按用量计为45%。
同时，专利过期的流行性药物成分(APIs)市场总值也呈快速增长趋势，2002年为80亿美元，到2007年将增加到150亿美元。因为多数非专利药公司都是生产制剂的公司，他们所需APIs的70%~75%都靠外购。
记者：据了解，世界各国政府在鼓励创新的同时，也为控制医疗卫生的支出增长而设法平衡各方利益。全球非专利药的快速增长，是否与此有关呢？
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王普善：确实如此。近年来各国政府都在采取积极政策，鼓励非专利药的生产和应用。在美国，如何更好地使用非专利药成为2003年的一个政治热点问题。《Hatch-Waxman法》(《药品价格竞争与专利期修改法案》)的修改为非专利药与商标名药竞争制定了新的游戏规则。该法允许非专利药通过“简化新药申请”(ANDA)获得批准上市。但同时规定，当ANDA提交后，若招致原创公司的起诉，将自动引发30个月的延长期，FDA不得审批。在此期间，原创公司若申请新专利并被列入橙皮书，一旦在45天内就新专利再次提出侵权诉讼，则延迟期又将增加30个月。如此一来，非专利药申请有时要拖上几年时间才能被批准上市。2002年，美国参议院通过了GAAP法案，限制只能有一次自动延迟期。另外，此次修改《Hatch-Waxman法》还提高了列入橙皮书药品专利的要求和透明度，在很大程度上减少了阻止非专利药的不正当手段。
2003年，欧盟通过了新的药品立法。新法案对资料给予8年保护，接着再给2年市场独占权。也就是说，在原创药批准8年之后，非专利药公司便可寻求和获得上市授权，在10年保护期满后即可上市其产品。并要求简化申请程序，审查重点将放在生物等效性等质量方面。这样，公司申请费用将减少50%左右，审查时间也会缩短。欧洲国家目前正在采取“药房替代”和“参考价格”等对策以推动非专利药的使用并降低医疗费用。“药房替代”即医生处方活性物质，药剂师选择价格较低的等效非专利药。德国由于引入“药房替代”，2002年节约了2.25亿欧元药费支出。
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日本政府对药品价格一直采取严密监控政策，但2002年4月1日以后，取消了以专利药品60%折扣定价的最低限制，允许非专利药大幅降价，从而较快抢占市场份额。为了鼓励使用非处方药，日本政府首次采取每张非专利药处20日元的鼓励措施。印度、巴西等一些发展中国家也在大力促进非专利药的生产和应用。
记者：在机遇面前，国外非专利药生产商一般采取哪些策略谋求生存与发展呢？
王普善：市场的迅速增长及政府的支持对非专利药生产商来说可谓是天时地利，非专利药公司纷纷抓住机遇，采取不同战略，大力开发和上市非专利药。通常的有以下四种：
——对原创公司专利进行挑战，追逐成为非专利药的第一申请人。在美国，许多非专利药公司为了获取最大利益，通过对原创公司的专利进行挑战，成为非专利药的第一申请人，这样他们就可以享有6个月的市场独占权。这种战略可在短期内带来巨大的收益。例如，当Barr公司首次上市Lilly公司的fluoxitine时，头6个月的销售额达到了3.11亿美元。许多公司并不热衷于做非专利药的第一申请人，因为这条途径常常伴随着诉讼纠纷。然而，Andrx却坚持进行非专利药第一申请的专利挑战。他们认为，诉讼是经营业务成本的一部分。大型制药公司投资R&D开发新药，非专利药公司则在诉讼上花钱捍卫自己的专利技术。
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——围绕原创公司专利进行创新，开发高技术含量非专利药物制剂。一般的非专利药虽然生产容易，但利润很低。许多公司宁愿开发和生产具有某种特点的产品，即那些技术需要攻克某些技术难关的非专利药产品。这类产品也常常因为生产厂家少而利润较大。
——根据市场需求和自身优势，有选择地开发非专利APIs。发现可靠的原料信息是一项基础工作。例如，二甲双胍的API对于非专利药是一个绝好的机会。该产品2001年失去专利保护，当即遭受了非专利药的激烈竞争。作为治疗终身疾病糖尿病的药物，该产品是目前市场上用量最大的处方合成药物，2001年的销售额达到17亿美元，对API的消耗量也很大，全世界每年消耗大约2000吨API。因此，该产品的API竞争非常激烈。
——规避市场竞争热点，寻求和扩大非专利药的发展空间。避开处方药市场、寻求作为非处方药(OTC)销售，是非专利API开发的另一种选择。例如雷尼替丁(Zantac)和默克公司的法莫替丁(Pepcid)，这两个产品曾经是治疗胃溃疡的处方药，现在均已在药店销售。政府控制的非专利药是一个特殊的业务领域。有关政府控制物质的各种规定，为进入非专利APIs提供了很好的壁垒。Chattern的业务范围主要是政府控制的非专利药，目前该公司生产6个核心APIs，其中3个是控制物质。还有6个正在开发中，其中5个也是控制物质。该公司认为理想产品并非“重磅炸弹”，而是那些大公司看不上的年销售额在50~200万美元的受控物质APIs。PolyCarbon是一家新兴的中间体和APIs供应商，其选择可开发的产品的标准是，每年销售额要低于1亿美元，至少有5步化学反应。这是因为该公司拥有独特的生产技术和设备。例如，该公司生产的抗心律失常药物弗卡尼醋酸脂(flec-arnide acetate)为3M制药公司原创，几年前美国专利就已到期，但一直没有非专利药公司生产。
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记者：对于我国制药工业来说，应如何避开传统的仿制模式，以创新理念来开发和生产非专利药，达到发展我国非专利药工业的目的呢？
王普善：“创新”是从制药大国走向制药强国的必由之路。但新药研究与开发是多学科、高技术、高投入、高风险的系统工程，而非专利药的开发风险小、投资少、周期短、见效快。因此，非专利药的开发和生产仍是我国制药工业创新战略的重要组成部分。
首先，我国应注重开展过程化学研究，为非专利APIs参与国际市场竞争提供技术支持。非专利药的开发就是对专利已到期或即将到期的商标名药进行二次开发。国内外实践经验表明，非专利药开发成功的关键在于技术创新，在二次开发中创造出具有自主知识产权的合成工艺水平。在这一工作中，过程化学具有决定性作用。过程化学的任务就是提供安全、有效、可放大的药物生产路线，使产品具有高度专属性和品质，能有效地降低成本并对环境产生最低影响。
其次，企业应该看到的是，新型给药系统的开发能为非专利药制剂走向国际市场创造条件。新型药物制剂的开发投资少、效益高、市场广，具有巨大潜力和广阔空间。比如开发一个药物输送增强产品的费用只需5000万美元，其失败率仅为20%，这比开发一个新化学实体要容易得多。2001年，全球药物输送技术产品市场规模为120.8亿美元，且在以每年10%~15%的速度增长，今年将达到1200亿美元。目前市售产品的30%是已有APIs制剂的改进。预计到2010年，一半以上的产品将在制剂上进行更新。
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最后，我国企业还应注意采用国际规范，提高产品质量，以参与原料药主流市场的竞争。产品质量是获得国际承认的基础和进入国际市场的前提，我国原料药及辅料生产只有通过取得美国和欧洲有关产品认证，才能顺利进入欧美市场。目前，原料药的制造中心正在从发达国家向发展中国家转移，印度和中国正在变成亚洲原料药的制造中心。谁的产品质量好、价格低，谁的产品就有市场。谁能低成本、高效率、快反应地制造出所需要的产品，谁就在国际市场上占有先机。中国制药企业要想在激烈的竞争中取得主动权，必须加大整合力度，推行创新战略，采用先进设备和工艺，提高产品质量，降低生产成本，遵循国际规范，发展规模生产，建立全球性营销网络。只有这样，中国制药企业才能在世界药品价值链中找到自己的位置，扮演越来越重要的角色。
文/本报记者 姜恒, http://www.100md.com
记者：目前，全球新药研发不但面临着周期长、投入大、风险高的严峻挑战，而且来自非专利药的竞争也日益激烈。能否谈谈全球非专利药的市场状况？
王普善：非专利药是相对于原创专利药而言的。专利保护具有一定期限，一旦保护期届满，任何人都可以无偿利用。绝大多数商标名药由于疗效好、副作用小，在专利到期后仍具有相当的生命力，因而也是一项巨大的社会公共财富。到2007年，全球将有35种“重磅炸弹”产品专利到期，为非专利药提供820亿美元的市场机会。
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近年来，非专利药国际市场发展迅速。据IMS报告，2002~2005年，世界非专利药市场复合年增长率为13%，远高于商标名药的9%。2003年，全球非专利药的销售额为290亿美元，2004年又增长20%，达到348亿美元。在美国，2002~2005年间，其非专利药的增长率为15%，商标名药为12%。2003年，美国非专利药市场猛增了22%，2004年估计为170亿美元，目前已占处方量的50%。日本非专利药市场约为40亿~50亿美元之间，按用量计为45%。
同时，专利过期的流行性药物成分(APIs)市场总值也呈快速增长趋势，2002年为80亿美元，到2007年将增加到150亿美元。因为多数非专利药公司都是生产制剂的公司，他们所需APIs的70%~75%都靠外购。
记者：据了解，世界各国政府在鼓励创新的同时，也为控制医疗卫生的支出增长而设法平衡各方利益。全球非专利药的快速增长，是否与此有关呢？
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王普善：确实如此。近年来各国政府都在采取积极政策，鼓励非专利药的生产和应用。在美国，如何更好地使用非专利药成为2003年的一个政治热点问题。《Hatch-Waxman法》(《药品价格竞争与专利期修改法案》)的修改为非专利药与商标名药竞争制定了新的游戏规则。该法允许非专利药通过“简化新药申请”(ANDA)获得批准上市。但同时规定，当ANDA提交后，若招致原创公司的起诉，将自动引发30个月的延长期，FDA不得审批。在此期间，原创公司若申请新专利并被列入橙皮书，一旦在45天内就新专利再次提出侵权诉讼，则延迟期又将增加30个月。如此一来，非专利药申请有时要拖上几年时间才能被批准上市。2002年，美国参议院通过了GAAP法案，限制只能有一次自动延迟期。另外，此次修改《Hatch-Waxman法》还提高了列入橙皮书药品专利的要求和透明度，在很大程度上减少了阻止非专利药的不正当手段。
2003年，欧盟通过了新的药品立法。新法案对资料给予8年保护，接着再给2年市场独占权。也就是说，在原创药批准8年之后，非专利药公司便可寻求和获得上市授权，在10年保护期满后即可上市其产品。并要求简化申请程序，审查重点将放在生物等效性等质量方面。这样，公司申请费用将减少50%左右，审查时间也会缩短。欧洲国家目前正在采取“药房替代”和“参考价格”等对策以推动非专利药的使用并降低医疗费用。“药房替代”即医生处方活性物质，药剂师选择价格较低的等效非专利药。德国由于引入“药房替代”，2002年节约了2.25亿欧元药费支出。
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日本政府对药品价格一直采取严密监控政策，但2002年4月1日以后，取消了以专利药品60%折扣定价的最低限制，允许非专利药大幅降价，从而较快抢占市场份额。为了鼓励使用非处方药，日本政府首次采取每张非专利药处20日元的鼓励措施。印度、巴西等一些发展中国家也在大力促进非专利药的生产和应用。
记者：在机遇面前，国外非专利药生产商一般采取哪些策略谋求生存与发展呢？
王普善：市场的迅速增长及政府的支持对非专利药生产商来说可谓是天时地利，非专利药公司纷纷抓住机遇，采取不同战略，大力开发和上市非专利药。通常的有以下四种：
——对原创公司专利进行挑战，追逐成为非专利药的第一申请人。在美国，许多非专利药公司为了获取最大利益，通过对原创公司的专利进行挑战，成为非专利药的第一申请人，这样他们就可以享有6个月的市场独占权。这种战略可在短期内带来巨大的收益。例如，当Barr公司首次上市Lilly公司的fluoxitine时，头6个月的销售额达到了3.11亿美元。许多公司并不热衷于做非专利药的第一申请人，因为这条途径常常伴随着诉讼纠纷。然而，Andrx却坚持进行非专利药第一申请的专利挑战。他们认为，诉讼是经营业务成本的一部分。大型制药公司投资R&D开发新药，非专利药公司则在诉讼上花钱捍卫自己的专利技术。
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——围绕原创公司专利进行创新，开发高技术含量非专利药物制剂。一般的非专利药虽然生产容易，但利润很低。许多公司宁愿开发和生产具有某种特点的产品，即那些技术需要攻克某些技术难关的非专利药产品。这类产品也常常因为生产厂家少而利润较大。
——根据市场需求和自身优势，有选择地开发非专利APIs。发现可靠的原料信息是一项基础工作。例如，二甲双胍的API对于非专利药是一个绝好的机会。该产品2001年失去专利保护，当即遭受了非专利药的激烈竞争。作为治疗终身疾病糖尿病的药物，该产品是目前市场上用量最大的处方合成药物，2001年的销售额达到17亿美元，对API的消耗量也很大，全世界每年消耗大约2000吨API。因此，该产品的API竞争非常激烈。
——规避市场竞争热点，寻求和扩大非专利药的发展空间。避开处方药市场、寻求作为非处方药(OTC)销售，是非专利API开发的另一种选择。例如雷尼替丁(Zantac)和默克公司的法莫替丁(Pepcid)，这两个产品曾经是治疗胃溃疡的处方药，现在均已在药店销售。政府控制的非专利药是一个特殊的业务领域。有关政府控制物质的各种规定，为进入非专利APIs提供了很好的壁垒。Chattern的业务范围主要是政府控制的非专利药，目前该公司生产6个核心APIs，其中3个是控制物质。还有6个正在开发中，其中5个也是控制物质。该公司认为理想产品并非“重磅炸弹”，而是那些大公司看不上的年销售额在50~200万美元的受控物质APIs。PolyCarbon是一家新兴的中间体和APIs供应商，其选择可开发的产品的标准是，每年销售额要低于1亿美元，至少有5步化学反应。这是因为该公司拥有独特的生产技术和设备。例如，该公司生产的抗心律失常药物弗卡尼醋酸脂(flec-arnide acetate)为3M制药公司原创，几年前美国专利就已到期，但一直没有非专利药公司生产。
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记者：对于我国制药工业来说，应如何避开传统的仿制模式，以创新理念来开发和生产非专利药，达到发展我国非专利药工业的目的呢？
王普善：“创新”是从制药大国走向制药强国的必由之路。但新药研究与开发是多学科、高技术、高投入、高风险的系统工程，而非专利药的开发风险小、投资少、周期短、见效快。因此，非专利药的开发和生产仍是我国制药工业创新战略的重要组成部分。
首先，我国应注重开展过程化学研究，为非专利APIs参与国际市场竞争提供技术支持。非专利药的开发就是对专利已到期或即将到期的商标名药进行二次开发。国内外实践经验表明，非专利药开发成功的关键在于技术创新，在二次开发中创造出具有自主知识产权的合成工艺水平。在这一工作中，过程化学具有决定性作用。过程化学的任务就是提供安全、有效、可放大的药物生产路线，使产品具有高度专属性和品质，能有效地降低成本并对环境产生最低影响。
其次，企业应该看到的是，新型给药系统的开发能为非专利药制剂走向国际市场创造条件。新型药物制剂的开发投资少、效益高、市场广，具有巨大潜力和广阔空间。比如开发一个药物输送增强产品的费用只需5000万美元，其失败率仅为20%，这比开发一个新化学实体要容易得多。2001年，全球药物输送技术产品市场规模为120.8亿美元，且在以每年10%~15%的速度增长，今年将达到1200亿美元。目前市售产品的30%是已有APIs制剂的改进。预计到2010年，一半以上的产品将在制剂上进行更新。
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最后，我国企业还应注意采用国际规范，提高产品质量，以参与原料药主流市场的竞争。产品质量是获得国际承认的基础和进入国际市场的前提，我国原料药及辅料生产只有通过取得美国和欧洲有关产品认证，才能顺利进入欧美市场。目前，原料药的制造中心正在从发达国家向发展中国家转移，印度和中国正在变成亚洲原料药的制造中心。谁的产品质量好、价格低，谁的产品就有市场。谁能低成本、高效率、快反应地制造出所需要的产品，谁就在国际市场上占有先机。中国制药企业要想在激烈的竞争中取得主动权，必须加大整合力度，推行创新战略，采用先进设备和工艺，提高产品质量，降低生产成本，遵循国际规范，发展规模生产，建立全球性营销网络。只有这样，中国制药企业才能在世界药品价值链中找到自己的位置，扮演越来越重要的角色。
文/本报记者 姜恒, http://www.100md.com