困顿中的突破——储大同教授谈非小细胞肺癌的分子靶向治疗
“非小细胞肺癌化疗的研究进入了一个平台期，其发展已经十分缓慢，再在这一条路上走下去希望不大，因此必须另觅出路。”日前，我国著名肿瘤内科专家、中国抗癌协会临床肿瘤学协作中心(CSCO)主任委员、中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科专业首席科学家储大同教授在接受记者采访时如是说。
曾经有过辉煌历史的化疗研究为何难以前行？新的非小细胞肺癌治疗手段的临床效果如何？在采访中，储大同教授用数字和国际上的最新研究成果，回答了记者提出的问题。
■化疗研究进展缓慢
根据全国肿瘤防治办公室的报告，国内肺癌的发病率和死亡率居恶性肿瘤的首位，而非小细胞肺癌病例占全部肺癌病例的80%。国内外的基础与临床研究表明：肺癌是一种在发病早期就可出现转移的恶性肿瘤。储大同教授说，大约有3/4的非小细胞肺癌患者在得到确诊时，病情已属相对晚期。此时，必须采用针对全身、兼顾局部的多学科治疗方法对患者进行治疗，而化疗就是其中的一个重要方法。
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目前，化疗已发展到第三代方案，即泰素(紫杉醇)、泰索帝(多西紫杉醇)、健择(盐酸吉西他滨)等与铂类药物联合使用。但这种方案在治疗非小细胞肺癌的效果上，依然没有取得明显的进展。
据储大同教授介绍，美国东部肿瘤协作组(ECOG)开展的一项名为ECOG1594的临床研究，比较了目前常用的4个治疗非小细胞肺癌第三代方案的效果。这4个化疗方案分别是泰素-顺铂、泰素-卡铂、健择-顺铂、泰索帝-顺铂方案。该研究的结果为，这4个化疗方案在提高患者生存期和有效率方面无统计学差别，即中位生存期为7.4~8.1个月，有效率只有17%~22%。只是因为接受泰素-卡铂方案治疗的患者生活质量较好，该方案才被选为推荐方案。
储大同教授综合国际多个大型临床研究认为，采用第三代化疗方案治疗非小细胞肺癌，有效率一般只有20%~30%，患者的中位生存期最多在8~11个月左右。前来就诊的非小细胞肺癌患者如果不经治疗，其中位生存期大约为4个月；如果采用第一、第二代化疗方案，其中位生存期约为6~8个月。
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储大同教授感叹，化疗研究延续了几十年，到目前只是提高了患者区区几个月的生存期。美国化疗之父B.J.肯尼迪教授也曾经说过，非小细胞肺癌化疗的发展速度，就像蜗牛前行一样十分缓慢。
■分子靶向治疗开辟新路
储大同教授画了一条曲线，以此表明非小细胞肺癌的化疗已走过上升期，到了一个平顶期。他说，如果再把治疗非小细胞肺癌的所有精力放在化疗上，希望不会太大；治疗非小细胞肺癌的思路必须扩展，必须寻找传统方法之外的其它治疗手段。基于此认识，目前，分子靶向治疗研究发展较快——已经有几种相关药物在临床上显示出强大的生命力。
其中一类药物就是吉非替尼(Gefitinib，Iressa)和埃罗替尼(Erlotinib，Tarceva)。这是一类专门针对表皮细胞生长因子受体(EGFR)的小分子化合物。由于分子靶向治疗药物和化疗药物是作用机制截然不同的药物，前者的治疗效果不受患者以前是否曾使用过化疗药物的影响。因此，在治疗非小细胞肺癌中，分子靶向治疗药物常被作为二线、三线甚至是四线药物使用。而化疗药物在二线使用时疗效往往已经下降。例如，最常使用的化疗药物泰索帝或培美曲赛(Alimta)，其二线治疗的有效率只有9%。储大同教授曾进行过用Iressa治疗小细胞肺癌(91例)的临床研究，结果发现，不管患者曾接受过多少次化疗药物治疗，Iressa仍可发挥作用，其中位生存期为11个月，达到化疗药物一线治疗时的最高水平。
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储大同教授指出，Iressa的疗效与患者的种族有很大关系，如Iressa对亚洲人群的作用较欧洲人群要强。不久前，一项评价Iressa疗效的IDEAL-1研究，由日本和欧洲科学家共同完成。该研究发现，Iressa的平均有效率为18%。细分之下，Iressa在日本人群中的有效率为27%，而在欧洲人群中的有效率仅为11%，两组差异非常悬殊。当时，研究人员对此结果大感惊讶，甚至怀疑研究的可信性。后来有科学家做了各种族人群的EGFR基因突变研究，发现亚洲人群EGFR基因突变率明显高于欧洲人群，从而找到了这种差异的原因。储大同教授等进行的研究也发现，Iressa对我国人群的有效率在26%~27%左右——与上述研究结果相似。这就提醒人们，种族不一样，分子靶向治疗药物的疗效也不一样。储大同教授说：“在分子靶向治疗药物的选择上，我们不能照搬国外，特别是不能完全按照西方国家的临床研究结果来指导我们的治疗方案。”
接着，储大同教授向记者介绍了另一种分子靶向治疗药物Avastin。
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Avastin是首个进入临床的抑制血管生成的药物。它所针对的是血管内皮生长因子(VEGF)，它通过与VEGF结合，阻止和减弱VEGF与血管内皮细胞表面受体的结合，从而抑制内皮细胞增殖和新生血管生成，进而起到抗肿瘤作用。
在一项名为ECOG4599的研究中，研究人员对采用泰素-卡铂方案(前面提到的被推荐的第三代化疗方案)加Avastin组与不加Avastin组进行对照研究，结果发现，两组患者的肿瘤无进展生存期分别为6.4个月和4.5个月；两组患者的中位生存期分别为12.5个月和10.2个月。
由于该研究取得了令人振奋的结果，因此泰素-卡铂加Avastin方案，被ECOG推荐为一线治疗非鳞癌的非小细胞肺癌的标准方案。之所以排除鳞癌，是因为鳞癌患者采用这一方案治疗后，其致命性出血这一不良反应发生率太高，达31%。
■多靶点同时阻断是发展方向
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分子靶向治疗药物研究的快速发展，使得疗效良好的新药不断被推出。在日本进行的一项一期临床试验中，一种名为ZD6474的药物，对非小细胞肺癌的有效率达44.4%。储大同教授说，一期临床能取得如此之高的有效率还前所未有，因此很是振奋人心。在接下来进行的二期临床研究中，研究人员采用ZD6474和Iressa交叉试验的方法，对经化疗失败的患者进行二线治疗，即让经ZD6474治疗无效的患者再接受Iressa治疗；让采用Iressa治疗无效的患者再接受ZD6474治疗。研究人员通过这种方法来判断这两种药物的效果。储大同教授告诉记者，这一研究的前半部分(即两药交叉应用前)的结果已证实，在肿瘤进展时间(TTP)上，ZD6474明显超过后者(有统计学意义)。两药交叉应用后的结果，要待明年才能得出。储大同教授预计，采用Iressa治疗无效的患者，接受ZD6474治疗后可能还会有效；而采用ZD6474治疗无效的患者再接受Iressa治疗，可能对其中大部分人还是无效。因为，ZD6474是可进行多靶点同时阻断的药物，它可同时作用于EGFR和VEGF。而如前面所说，Iressa仅作用于EGFR。储大同教授说，这就是多靶点同时阻断的好处。这也提示人们，新一代分子靶向治疗药物的发展是朝着同时作用于多个靶点、抑制多个癌症通路的方向前进的。
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储大同教授告诉记者，分子靶向治疗药物的不良反应发生率远远低于化疗。众所周知，化疗会严重影响患者的生活质量，而Iressa和Tarceva等分子靶向治疗药物的不良反应，一般只是I、II度的皮肤反应和I度腹泻，其III度不良反应(如骨髓抑制等)的发生率很低。据统计，Iressa的III度不良反应的总发生率不超过8%，而泰索帝仅III/IV度的骨髓抑制这一不良反应的发生率就达30%~40%。
储大同教授最后指出，非小细胞肺癌的治疗目的是提高患者生存期，同时保证患者具有良好的生活质量。肿瘤内科治疗是非小细胞肺癌综合治疗的重要手段。随着化疗研究的深入，新的化疗药物的不良反应将会越来越轻，因此化疗对非小细胞肺癌的临床治疗仍有帮助。但化疗毕竟是一种细胞毒性攻击方式，它肯定不如分子靶向治疗有特异性。因此，今后非小细胞肺癌的药物治疗方向，将从目前的单纯化疗向化疗与分子靶向治疗相结合转变。储大同教授希望将来有更多的多靶点同时阻断的分子靶向治疗药物问世，以造福更多的非小细胞肺癌患者。
本报记者 朱国旺, 百拇医药
曾经有过辉煌历史的化疗研究为何难以前行？新的非小细胞肺癌治疗手段的临床效果如何？在采访中，储大同教授用数字和国际上的最新研究成果，回答了记者提出的问题。
■化疗研究进展缓慢
根据全国肿瘤防治办公室的报告，国内肺癌的发病率和死亡率居恶性肿瘤的首位，而非小细胞肺癌病例占全部肺癌病例的80%。国内外的基础与临床研究表明：肺癌是一种在发病早期就可出现转移的恶性肿瘤。储大同教授说，大约有3/4的非小细胞肺癌患者在得到确诊时，病情已属相对晚期。此时，必须采用针对全身、兼顾局部的多学科治疗方法对患者进行治疗，而化疗就是其中的一个重要方法。
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目前，化疗已发展到第三代方案，即泰素(紫杉醇)、泰索帝(多西紫杉醇)、健择(盐酸吉西他滨)等与铂类药物联合使用。但这种方案在治疗非小细胞肺癌的效果上，依然没有取得明显的进展。
据储大同教授介绍，美国东部肿瘤协作组(ECOG)开展的一项名为ECOG1594的临床研究，比较了目前常用的4个治疗非小细胞肺癌第三代方案的效果。这4个化疗方案分别是泰素-顺铂、泰素-卡铂、健择-顺铂、泰索帝-顺铂方案。该研究的结果为，这4个化疗方案在提高患者生存期和有效率方面无统计学差别，即中位生存期为7.4~8.1个月，有效率只有17%~22%。只是因为接受泰素-卡铂方案治疗的患者生活质量较好，该方案才被选为推荐方案。
储大同教授综合国际多个大型临床研究认为，采用第三代化疗方案治疗非小细胞肺癌，有效率一般只有20%~30%，患者的中位生存期最多在8~11个月左右。前来就诊的非小细胞肺癌患者如果不经治疗，其中位生存期大约为4个月；如果采用第一、第二代化疗方案，其中位生存期约为6~8个月。
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储大同教授感叹，化疗研究延续了几十年，到目前只是提高了患者区区几个月的生存期。美国化疗之父B.J.肯尼迪教授也曾经说过，非小细胞肺癌化疗的发展速度，就像蜗牛前行一样十分缓慢。
■分子靶向治疗开辟新路
储大同教授画了一条曲线，以此表明非小细胞肺癌的化疗已走过上升期，到了一个平顶期。他说，如果再把治疗非小细胞肺癌的所有精力放在化疗上，希望不会太大；治疗非小细胞肺癌的思路必须扩展，必须寻找传统方法之外的其它治疗手段。基于此认识，目前，分子靶向治疗研究发展较快——已经有几种相关药物在临床上显示出强大的生命力。
其中一类药物就是吉非替尼(Gefitinib，Iressa)和埃罗替尼(Erlotinib，Tarceva)。这是一类专门针对表皮细胞生长因子受体(EGFR)的小分子化合物。由于分子靶向治疗药物和化疗药物是作用机制截然不同的药物，前者的治疗效果不受患者以前是否曾使用过化疗药物的影响。因此，在治疗非小细胞肺癌中，分子靶向治疗药物常被作为二线、三线甚至是四线药物使用。而化疗药物在二线使用时疗效往往已经下降。例如，最常使用的化疗药物泰索帝或培美曲赛(Alimta)，其二线治疗的有效率只有9%。储大同教授曾进行过用Iressa治疗小细胞肺癌(91例)的临床研究，结果发现，不管患者曾接受过多少次化疗药物治疗，Iressa仍可发挥作用，其中位生存期为11个月，达到化疗药物一线治疗时的最高水平。
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储大同教授指出，Iressa的疗效与患者的种族有很大关系，如Iressa对亚洲人群的作用较欧洲人群要强。不久前，一项评价Iressa疗效的IDEAL-1研究，由日本和欧洲科学家共同完成。该研究发现，Iressa的平均有效率为18%。细分之下，Iressa在日本人群中的有效率为27%，而在欧洲人群中的有效率仅为11%，两组差异非常悬殊。当时，研究人员对此结果大感惊讶，甚至怀疑研究的可信性。后来有科学家做了各种族人群的EGFR基因突变研究，发现亚洲人群EGFR基因突变率明显高于欧洲人群，从而找到了这种差异的原因。储大同教授等进行的研究也发现，Iressa对我国人群的有效率在26%~27%左右——与上述研究结果相似。这就提醒人们，种族不一样，分子靶向治疗药物的疗效也不一样。储大同教授说：“在分子靶向治疗药物的选择上，我们不能照搬国外，特别是不能完全按照西方国家的临床研究结果来指导我们的治疗方案。”
接着，储大同教授向记者介绍了另一种分子靶向治疗药物Avastin。
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Avastin是首个进入临床的抑制血管生成的药物。它所针对的是血管内皮生长因子(VEGF)，它通过与VEGF结合，阻止和减弱VEGF与血管内皮细胞表面受体的结合，从而抑制内皮细胞增殖和新生血管生成，进而起到抗肿瘤作用。
在一项名为ECOG4599的研究中，研究人员对采用泰素-卡铂方案(前面提到的被推荐的第三代化疗方案)加Avastin组与不加Avastin组进行对照研究，结果发现，两组患者的肿瘤无进展生存期分别为6.4个月和4.5个月；两组患者的中位生存期分别为12.5个月和10.2个月。
由于该研究取得了令人振奋的结果，因此泰素-卡铂加Avastin方案，被ECOG推荐为一线治疗非鳞癌的非小细胞肺癌的标准方案。之所以排除鳞癌，是因为鳞癌患者采用这一方案治疗后，其致命性出血这一不良反应发生率太高，达31%。
■多靶点同时阻断是发展方向
, http://www.100md.com
分子靶向治疗药物研究的快速发展，使得疗效良好的新药不断被推出。在日本进行的一项一期临床试验中，一种名为ZD6474的药物，对非小细胞肺癌的有效率达44.4%。储大同教授说，一期临床能取得如此之高的有效率还前所未有，因此很是振奋人心。在接下来进行的二期临床研究中，研究人员采用ZD6474和Iressa交叉试验的方法，对经化疗失败的患者进行二线治疗，即让经ZD6474治疗无效的患者再接受Iressa治疗；让采用Iressa治疗无效的患者再接受ZD6474治疗。研究人员通过这种方法来判断这两种药物的效果。储大同教授告诉记者，这一研究的前半部分(即两药交叉应用前)的结果已证实，在肿瘤进展时间(TTP)上，ZD6474明显超过后者(有统计学意义)。两药交叉应用后的结果，要待明年才能得出。储大同教授预计，采用Iressa治疗无效的患者，接受ZD6474治疗后可能还会有效；而采用ZD6474治疗无效的患者再接受Iressa治疗，可能对其中大部分人还是无效。因为，ZD6474是可进行多靶点同时阻断的药物，它可同时作用于EGFR和VEGF。而如前面所说，Iressa仅作用于EGFR。储大同教授说，这就是多靶点同时阻断的好处。这也提示人们，新一代分子靶向治疗药物的发展是朝着同时作用于多个靶点、抑制多个癌症通路的方向前进的。
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储大同教授告诉记者，分子靶向治疗药物的不良反应发生率远远低于化疗。众所周知，化疗会严重影响患者的生活质量，而Iressa和Tarceva等分子靶向治疗药物的不良反应，一般只是I、II度的皮肤反应和I度腹泻，其III度不良反应(如骨髓抑制等)的发生率很低。据统计，Iressa的III度不良反应的总发生率不超过8%，而泰索帝仅III/IV度的骨髓抑制这一不良反应的发生率就达30%~40%。
储大同教授最后指出，非小细胞肺癌的治疗目的是提高患者生存期，同时保证患者具有良好的生活质量。肿瘤内科治疗是非小细胞肺癌综合治疗的重要手段。随着化疗研究的深入，新的化疗药物的不良反应将会越来越轻，因此化疗对非小细胞肺癌的临床治疗仍有帮助。但化疗毕竟是一种细胞毒性攻击方式，它肯定不如分子靶向治疗有特异性。因此，今后非小细胞肺癌的药物治疗方向，将从目前的单纯化疗向化疗与分子靶向治疗相结合转变。储大同教授希望将来有更多的多靶点同时阻断的分子靶向治疗药物问世，以造福更多的非小细胞肺癌患者。
本报记者 朱国旺, 百拇医药