为哺乳动物基因功能研究提供新方法——复旦大学世界首创哺乳动物转座因子系统
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问：目前，一种新的无证经营现象逐步凸现出来，笔者暂称其为“挂靠经营”，它是指某个人或者某个组织没有《药品经营许可证》，借用其他单位的《药品经营许可证》，使用所借用单位的发票，自己购进药品，不经挂靠的公司验收入库，自己销售药品，赚取药品销售差价。它的特征：一是挂靠者本身没有《药品经营许可证》，不是所挂靠单位的正式员工，所挂靠单位与挂靠者之间没有劳务关系或者聘用合同；二是挂靠者所销售的药品是自己购进的，挂靠者赚取的是药品购销差价；三是所挂靠的单位为挂靠者提供加盖红章的《药品经营许可证》复印件、法人授权委托书和发票，挂靠者使用发票时，除了必要的、一定比例的发票税外，再给所挂靠单位提取所开发票数据一定比例的费用。
《药品管理法》规定，不得出租、出借《药品经营许可证》，但对于什么叫做出租、出借《药品经营许可证》却没有相关的法律解释。因此，对于“挂靠经营”行为难以定性查处。此外，由于挂靠者和所挂靠单位存在经济利益，共同隐瞒违法事实，对这种现象取证十分困难。
请问：执法人员应当如何查处这种“挂靠经营”行为呢？
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——河南省平顶山市食品药品监管局 鲁彦毫
答：
“挂靠经营”现象其实是无证经营行为与出租、出借许可证行为的结合。《药品管理法》中明令禁止《药品经营许可证》的出租、出借行为，其含义是清楚的。只要是《药品经营许可证》的非许可人，使用他人的《药品经营许可证》经营药品，就是无证经营药品行为；而将自己合法的《药品经营许可证》让与他人使用经营药品的，就是出租、出借《药品经营许可证》的行为。在法律上，区分出租与出借《药品经营许可证》行为，主要是看当事人是否有偿使用。如果当事人有偿使用，则属于出租行为；反之，则属于出借行为。但是，无论是出租还是出借，都是《药品管理法》明令禁止的违法行为，应当依法作出处罚和处理。
由于“挂靠经营”是指某个人或者某个组织没有《药品经营许可证》，借用其他单位的《药品经营许可证》，使用所借用单位的发票，自己购进药品，不经挂靠的公司验收入库，自己销售药品，赚取药品销售差价。因此，笔者认为，查处这类行为时，执法人员应把握以下几个方面：一是查票据、购销记录等，看药品销售企业的票据、记录和购进药品企业的票据、记录是否吻合、一致。二是查药品入库、出库记录，看所购进药品是否进入出租或出借《药品经营许可证》的企业仓库，是否有仓储的事实。三是查款项，看购进药品的货款是谁付的？尤其是药品销售企业的银行凭证、财务凭证；还要查看出租或出借《药品经营许可证》的企业是否有支付药品款项的行为，以及药品销售利润归谁所有。在上述各项查处中，货款和利润是最为重要的事实。“挂靠经营”的当事人实际上是用自己的钱为自己或者自己所在的组织赚取利润，而不是为出租或出借《药品经营许可证》的企业谋利益。所以，药品监管机关应从票据记录、货物、货款三个方面着重对有“挂靠经营”行为的当事人进行调查，在掌握主要证据的基础上，再对有关企业人员询问查证，进一步查证核实当事人“挂靠经营”的违法行为后，依法给予处罚。
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(国家行政学院法学部 杨小军)
本报上海讯 记者白毅报道 复旦大学发育生物学研究所的科研人员将一种源于飞蛾甘蓝尺蠖中的DNA转座因子piggyBac(PB)用于小鼠和人类细胞的基因功能研究，在世界上首次创立了一个高效实用的哺乳动物转座因子系统，为大规模研究哺乳动物基因功能提供了新方法。研究成果已由国际权威生命科学杂志《细胞》在线发表，并将刊登在8月12日正式出版的该杂志封面上。《细胞》杂志审稿人评价，这项工作“是里程碑式的发现，将可能在世界范围内改变小鼠的遗传学研究，并有用于人类基因治疗”。
人类基因组计划发现，哺乳动物有大约30,000个基因，对这些基因功能的认识是解读这本“天书”的关键。在过去30多年中，全世界科学家花费了大量的人力、财力，对约10%哺乳动物基因的功能有所了解。转座因子是一类可以进入基因组内不同位置的基因载体，科学家利用它们插入基因导致突变以了解基因功能，也利用它们培育转基因生物。在低等生物中，转座因子已成为一种常规的用于制造转基因动物和插入突变等遗传操作的工具。然而，由于缺少高效、实用的转座系统，在小鼠等哺乳动物和其他脊椎动物系统中，转座因子的运用还相当有限。
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绝大多数人类基因在小鼠中存在对应基因，因而小鼠就成为哺乳动物中研究基因功能和疾病机理最重要的模型。传统基因功能研究方法如基因剔除和化学诱变等，技术要求高、时间长、费用大。由复旦大学发育生物学研究所所长许田博士和吴晓晖博士共同领导的研究小组为了开发高效的小鼠转基因和插入突变工具，尝试了不同的转座因子和反转录病毒来进行基因功能研究。由于PB介导的转座较少依赖于宿主因子，推测其也可能在哺乳动物中起作用，因此他们测试了PB在哺乳动物中的转座活性。结果发现，PB不仅能在人和小鼠细胞系中，而且也能在活体小鼠的生殖细胞中转座。体内和体外实验结果都表明，PB在绝大多数情况下转座至TTAA位点。当将PB引入小鼠的受精卵时，它能广泛地插入到小鼠染色体各处，且更偏好于基因区。而且，PB可同时携带多个基因并允许它们在不同的整合位点表达。研究表明，PB转座系统可作为一种新型实用的小鼠和其他脊椎动物的高效遗传操作工具，使高效、大规模了解小鼠等哺乳动物的基因功能成为可能。
研究还进一步发现，可用PB转座因子培育转基因小鼠，为小鼠及其他哺乳动物建立了新的转基因技术体系。同时，PB转座因子可在人等哺乳动物的细胞株中高效导入基因并稳定表达，为体细胞遗传学研究和基因表达提供了一个高效、便捷的新系统。新方法可在大范围内快速寻找疾病相关基因，建立多种疾病模型，寻找疾病机理及药物靶点，从而发展创新的治疗手段和药物，也为人类疾病的基因治疗提供了新途径。此外，新方法还可用于鉴定并研究具有重要生物学功能的基因，并改良经济动物。
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目前，以PB转座因子技术体系为依托，大规模研究基因功能的小鼠功能基因组计划已经在复旦大学启动，这将对人类了解自身、防治疾病产生重要影响，也将为生物工程和生物医药产业提供良好机遇。
图为许田博士(中)和吴晓晖博士(右)与该研究论文的第一作者丁癉(左)在实验室中。
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转座因子：能将自身移动(转座)到同一细胞中其他DNA序列上的遗传载体的统称，在进化、疾病、发育等生命活动中具有重要作用。哺乳动物的基因组中含有大量的转座因子序列，但大多在进化过程中失去了转座活性。科学家们一直尝试建立高效的哺乳动物转座因子系统。例如，一种在脊椎动物中人工复活的转座因子SB就曾用于小鼠研究。但由于活性低、携带基因长度有限、诱导转座后新插入位点集中于原始位点周围等缺陷，这些转座因子没有得到广泛应用。
转基因动物：用人工方法移入新遗传物质或外源基因的动物。小鼠是转基因技术开展最广泛的哺乳动物。传统转基因小鼠系用显微注射技术将遗传物质引入小鼠体内，效率较低，同时转基因往往以多个拷贝存在于动物体内，从而对基因表达和功能研究产生一定干扰。
基因突变及基因功能研究：通过破坏基因，研究基因变化后生物体的相应变化是了解基因功能的根本手段之一。常用的基因诱变手段有化学诱变剂、病毒、基因剔除等。利用化学诱变剂诱变基因比较容易，但突变基因的定位困难。利用反转录病毒进行插入诱变效率较低、病毒制备操作繁琐，且引入突变后不能用再次去除突变的手段验证基因功能。
基因剔除：以重组DNA技术剔除宿主生物基因组中的某一靶基因。常规培育基因剔除动物需要先在体外培养胚胎干细胞，将干细胞中的靶基因剔除后再移植入体内发育为基因剔除动物。整个过程技术要求高，周期长，费用大。小鼠是惟一广泛开展基因剔除研究的哺乳动物。, http://www.100md.com