朱玫 姚光弼

    自从拉米夫定作为唯一被批准上市的口服核苷类药物投入市场以来,在抑制乙肝病毒(HBV)复制，降低病毒载量，使血清丙氨酸转氨酶(ALT)降至正常，e抗原转阴及肝组织炎症坏死的改善等方面取得了确切的疗效[1]。但长期应用拉米夫定可使HBV发生变异，降低病毒对拉米夫定的敏感程度，以及停药后出现病毒复制的反跳。因此国际上研究开发了多种核苷类的抗病毒药物，以克服耐药性。恩替卡韦是国内外正在进行临床试验的一种新抗HBV药。

    恩替卡韦是一种2 ’-戊环脱氧尿嘌呤核苷类似物,具有极强的抗肝炎病毒能力[2]。它的化学命名为[1s- (1α，3α,4β)]-2-amino-1，9-dihydro-9-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-methylenecyclopentyl]-6H-purin-6-one monohyxdrate。分子式：C12H15N5O3·H2O。分子量：295.3。结构式见图1[2]。

    图1. 恩替卡韦结构式

    药理和毒理 体外实验中，对不同的培养细胞，恩替卡韦的毒性各不相同。在人HepG2.2.15肝脏细胞中，其致半数细胞毒性所需浓度(CC50)为30μM [3]。因此，恩替卡韦体外的细胞毒性很低，选择指数大于8000[3,4]。

    恩替卡韦的毒性低，在小鼠、大鼠、狗、猴等的实验中，一次服用或反复多次服用每次15 mg·kg -1～200 mg·kg -1(大于临床治疗剂量0.5mg/d几十倍至几百倍)，未发现对主要器官有毒性反应。狗服用上述剂量1个月以上，可出现中枢神经系统血管周围炎症，为可逆性，有种族的特异性，其它动物实验中无此现象。若每次剂量15 mg·kg -1，第85天时，大鼠和狗的骨髓、淋巴器官有轻度退行性病变，表现为血红蛋白、红细胞、白细胞等计数轻~中度下降，MCV和MCH轻度上升；雄性大鼠和狗有睾丸泌精管的退化。停药后这些病变是可逆的或部分可逆。每次剂量40 mg·kg -1，连续服用12个月，对猴的主要器官无明显毒性反应，且未见药物蓄积现象。

    对啮齿类动物致癌性实验中，当每次用量超过人体每日剂量5倍时，雄性小鼠良性肺腺瘤发生率上升，有种族的特异性；当超过人体每日剂量的43~62倍时，雄性大鼠脑神经胶质瘤、肾肿瘤等的发生率上升；雌性大鼠肝腺瘤、子宫血管瘤等的发生率上升。这样的剂量与人体安全使用恩替卡韦无相关性。遗传毒性研究表明恩替卡韦不具有生殖毒性。妊娠家兔使用剂量超过临床治疗量约375倍时，可引起胚芽-胚胎的骨化延迟。

    恩替卡韦及其三磷酸衍生物对线粒体的氧化代谢无明显影响 ......