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2005年8月4日
作者:佚名
大量的循证医学证据表明，近10年来，急性冠脉综合征(ACS)治疗进展非常迅速，尤其是已经确立了低分子量肝素(LMWH)在ACS抗血栓治疗中的重要地位。最初的研究侧重于探讨LMWH和阿司匹林联合应用治疗不稳定型心绞痛(UA)及非ST段抬高心梗(NSTEMI)。后续研究如近期公布的SYNRGY，又使我们对如何联合应用LMWH和GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂有了更深入的认识。LMWH种类很多，关于依诺肝素的大规模临床研究最多。
ESSENCE和TIMI 11B研究
ESSENCE和TIMI 11B研究比较了依诺肝素和普通肝素的临床治疗效果。结果显示，与使用普通肝素相比，发病初期未施行冠脉介入治疗的UA/NSTEMI患者在使用依诺肝素后，其联合终点(死亡、心梗、顽固性心绞痛)发生率显著降低。TESSMA是对前瞻性设计的ESSENCE和TIMI 11B的荟萃分析，结果表明，发病后第2天至第43天内，依诺肝素组的死亡和非致死性心梗联合终点事件下降约20%，也就是说依诺肝素治疗可以降低病死率，同时并不增加出血危险，仅穿刺部位皮下淤血略有增加。
基于以上试验和其他临床试验研究结果，2002年ACC/AHA的UA患者诊治指南认为“对UA/NSTEMI患者，除非计划24小时内实施CABG，作为抗凝剂，依诺肝素优于普通肝素。”由于当时关于GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂与依诺肝素联合抗凝的关键性试验正在进行中，对于两者联用的安全性、有效性仍然存在疑问。
ACUTEⅡ研究
ACUTEⅡ是一项关于依诺肝素和普通肝素的随机、双盲、对照研究，共入选525例UA/NSTEMI患者，均联用噻氯匹啶，主要研究依诺肝素的安全性，尤其是服用药物后最初24小时内TIMI出血评价。结果表明，两组患者出血发生率、血小板减少发生率相似，但依诺肝素组30天缺血事件发生率有减少趋势，而再发心绞痛或因UA再住院者明显少于普通肝素组。
A to Z和INTERACT研究
A to Z研究进一步探讨依诺肝素和噻氯匹啶联合治疗问题。“A-phase”研究依诺肝素联用噻氯匹啶和阿司匹林治疗UA/NSTEMI患者的安全性和有效性。患者随机入选依诺肝素皮下注射组(1 mg/kg，q12h)或按体重调整的普通肝素静脉输注组，每例患者监护48～120小时或者直到病情平稳。依诺肝素组患者，如果在导管室实施导管检查或者PCI，术者怀疑有效性时允许使用依诺肝素或普通肝素。结果显示，依诺肝素组和普通肝素组的主要终点事件(包括7天内死亡、新发心梗和再发缺血)分别为8.4%和9.4%(HR 0.88，95% CI上限为1.05)。依诺肝素临床益处可以持续至30天。两组间TIMI大出血、少量出血或输血没有明显差别。
INTERACT研究随机入选746例UA /NSTEMI患者，开放入组分别给予依诺肝素(1 mg/kg，q12h，SC)或按体重调整予以普通肝素静脉输注，所有患者均同时接受阿司匹林和eptifibatide治疗。是否应用氯吡格雷、冠脉造影以及血管成形术取决于研究者。依诺肝素组主要安全性指标，即96小时严重的非CABG相关性出血发生率显著降低(1.8%对4.6%，P＝0.03)，但少量出血相对多见。连续心电图监测发现，依诺肝素组主要有效性指标，即缺血发生率明显降低，30天死亡或心梗事件明显减少(5%对9%，P＝0.031)。
A to Z和INTERACT研究提示，同时应用依诺肝素和替罗非班或eptifibatide，严重出血未见明显增加。与之相一致的是，NICE 3研究中616例UA/NSTEMI患者应用依诺肝素和阿昔单抗/替罗非班/eptifibatide，大出血发生率与GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂与普通肝素联合抗凝的早期试验得到的参考值(2%)大致相当。
以上试验已经明确依诺肝素在接受保守治疗的中、低危NSTEMI患者中具有明显的临床益处，但是对于接受早期侵入性治疗策略的高危NSTEMI患者，依诺肝素是否安全、有效，仍未有明确的答案。
SYNERGY研究
新近关于ACS抗血栓治疗的一项前瞻性、随机、开放、多中心设计的对照试验——SYNERGY，比较了依诺肝素和普通肝素在UA/NSTEMI患者治疗中的作用。共入选10027例高危NSTEMI患者，随机分组，分别接受依诺肝素(1 mg/kg，q12h，SC)或普通肝素(60 U/kg，首剂量为12 U/kg/小时)治疗。所有患者均给予阿司匹林或阿司匹林抵抗者给予氯吡格雷。对于阿司匹林抵抗者应用氯吡格雷和其他药物应用由治疗医生自行决定。未要求应用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂。这些患者进一步给予早期侵入性治疗，包括早期甚至更早应用冠脉造影、介入治疗以及更多使用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂。依诺肝素组患者，在首剂皮下注射后可以随时实施介入治疗。如果PCI术前最后一次皮下注射依诺肝素的时间<8小时，不需要额外给药，但是如果>8小时，则推荐静脉给予依诺肝素(0.3 mg/kg)。有效性主要终点为30天所有原因死亡或非致死性心梗的复合心脏事件，安全性主要终点为住院期间严重出血事件或卒中。
结果显示，依诺肝素组和普通肝素组主要心脏事件发生率没有显著差异(14.0%对14.5%；OR 0.96，95%CI 0.86～1.06)。两组间缺血性事件包括心脏骤停、不成功PCI或急诊CABG等发生率大致相当。依诺肝素组出血发生率升高，TIMI严重出血比例增加(9.1%对7.6%，P＝0.031)，但GUSTO严重出血比例(2.7%对2.2%，P＝0.08)和输血率(17.0%对16.0%，P＝0.16)无明显升高。该研究提示，在高危NSTEMI患者中，依诺肝素既不优于普通肝素，也不逊于普通肝素。依诺肝素是一种安全、有效的普通肝素替代药物。
亚组分析结果：Biasucci等对SYNERGY研究进行亚组分析发现，SYNERGY入选的大量患者不仅随机接受抗血栓治疗，且大多数患者在随机入选前就已经接受抗血栓治疗。在9978例接受依诺肝素或者普通肝素治疗的患者中，仅有2440例在随机化前未接受抗血栓治疗，而3698例最初入选前已经随机进行了相同的抗血栓治疗。对这6138例亚组患者，进行依诺肝素/普通肝素的有效性比较，同时比较在处理UA/NSTEMI患者过程中不同抗血栓治疗的潜在危险。
亚组分析显示，依诺肝素组主要终点事件发生率为13.3%，普通肝素组为15.9%(P＝0.0039；HR 0.82 95%CI 0.72～0.94)。尽管依诺肝素组GUSTO严重出血有所增加(2.9%对2.1%，P＝0.047)，但两组TIMI严重出血发生率没有显著差异。甚至将501例违背研究规程而被试验剔除的患者纳入此亚组分析，根据有效性主要临床终点分析，依诺肝素组和普通肝素组仍然存在明显不同(12.8%对15.6%，P＝0.029)，但出血事件不再有明显差别。
通过分析发现，对随机化后事件的纳入必须加以重视，尤其是在这样一项开放性试验，可能会导致偏差。其他基于性别、研究区域、是否并发糖尿病、Kikkip分级、吸烟史、年龄>60岁、心电图变化、心肌酶升高程度、既往PCI或CABG史等因素的亚组分析也发现一些有趣的数据结果，如在吸烟患者组，依诺肝素临床收益明显好于普通肝素。同时，在既往CABG史和高危患者中Kikkip Ⅲ-Ⅳ，依诺肝素有明显优于普通肝素的趋势。
总 结
ESSENCE和TIMI 11B均是关于在ACS治疗中应用依诺肝素和普通肝素的对比研究，开创了一个新时代。这两项研究均发现，依诺肝素组患者死亡或心梗复合终点事件显著降低。后续研究转向早期血管成形术和更频繁使用氯吡格雷和GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂等更加积极的治疗方法。最新的临床研究A to Z和SYNERGY发现，依诺肝素可以明显减少死亡和心肌梗死复合终点事件，具有统计学意义，但出血倾向也增加。然而，这两项试验中随机化前未接受抗血栓治疗的患者中(占所有患者的25%)，依诺肝素有大量降低缺血事件发生率的治疗效益。以上关于依诺肝素的循证医学研究结果不尽相同，同时也引出了关于ACS抗血栓治疗研究中，依诺肝素和普通肝素应用风险与收益平衡的问题。
系统回顾性分析
为了更好地评价依诺肝素和普通肝素在ACS治疗中的作用是否不同，Petersen等抽取ESSENCE、TIMI 11B、ACUTEⅡ、A to Z、INTERACT和SYNERGY等6个随机试验结果进行系统回顾性分析。有关NSTEMI患者数据结果入选该项分析，亚组为随机化前没有接受抗血栓治疗的患者，比较依诺肝素和普通肝素的有效性和安全性。共21964例患者入选，使用一种经实践证明的随机化Bayes模型。通过比较可以看出，新近研究更多应用冠脉造影、PCI和CABG术以及循证医学药物治疗，包括阿司匹林、β受体阻滞剂、ACEI和他汀类药物。与ESSENCE和TIMI 11B相反，当进入GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂和氯吡格雷时代，ACUTEⅡ、A to Z和INTERACT研究鼓励积极应用氯吡格雷，与ACC/AHA制定的UA/NSTEMI指南一致。在SYNERGY研究中所有联合治疗均可以根据ACC/AHA指南使用，但是每例患者的治疗方案取决于治疗医生。尽管没有发现病死率有显著差异(3.0%对3.0%；OR 1.00，95% CI 0.85～1.17)，但依诺肝素组较普通肝素组的30天死亡或非致死性心梗复合终点发生率显著降低(10.1% 对11.0%；OR 0.91，95%CI 0.83～0.99)，见表1。在未预先随机化抗血栓治疗人群中结果相同(8.0%对9.4%；OR 0.81，95%CI 0.70～0.94)。无论是否随机，两组住院期间7天内输血或严重出血事件均无显著差异。当然，系统回顾不能代替随机临床研究，但是它可以通过分析全部数据而提供重要信息。
总之，目前认为依诺肝素比普通肝素能更有效预防UA/NSTEMI患者死亡或心梗复合终点事件，且严重出血事件没有明显增加。
大量的循证医学证据表明，近10年来，急性冠脉综合征(ACS)治疗进展非常迅速，尤其是已经确立了低分子量肝素(LMWH)在ACS抗血栓治疗中的重要地位。最初的研究侧重于探讨LMWH和阿司匹林联合应用治疗不稳定型心绞痛(UA)及非ST段抬高心梗(NSTEMI)。后续研究如近期公布的SYNRGY，又使我们对如何联合应用LMWH和GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂有了更深入的认识。LMWH种类很多，关于依诺肝素的大规模临床研究最多。
ESSENCE和TIMI 11B研究
ESSENCE和TIMI 11B研究比较了依诺肝素和普通肝素的临床治疗效果。结果显示，与使用普通肝素相比，发病初期未施行冠脉介入治疗的UA/NSTEMI患者在使用依诺肝素后，其联合终点(死亡、心梗、顽固性心绞痛)发生率显著降低。TESSMA是对前瞻性设计的ESSENCE和TIMI 11B的荟萃分析，结果表明，发病后第2天至第43天内，依诺肝素组的死亡和非致死性心梗联合终点事件下降约20%，也就是说依诺肝素治疗可以降低病死率，同时并不增加出血危险，仅穿刺部位皮下淤血略有增加。
基于以上试验和其他临床试验研究结果，2002年ACC/AHA的UA患者诊治指南认为“对UA/NSTEMI患者，除非计划24小时内实施CABG，作为抗凝剂，依诺肝素优于普通肝素。”由于当时关于GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂与依诺肝素联合抗凝的关键性试验正在进行中，对于两者联用的安全性、有效性仍然存在疑问。
ACUTEⅡ研究
ACUTEⅡ是一项关于依诺肝素和普通肝素的随机、双盲、对照研究，共入选525例UA/NSTEMI患者，均联用噻氯匹啶，主要研究依诺肝素的安全性，尤其是服用药物后最初24小时内TIMI出血评价。结果表明，两组患者出血发生率、血小板减少发生率相似，但依诺肝素组30天缺血事件发生率有减少趋势，而再发心绞痛或因UA再住院者明显少于普通肝素组。
A to Z和INTERACT研究
A to Z研究进一步探讨依诺肝素和噻氯匹啶联合治疗问题。“A-phase”研究依诺肝素联用噻氯匹啶和阿司匹林治疗UA/NSTEMI患者的安全性和有效性。患者随机入选依诺肝素皮下注射组(1 mg/kg，q12h)或按体重调整的普通肝素静脉输注组，每例患者监护48～120小时或者直到病情平稳。依诺肝素组患者，如果在导管室实施导管检查或者PCI，术者怀疑有效性时允许使用依诺肝素或普通肝素。结果显示，依诺肝素组和普通肝素组的主要终点事件(包括7天内死亡、新发心梗和再发缺血)分别为8.4%和9.4%(HR 0.88，95% CI上限为1.05)。依诺肝素临床益处可以持续至30天。两组间TIMI大出血、少量出血或输血没有明显差别。
INTERACT研究随机入选746例UA /NSTEMI患者，开放入组分别给予依诺肝素(1 mg/kg，q12h，SC)或按体重调整予以普通肝素静脉输注，所有患者均同时接受阿司匹林和eptifibatide治疗。是否应用氯吡格雷、冠脉造影以及血管成形术取决于研究者。依诺肝素组主要安全性指标，即96小时严重的非CABG相关性出血发生率显著降低(1.8%对4.6%，P＝0.03)，但少量出血相对多见。连续心电图监测发现，依诺肝素组主要有效性指标，即缺血发生率明显降低，30天死亡或心梗事件明显减少(5%对9%，P＝0.031)。
A to Z和INTERACT研究提示，同时应用依诺肝素和替罗非班或eptifibatide，严重出血未见明显增加。与之相一致的是，NICE 3研究中616例UA/NSTEMI患者应用依诺肝素和阿昔单抗/替罗非班/eptifibatide，大出血发生率与GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂与普通肝素联合抗凝的早期试验得到的参考值(2%)大致相当。
以上试验已经明确依诺肝素在接受保守治疗的中、低危NSTEMI患者中具有明显的临床益处，但是对于接受早期侵入性治疗策略的高危NSTEMI患者，依诺肝素是否安全、有效，仍未有明确的答案。
SYNERGY研究
新近关于ACS抗血栓治疗的一项前瞻性、随机、开放、多中心设计的对照试验——SYNERGY，比较了依诺肝素和普通肝素在UA/NSTEMI患者治疗中的作用。共入选10027例高危NSTEMI患者，随机分组，分别接受依诺肝素(1 mg/kg，q12h，SC)或普通肝素(60 U/kg，首剂量为12 U/kg/小时)治疗。所有患者均给予阿司匹林或阿司匹林抵抗者给予氯吡格雷。对于阿司匹林抵抗者应用氯吡格雷和其他药物应用由治疗医生自行决定。未要求应用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂。这些患者进一步给予早期侵入性治疗，包括早期甚至更早应用冠脉造影、介入治疗以及更多使用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂。依诺肝素组患者，在首剂皮下注射后可以随时实施介入治疗。如果PCI术前最后一次皮下注射依诺肝素的时间<8小时，不需要额外给药，但是如果>8小时，则推荐静脉给予依诺肝素(0.3 mg/kg)。有效性主要终点为30天所有原因死亡或非致死性心梗的复合心脏事件，安全性主要终点为住院期间严重出血事件或卒中。
结果显示，依诺肝素组和普通肝素组主要心脏事件发生率没有显著差异(14.0%对14.5%；OR 0.96，95%CI 0.86～1.06)。两组间缺血性事件包括心脏骤停、不成功PCI或急诊CABG等发生率大致相当。依诺肝素组出血发生率升高，TIMI严重出血比例增加(9.1%对7.6%，P＝0.031)，但GUSTO严重出血比例(2.7%对2.2%，P＝0.08)和输血率(17.0%对16.0%，P＝0.16)无明显升高。该研究提示，在高危NSTEMI患者中，依诺肝素既不优于普通肝素，也不逊于普通肝素。依诺肝素是一种安全、有效的普通肝素替代药物。
亚组分析结果：Biasucci等对SYNERGY研究进行亚组分析发现，SYNERGY入选的大量患者不仅随机接受抗血栓治疗，且大多数患者在随机入选前就已经接受抗血栓治疗。在9978例接受依诺肝素或者普通肝素治疗的患者中，仅有2440例在随机化前未接受抗血栓治疗，而3698例最初入选前已经随机进行了相同的抗血栓治疗。对这6138例亚组患者，进行依诺肝素/普通肝素的有效性比较，同时比较在处理UA/NSTEMI患者过程中不同抗血栓治疗的潜在危险。
亚组分析显示，依诺肝素组主要终点事件发生率为13.3%，普通肝素组为15.9%(P＝0.0039；HR 0.82 95%CI 0.72～0.94)。尽管依诺肝素组GUSTO严重出血有所增加(2.9%对2.1%，P＝0.047)，但两组TIMI严重出血发生率没有显著差异。甚至将501例违背研究规程而被试验剔除的患者纳入此亚组分析，根据有效性主要临床终点分析，依诺肝素组和普通肝素组仍然存在明显不同(12.8%对15.6%，P＝0.029)，但出血事件不再有明显差别。
通过分析发现，对随机化后事件的纳入必须加以重视，尤其是在这样一项开放性试验，可能会导致偏差。其他基于性别、研究区域、是否并发糖尿病、Kikkip分级、吸烟史、年龄>60岁、心电图变化、心肌酶升高程度、既往PCI或CABG史等因素的亚组分析也发现一些有趣的数据结果，如在吸烟患者组，依诺肝素临床收益明显好于普通肝素。同时，在既往CABG史和高危患者中Kikkip Ⅲ-Ⅳ，依诺肝素有明显优于普通肝素的趋势。
总 结
ESSENCE和TIMI 11B均是关于在ACS治疗中应用依诺肝素和普通肝素的对比研究，开创了一个新时代。这两项研究均发现，依诺肝素组患者死亡或心梗复合终点事件显著降低。后续研究转向早期血管成形术和更频繁使用氯吡格雷和GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂等更加积极的治疗方法。最新的临床研究A to Z和SYNERGY发现，依诺肝素可以明显减少死亡和心肌梗死复合终点事件，具有统计学意义，但出血倾向也增加。然而，这两项试验中随机化前未接受抗血栓治疗的患者中(占所有患者的25%)，依诺肝素有大量降低缺血事件发生率的治疗效益。以上关于依诺肝素的循证医学研究结果不尽相同，同时也引出了关于ACS抗血栓治疗研究中，依诺肝素和普通肝素应用风险与收益平衡的问题。
系统回顾性分析
为了更好地评价依诺肝素和普通肝素在ACS治疗中的作用是否不同，Petersen等抽取ESSENCE、TIMI 11B、ACUTEⅡ、A to Z、INTERACT和SYNERGY等6个随机试验结果进行系统回顾性分析。有关NSTEMI患者数据结果入选该项分析，亚组为随机化前没有接受抗血栓治疗的患者，比较依诺肝素和普通肝素的有效性和安全性。共21964例患者入选，使用一种经实践证明的随机化Bayes模型。通过比较可以看出，新近研究更多应用冠脉造影、PCI和CABG术以及循证医学药物治疗，包括阿司匹林、β受体阻滞剂、ACEI和他汀类药物。与ESSENCE和TIMI 11B相反，当进入GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂和氯吡格雷时代，ACUTEⅡ、A to Z和INTERACT研究鼓励积极应用氯吡格雷，与ACC/AHA制定的UA/NSTEMI指南一致。在SYNERGY研究中所有联合治疗均可以根据ACC/AHA指南使用，但是每例患者的治疗方案取决于治疗医生。尽管没有发现病死率有显著差异(3.0%对3.0%；OR 1.00，95% CI 0.85～1.17)，但依诺肝素组较普通肝素组的30天死亡或非致死性心梗复合终点发生率显著降低(10.1% 对11.0%；OR 0.91，95%CI 0.83～0.99)，见表1。在未预先随机化抗血栓治疗人群中结果相同(8.0%对9.4%；OR 0.81，95%CI 0.70～0.94)。无论是否随机，两组住院期间7天内输血或严重出血事件均无显著差异。当然，系统回顾不能代替随机临床研究，但是它可以通过分析全部数据而提供重要信息。
总之，目前认为依诺肝素比普通肝素能更有效预防UA/NSTEMI患者死亡或心梗复合终点事件，且严重出血事件没有明显增加。