前列腺癌治疗研究深入分子水平
前列腺癌的临床研究进展涉及许多方面。不久前召开的美国临床肿瘤学会多学科前列腺癌会议上，不少学者发表了他们在前列腺癌治疗研究方面的研究报告，这些报告从不同的角度提示，当前临床对前列腺癌治疗研究已深入到肿瘤细胞的分子水平。
■基因表达异常与癌症发生的研究
RNASEL基因能够编码一种诱导细胞凋亡的单股特异性内切核糖核酸酶。美国学者Klein博士等人介绍说，RNASEL基因突变通过避开凋亡途径而与前列腺癌进展有关；另一种能上调并与前列腺癌恶性进展有关的基因是RPL19，它通过改变核糖体蛋白质发挥作用。
来自英国卡地夫大学(Cardiff University)的Jiang博士和合作者证明，Com-1(也被称为p8蛋白)表达异常，可能涉及前列腺癌的入侵和生长；美国学者Daaka博士等人报告，G蛋白信号途径除了减缓甾体类激素在靶标组织中的基因组应答以外，还介导前列腺细胞雄性激素较迅速的非基因组应答。
, 百拇医药
■基因组图协助判断患者对雄性激素是否敏感
在血清蛋白质组谱的一项研究中，Sweeney与合作者证明，根据蛋白质生物标记的不同，可以区别大部分患者是对雄性激素敏感还是耐药。应用DNA阵列芯片进行基因组图描绘也证明，雄性激素敏感与耐药的前列腺癌之间有41种基因明显不同，包括一些转录抑制因子的表达降低和p21与Bax凋亡相关基因活性降低。
在另一项研究中，Phillips与同事发现，Fos相关抗原1(FRA-1)在激素难治性前列腺癌中的存在非常普遍，因此有可能作为治疗的分子靶标。EphB4也是前列腺癌的另一种新治疗靶标，它是已知的受体酪氨酸激酶家族的最大成员。已经有研究显示它在包括前列腺癌在内的各种癌症中过表达，并且涉及转移显型转换。
■PSA升高提示前列腺癌术后复发
前列腺特异性抗原(PSA)是一种大小为34kD、受雄性激素调节的外分泌性丝氨酸蛋白酶，能分裂精液中的前列腺衍生蛋白——Semenogelin，使精液发生液化。它是由正常和病变的前列腺细胞产生的，可以在血清中测定，以两种主要的异型作为“器官特异性标记”：一种为结合的α1抗糜蛋白酶，另一种为未结合的游离PSA。
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目前，已经被用于监测的各种PSA参数包括密度、速率、半衰期、最低点、倍增时间、升高时间、年龄特异性PSA参考距离以及游离与总的PSA比率。在根治性前列腺切除术之后，术后6周采用非常敏感的化验方法(检测阈值7)一个独立的危险因子。因此，PSA倍增时间可以有助于减少前列腺癌不必要的活检和过度治疗。Patel等人回顾了102例根治性前列腺切除后的预后。发现PSA速率是生化复发(定义为PSA>0.2纳克/毫升)一个明显的临床自变数预期指标。
在放疗完成之后12个月时的血清PSA水平也是预测局限性前列腺癌患者接受外部放疗后临床预后的一个指标。在采用前列腺短距放疗的患者，PSA0.15纳克/毫升的最低点与97%的生化病变控制可能性有关；PSA最低点水平0.5纳克/毫升则控制可能性降低到91%。在根治性前列腺切除术之后生化复发的患者，在抢救性放射治疗期间，PSA水平升高也可以使患者分层，以便于对部分患者考虑进行早期系统治疗。此外，雄性激素阻断无转移病变的患者基线PSA水平与PSA速率可以预期首次骨转移的时间，当基线PSA>10纳克/毫升时预期转移性病变的时间更短。
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■PSA表达受多种因素影响
在采用化疗治疗的激素难以控制的转移癌患者中，PSA可以预期疼痛终点以及无进展生存与总的生存率。一项对激素难以控制病情的225例患者回顾性研究已证明，PSA倍增时间低于70天的患者与大于70天的患者相比，生存时间明显短，前者中位生存为11个月，后者中位生存为19个月。
尽管PSA具有“器官特异标记”的作用，但是由于其非特异性和敏感性低，不应考虑作为肿瘤生长的直接测定指标，因为其血清水平受良性上皮的数量、癌症的等级、炎症、雄性激素水平、生长因子以及细胞外基质的影响。日益增多的研究数据提示，各种治疗可能影响PSA的表达，在某种意义上它与肿瘤生长的影响无关。总之，对于医生和患者来说，要认识到PSA在监测前列腺癌中的作用以及许多限制，要注意到并不存在“安全”或“神奇的”PSA水平。
■转移性前列腺癌治疗目的发生转移治疗方法仍有争议
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目前临床上还不能治愈转移性前列腺癌。治疗目的已经从减轻症状转向努力延长激素应答状态，来改变病变相关的疾病状态与死亡率。因此，新的治疗原则已经是为了改善了患者的生活质量和总的生存率。在转移性前列腺癌的处理中已经采用许多治疗方法，包括雄性激素剥夺治疗、化疗、局部放疗、二磷酸盐类、骨骼靶向的放射性药物、免疫调制、疫苗、抗血管生成治疗、基因治疗与单克隆抗体治疗等，这些治疗方法还需要进行大型临床试验，以证实它们单用或者与较常规疗法联合的安全性与疗效。
在新近诊断的转移性前列腺癌患者中，雄性激素剥夺治疗仍然是治疗基础。但是雄性激素剥夺治疗的应用仍然是有争议的。这些争论包括治疗的时间选择。最近已证明，与长期连续进行雄性激素剥夺治疗比较，间歇应用雄性激素剥夺治疗可能更为有利，这主要考虑到在中断治疗的间期中患者生活质量可以得到改善，但是这种治疗方法对患者生存的长期影响仍待研究。
■雄性激素剥夺疗法与双磷酸盐的作用
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雄性激素剥夺疗法对前列腺癌患者虽然在治疗初始阶段非常有效，但是大多数患者在2~3年(中位12~18个月)较短的时间最终将发展到激素难以治疗的前列腺癌。激素难治性前列腺癌患者通常生存时间短(中位生存约8个月)。这一阶段病变的治疗选择可依据患者的预后进行最优引导。对于激素难治性病变，已经应用姑息性化疗(单一制剂或联合用药)与或不与二级激素疗法(如肾上腺酶抑制剂、抗雄性激素物质、糖皮质激素)联合治疗，主要终点为减轻骨骼疼痛，提高生活质量，可能还可以延长总的生存时间。
双磷酸盐类也已显现作为与前列腺癌有关的骨骼病变治疗的重要作用。这些制剂能防止雄性激素剥夺治疗引起的骨质疏松及其继发的并发症(椎体压缩性骨折、脊髓压迫、病理性骨折)。此外，在激素难治性的患者中，双磷酸盐类和靶向骨骼的放射性核素可以减轻骨骼疼痛。另一种治疗途径是采用放射性同位素单克隆抗体靶向不依赖进展激素的转移性前列腺癌位点，例如J591抗体靶向前列腺特异膜抗原的细胞外区域。
■实施近接放疗的最优化原则
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近接放疗广泛用于局限性前列腺癌的治疗。超声波引导与CT放射量测定有助于更准确地配置与剂量选择。碘125更适合用于生长缓慢的低级肿瘤，而钯103则是高级肿瘤首选。外部放疗与高剂量的铱192腔内近接放疗组合形式的治疗毒性可能较低，患者耐受性更好。会议还讨论了新近上市的经FDA批准的铯131理论上优势，但是这需要临床研究加以证实。
Martinez与合作者报告了高剂量腔内放疗的长期预后。5年的生化失败率是15%，而Gleason评分≥8的患者在5年时死于前列腺癌的不到10%。Madsen与同事报告了根据I期试验的临床结果，立体定位低速分割放疗用于低危前列腺癌治疗的可行性。诸如采用高剂量I-192的腔内近接放疗与体外射线放疗的结合治疗也已产生良好结果，这还需要在更大型临床研究中加以证实。
一项正在进行的采用多烯紫杉醇的快速激素周期的研究表明，在最后局部治疗之后，PSA升高患者的PSA峰值和波谷连续下降。会议对在最初治疗失败之后未接受激素治疗患者，采用多烯紫杉醇单一制剂化疗的相似良好结果也作了讨论。在晚期的前列腺癌患者中，雄性激素阻断与白卡罗他迈(Bicalutamide)50毫克/天的联合治疗表明优于单独的雄性激素阻断治疗，死亡危险降低20%。
(余志平 编译), 百拇医药
■基因表达异常与癌症发生的研究
RNASEL基因能够编码一种诱导细胞凋亡的单股特异性内切核糖核酸酶。美国学者Klein博士等人介绍说，RNASEL基因突变通过避开凋亡途径而与前列腺癌进展有关；另一种能上调并与前列腺癌恶性进展有关的基因是RPL19，它通过改变核糖体蛋白质发挥作用。
来自英国卡地夫大学(Cardiff University)的Jiang博士和合作者证明，Com-1(也被称为p8蛋白)表达异常，可能涉及前列腺癌的入侵和生长；美国学者Daaka博士等人报告，G蛋白信号途径除了减缓甾体类激素在靶标组织中的基因组应答以外，还介导前列腺细胞雄性激素较迅速的非基因组应答。
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■基因组图协助判断患者对雄性激素是否敏感
在血清蛋白质组谱的一项研究中，Sweeney与合作者证明，根据蛋白质生物标记的不同，可以区别大部分患者是对雄性激素敏感还是耐药。应用DNA阵列芯片进行基因组图描绘也证明，雄性激素敏感与耐药的前列腺癌之间有41种基因明显不同，包括一些转录抑制因子的表达降低和p21与Bax凋亡相关基因活性降低。
在另一项研究中，Phillips与同事发现，Fos相关抗原1(FRA-1)在激素难治性前列腺癌中的存在非常普遍，因此有可能作为治疗的分子靶标。EphB4也是前列腺癌的另一种新治疗靶标，它是已知的受体酪氨酸激酶家族的最大成员。已经有研究显示它在包括前列腺癌在内的各种癌症中过表达，并且涉及转移显型转换。
■PSA升高提示前列腺癌术后复发
前列腺特异性抗原(PSA)是一种大小为34kD、受雄性激素调节的外分泌性丝氨酸蛋白酶，能分裂精液中的前列腺衍生蛋白——Semenogelin，使精液发生液化。它是由正常和病变的前列腺细胞产生的，可以在血清中测定，以两种主要的异型作为“器官特异性标记”：一种为结合的α1抗糜蛋白酶，另一种为未结合的游离PSA。
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目前，已经被用于监测的各种PSA参数包括密度、速率、半衰期、最低点、倍增时间、升高时间、年龄特异性PSA参考距离以及游离与总的PSA比率。在根治性前列腺切除术之后，术后6周采用非常敏感的化验方法(检测阈值7)一个独立的危险因子。因此，PSA倍增时间可以有助于减少前列腺癌不必要的活检和过度治疗。Patel等人回顾了102例根治性前列腺切除后的预后。发现PSA速率是生化复发(定义为PSA>0.2纳克/毫升)一个明显的临床自变数预期指标。
在放疗完成之后12个月时的血清PSA水平也是预测局限性前列腺癌患者接受外部放疗后临床预后的一个指标。在采用前列腺短距放疗的患者，PSA0.15纳克/毫升的最低点与97%的生化病变控制可能性有关；PSA最低点水平0.5纳克/毫升则控制可能性降低到91%。在根治性前列腺切除术之后生化复发的患者，在抢救性放射治疗期间，PSA水平升高也可以使患者分层，以便于对部分患者考虑进行早期系统治疗。此外，雄性激素阻断无转移病变的患者基线PSA水平与PSA速率可以预期首次骨转移的时间，当基线PSA>10纳克/毫升时预期转移性病变的时间更短。
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■PSA表达受多种因素影响
在采用化疗治疗的激素难以控制的转移癌患者中，PSA可以预期疼痛终点以及无进展生存与总的生存率。一项对激素难以控制病情的225例患者回顾性研究已证明，PSA倍增时间低于70天的患者与大于70天的患者相比，生存时间明显短，前者中位生存为11个月，后者中位生存为19个月。
尽管PSA具有“器官特异标记”的作用，但是由于其非特异性和敏感性低，不应考虑作为肿瘤生长的直接测定指标，因为其血清水平受良性上皮的数量、癌症的等级、炎症、雄性激素水平、生长因子以及细胞外基质的影响。日益增多的研究数据提示，各种治疗可能影响PSA的表达，在某种意义上它与肿瘤生长的影响无关。总之，对于医生和患者来说，要认识到PSA在监测前列腺癌中的作用以及许多限制，要注意到并不存在“安全”或“神奇的”PSA水平。
■转移性前列腺癌治疗目的发生转移治疗方法仍有争议
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目前临床上还不能治愈转移性前列腺癌。治疗目的已经从减轻症状转向努力延长激素应答状态，来改变病变相关的疾病状态与死亡率。因此，新的治疗原则已经是为了改善了患者的生活质量和总的生存率。在转移性前列腺癌的处理中已经采用许多治疗方法，包括雄性激素剥夺治疗、化疗、局部放疗、二磷酸盐类、骨骼靶向的放射性药物、免疫调制、疫苗、抗血管生成治疗、基因治疗与单克隆抗体治疗等，这些治疗方法还需要进行大型临床试验，以证实它们单用或者与较常规疗法联合的安全性与疗效。
在新近诊断的转移性前列腺癌患者中，雄性激素剥夺治疗仍然是治疗基础。但是雄性激素剥夺治疗的应用仍然是有争议的。这些争论包括治疗的时间选择。最近已证明，与长期连续进行雄性激素剥夺治疗比较，间歇应用雄性激素剥夺治疗可能更为有利，这主要考虑到在中断治疗的间期中患者生活质量可以得到改善，但是这种治疗方法对患者生存的长期影响仍待研究。
■雄性激素剥夺疗法与双磷酸盐的作用
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雄性激素剥夺疗法对前列腺癌患者虽然在治疗初始阶段非常有效，但是大多数患者在2~3年(中位12~18个月)较短的时间最终将发展到激素难以治疗的前列腺癌。激素难治性前列腺癌患者通常生存时间短(中位生存约8个月)。这一阶段病变的治疗选择可依据患者的预后进行最优引导。对于激素难治性病变，已经应用姑息性化疗(单一制剂或联合用药)与或不与二级激素疗法(如肾上腺酶抑制剂、抗雄性激素物质、糖皮质激素)联合治疗，主要终点为减轻骨骼疼痛，提高生活质量，可能还可以延长总的生存时间。
双磷酸盐类也已显现作为与前列腺癌有关的骨骼病变治疗的重要作用。这些制剂能防止雄性激素剥夺治疗引起的骨质疏松及其继发的并发症(椎体压缩性骨折、脊髓压迫、病理性骨折)。此外，在激素难治性的患者中，双磷酸盐类和靶向骨骼的放射性核素可以减轻骨骼疼痛。另一种治疗途径是采用放射性同位素单克隆抗体靶向不依赖进展激素的转移性前列腺癌位点，例如J591抗体靶向前列腺特异膜抗原的细胞外区域。
■实施近接放疗的最优化原则
, http://www.100md.com
近接放疗广泛用于局限性前列腺癌的治疗。超声波引导与CT放射量测定有助于更准确地配置与剂量选择。碘125更适合用于生长缓慢的低级肿瘤，而钯103则是高级肿瘤首选。外部放疗与高剂量的铱192腔内近接放疗组合形式的治疗毒性可能较低，患者耐受性更好。会议还讨论了新近上市的经FDA批准的铯131理论上优势，但是这需要临床研究加以证实。
Martinez与合作者报告了高剂量腔内放疗的长期预后。5年的生化失败率是15%，而Gleason评分≥8的患者在5年时死于前列腺癌的不到10%。Madsen与同事报告了根据I期试验的临床结果，立体定位低速分割放疗用于低危前列腺癌治疗的可行性。诸如采用高剂量I-192的腔内近接放疗与体外射线放疗的结合治疗也已产生良好结果，这还需要在更大型临床研究中加以证实。
一项正在进行的采用多烯紫杉醇的快速激素周期的研究表明，在最后局部治疗之后，PSA升高患者的PSA峰值和波谷连续下降。会议对在最初治疗失败之后未接受激素治疗患者，采用多烯紫杉醇单一制剂化疗的相似良好结果也作了讨论。在晚期的前列腺癌患者中，雄性激素阻断与白卡罗他迈(Bicalutamide)50毫克/天的联合治疗表明优于单独的雄性激素阻断治疗，死亡危险降低20%。
(余志平 编译), 百拇医药