针刺加川芎嗪离子导入早期干预DR血管病变机制的研究
糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病 (diabetes mellitus，DM)最为常见和严重的微血管并发症之一。近年来，随着DM患者人数的快速增长和寿命的延长，DR的发病率逐步增加，已成为人类最主要的致盲疾病之一，严重影响到糖尿病患者的生存质量。临床流行病学调查表明，DM发病5年后，DR发病率为25%，10年后增至60%，15年后可高达75%～80%。目前，国内外虽然对DR的发病机制、临床诊疗有了深入研究，视网膜激光凝固等中西医治疗方法也取得了一定疗效，但由于其整体发病机制尚未完全阐明，治疗上仍未取得突破性进展，特别对视网膜微血管病变不断恶化的遏止无能为力。探求疗效明确稳定、副作用少、操作简便的早期防治方法已成为眼科界共同关注的重要课题。
大量研究证实，血管细胞生长因子，特别是血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor，VEGF)在糖尿病视网膜病变中起着重要作用，参与了糖尿病视网膜病变新生血管形成的发生、发展的全过程[1]，是直接反映视网膜新生血管进程的重要分子信号。深入开展 VEGF等细胞因子在DR发病与防治过程中的作用机制的研究，将成为明确临床防治DR理论依据的突破口。
研究表明，单一良好的血糖控制并不能阻断DR后期视网膜血管病变的进程[2]。要减少“高血糖记忆”，就必须尽早在DR新生血管形成之前(增殖期)就进行简便、持续、有效的干预治疗，延缓并阻断血管病变的发生、发展。中医药在早期防治DR方面，尤其是采用针刺及中药离子导入等手段早期治疗，延缓视网膜微血管病变方面(在新生血管形成之前)，具有确切的疗效与独特的优势[3]，但其作用机制及分子机制尚未阐明，制约着中医药防治DR的临床运用与发展。随着DR病变新的研究机制的发现，特别是血管内皮生长因子(VEGF)在糖尿病视网膜病变非增殖期所起重要作用的不断明晰，为深入探求中医药早期防治DR血管病变机制提供了新的思路和途径。明确针灸及离子导入等局部治疗用药办法治疗DR的机制，将对进一步综合评价该疗法，并加以推广应用具有重大的理论意义和临床实践价值。现对DR发病机制及防治的国内外研究进展综述如下。
1 糖尿病视网膜病变生化及分子学机制的最新进展
糖尿病视网膜病变基本病理过程以微循环障碍、视网膜微血管方面的变化为特征，早期常表现为血液流变学的改变，晚期则常出现新生血管形成等一系列形态学改变，发展到衰竭期，则会出现牵引性视网膜脱离等严重并发症。多种生化途径可以解释糖尿病视网膜病变的发病机制，主要包括多元醇通道活性的增加、终末糖化产物(AGE)形成的增加、蛋白激酶C的激活和氨基己糖途径的激活等，但尚不能完全阐明其具体发病环节与机制。新的分子生物学研究表明，血管细胞生长因子在糖尿病视网膜病变中起着重要作用。VEGF、碱性成纤维细胞生长因子 (basic-fibroblast growth factor，bFGF)、表皮生长因子、血小板源性生长因子、胰岛素样生长因子-1、肿瘤坏死因子-β等多种生长因子参与了糖尿病性视网膜细胞增殖及新生血管形成[4]，在增殖性糖尿病视网膜病变患者的玻璃体样本也可以见到白介素-6、白介素-8[5]。其中，VEGF是视网膜新生血管形成最紧密的血管内皮生成因子[6]。深入了解VEGF、 bFGF等在糖尿病性视网膜病变(DR)中的作用及其作用机制，有助于及早防治DR,降低DR的发病率，提高糖尿病患者的生存质量。
VEGF是一种具有促进血管内皮细胞增殖及新生血管形成的细胞生长因子，在视网膜血管内皮细胞、色素上皮细胞、周细胞、Muller细胞及神经节细胞均能合成与分泌，其基因表达可被缺氧、糖基化终产物、活性氧剂、眼内炎症、转化生长因子以及碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)等水平升高而上调。多项研究表明，视网膜缺血时释放的新生血管生长因子或血管源性生长因子是导致视网膜细胞异常增殖和新生血管生成的主要因素，能特异性地作用于DR血管内皮细胞，促进其增殖及新生血管形成，在 DR视网膜细胞增殖过程中起重要作用。在此基础上，VEGF作用机制还与破坏血-视网膜屏障，加剧PDR渗出的作用密切相关[1]。
宋鄂等的大量研究表明：VEGF作为一种最直接的眼球内新生血管形成因子，与增生性DR的发生、发展密切相关，其活性表达随着糖尿病大鼠病程(从1个月→3个月→5个月)的延长而增强；糖尿病视网膜病变时血管超微结构改变在先，而生长因子表达略微在后，但伴随其整个血管病变过程；糖尿病实验大鼠的视网膜和视神经中VEGF表达先于视网膜新生血管，在视网膜新生血管形成前 (非增殖期)就发现有VEGF的活性的持续表达[7～10]。在外源性VEGF注射到灵长类动物玻璃体内后，可见许多与糖尿病性视网膜病变类似的眼底表现，如毛细血管闭塞、微血管瘤、出血及视网膜内血管增殖等，并且视网膜病变程度随着注入VEGF的增加而进一步恶化[11]。bFGF是另一个极强的促血管形成因子，亦有同样的表达，糖尿病实验大鼠的视网膜和视神经中 bFGF表达先于视网膜新生血管[12]。
以上表明，VEGF、bFGF在视网膜缺血与新生血管之间发挥着直接桥梁连接作用，通过阻断VEGF、bFGF的生成，进而延缓或阻断微血管改变及新生血管的形成，达到延缓糖尿病视网膜病变的发生，将有助于改善患者的生存质量。明确DR与VEGF、bFGF等多种因子表达之间的密切关系，采取措施阻断相关环节，是揭示DR调控机制及其防治机制的重要内容。而在相应时段给予药物等干预措施可有效抑制或延缓视网膜血管病变的发生，从而达到防治DR的目的，其机制可能是最终通过抑制VEGF、bFGF等因子而产生作用的。
2 糖尿病视网膜病变防治用药的现状与存在问题
由于糖尿病和DR的发病机制尚未完全阐明，目前尚无特效的治疗方法，主要通过预防、合理的全身用药、局部治疗等方法处理。深入研究现行治疗手段的作用机制，探求疗效明确稳定、副作用少、操作简便的防治方法已成为当务之急。
目前在治疗方式及途径上仍存在着诸多难点，如：(1)血中高浓度的药物水平如何在眼部达到治疗效果；例如一些VEGF拮抗剂，如VEGF受体和VEGF中和抗体，这些大分子物质很难扩散至组织中。(2)某种疾病相关进程需要血管生成作用；在有动脉粥样硬化血管的心肌炎时，需要微血管生长以代偿心肌缺血，应用全身性抗血管生成药物可以出现不良反应；同样的，在糖尿病足时需要血管生成来克服周围血管缺血缺氧状态以达到伤口愈合目的。(3)有创治疗：如行药物玻璃体腔内注射治疗增殖期糖尿病视网膜病变，因具有潜在的导致视网膜剥离、出血、感染的危险，而变得愈来愈慎重。(4)视网膜光凝是目前治疗糖尿病视网膜病变增殖期相关性新生血管病变切实有效的方法，其机制是全视网膜光凝通过瘢痕形成减轻缺氧的程度，使VEGF的mRNA表达下降，从而使新生血管消退，预防再出血的发生。尽管如此，视网膜光凝手术无法改善患者的视功能。
由此可见，理想的防治糖尿病视网膜病变的手段应是针对糖尿病患者进行早期干预，预防或者延缓糖尿病视网膜病变的发生以及发展。
3 中医药早期防治糖尿病视网膜血管病变的现状
中医药理论的研究 糖尿病属于中医消渴范畴，以阴虚为本，燥热为标，根本在肾，肾阴为亏，肝失所养，肝肾精血不能上承于目而出现目疾。多数医家认为，肝肾阴虚、阴损及阳、目失所养是DR发生的基本病机。在DM中医证型与DR分期关系的研究中发现：DR单纯期和增殖前期以气阴两虚证为主，增殖期以气滞血瘀、痰瘀阻络、阴阳两虚证为主，提示DR病证有从气阴两虚→气滞血瘀，痰瘀阻络→阴阳两虚演化的趋向，早期从益气养阴、补肾健脾，行气活血化浊入手治疗DM和DR，有助于阻止病变向阴阳两虚转化、延续或终止DR的发生发展[13]。
3.2 临床研究 在中医理论的指导下，大量临床观察表明，针刺及离子导入等局部治疗用药办法显示出良好地治疗应用前景，作用明显优于口服药物。如呼永河等针药结合治疗糖尿病视网膜病变40例表明，针药结合有较好疗效，且优于单纯西药治疗[14]等。
3.3 实验研究方面 蔡春梅通过双侧针刺DR大鼠肾俞、肝俞、脾俞、睛明、太阳等穴，电镜观察大鼠微血管病变得到显著改善[15]；李石等通过双侧针刺DR大鼠睛明、肝俞、脾俞、肾俞等穴，使得其微血管病变得到显著改善，其作用可有效降低其血浆血栓素B2，显著提高大鼠的红细胞变形能力，减轻其微血管缺氧状况[16]；临床证明，眼部电控川芎嗪导入治疗DR是一种有效方法。王燕等不仅通过中药配合眼部电控川芎嗪导入治疗糖尿病视网膜病变治疗患者40例，取得良好效果，而且，其在眼部电控盐酸川芎嗪注射液离子导入治疗玻璃体出血的实验当中，在不同时间点抽取兔房水和玻璃体液，用高效液相测定，均发现该组织中含有川芎嗪的有效成分，多方面提示川芎嗪离子导入可有效作用于眼患部，是一种简易而又有效的眼局部治疗方法[17]。提示川芎嗪离子导入是改善DR病变的有效治疗方法。
综上所述，针刺及川芎嗪离子导入等局部治疗方法在防治DR上有确切而肯定的疗效，是治疗DR的重要手段之一。中医药独特的用药理论(川芎：活血行气)和途径(针刺和离子导入)为我们提供了另一条解决问题的较好途径。
【参考文献】
1 谢熹玮.血管内皮生长因子在糖尿病视网膜病变发病机制中的研究进展.国外医学·眼科学分册，2004，28(2)：103-106.
2 张雪莲.糖尿病视网膜病变的若干生物化学和分子学机制.微循环杂志，2004，14(2)：56-58.
3 张迪，许海燕，郑雅芳.针刺治疗糖尿病研究进展.中医药信息.2002，19(2)：35-38.
4 Casey R，Li WW.Factors controlllng ocular angiogensis.Amjophalmol，1997，124(4)：521-529.
5 Yuuki T，Kanda T，Kimura Y，et al.Inflmmatory cytokines in vitreous fluid and serum of patients with diabetic vitreoretinopathy.J Diabetes Complications，2001，15(5)：257-259.
6 Christinger HW,Muller YA,Berleau LT,et al.Crystallization of the receptor binding domain of vascular endothelial growth factor.J Proteins，1996，26(3)：353-354.
7 宋鄂，徐琪，王心蕊，等.血管内皮生长因子在糖尿病大鼠视网膜中的表达.吉林大学学报(医学版)，2003，29(1)：38-40.
8 宋鄂，董宇，王浩东，等.糖尿病大鼠视网膜病变早期血管内皮生长因子作用机制的研究.中国病理生理杂志，2004，20(8)：1440-1443.
9 宋鄂，董宇，赵秀珍,等.糖尿病大鼠视网膜中血管内皮生长因子与血管病变的因子.吉林大学学报(医学版)，2003，29(5)：624-627.
10 宋鄂，董宇，郝倩，等，VEGF与糖尿病视网膜病变早期的关系.中国实用眼科杂志，2003，21(7)：537-541.
11 Aiello LP，Bursell SE，ClermontA，et al.Vascular endothelial growth-factor induced retinal permeability is mediated by prote in kinase C in vivo and suppressed by anorally effective beta-isoform-slective inhibitor.Diabetes，1997，46(9)：1473-1480.
12 宋鄂，董宇，隋东明，等.血管内皮生长因子及碱性成纤维细胞生长因子与糖尿病大鼠视网膜早期血管病变的关系.中华医学杂志，2003，83(11)：996-999.
13 李志英，余杨桂，张淳,等.糖尿病中医证型与糖尿病视网膜病变 分期关系的探讨.中国中医眼科杂志，2000，10(1)：29-32.
14 呼永河，吴深涛，李静.针药结合治疗糖尿病视网膜病变40例临床观察.中国针灸，2003，23(5)：259-260.
15 蔡东梅，张秀萍，郝琳娜，等.针刺对糖尿病视网膜病变影响的实验研究.中国针灸，2002，22(3)：186-188.
16 李石，陈汉平，郑蕙田，等.针刺对实验性糖尿病大鼠视网膜病变的影响及其作用机理的研究.中国针灸，2000，20(7)：405-409.
17 王燕，李志英，余杨桂,等.中药配合眼部电控川芎嗪离子导入治疗糖尿病视网膜病变. 中国中医眼科杂志，2004，14(1):17-18.
作者单位： 510120 广东广州，广州中医药大学第二附属医院(广东省中医院)眼科
(编辑：苜 紫), http://www.100md.com(邱波 张彩霞)
大量研究证实，血管细胞生长因子，特别是血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor，VEGF)在糖尿病视网膜病变中起着重要作用，参与了糖尿病视网膜病变新生血管形成的发生、发展的全过程[1]，是直接反映视网膜新生血管进程的重要分子信号。深入开展 VEGF等细胞因子在DR发病与防治过程中的作用机制的研究，将成为明确临床防治DR理论依据的突破口。
研究表明，单一良好的血糖控制并不能阻断DR后期视网膜血管病变的进程[2]。要减少“高血糖记忆”，就必须尽早在DR新生血管形成之前(增殖期)就进行简便、持续、有效的干预治疗，延缓并阻断血管病变的发生、发展。中医药在早期防治DR方面，尤其是采用针刺及中药离子导入等手段早期治疗，延缓视网膜微血管病变方面(在新生血管形成之前)，具有确切的疗效与独特的优势[3]，但其作用机制及分子机制尚未阐明，制约着中医药防治DR的临床运用与发展。随着DR病变新的研究机制的发现，特别是血管内皮生长因子(VEGF)在糖尿病视网膜病变非增殖期所起重要作用的不断明晰，为深入探求中医药早期防治DR血管病变机制提供了新的思路和途径。明确针灸及离子导入等局部治疗用药办法治疗DR的机制，将对进一步综合评价该疗法，并加以推广应用具有重大的理论意义和临床实践价值。现对DR发病机制及防治的国内外研究进展综述如下。
1 糖尿病视网膜病变生化及分子学机制的最新进展
糖尿病视网膜病变基本病理过程以微循环障碍、视网膜微血管方面的变化为特征，早期常表现为血液流变学的改变，晚期则常出现新生血管形成等一系列形态学改变，发展到衰竭期，则会出现牵引性视网膜脱离等严重并发症。多种生化途径可以解释糖尿病视网膜病变的发病机制，主要包括多元醇通道活性的增加、终末糖化产物(AGE)形成的增加、蛋白激酶C的激活和氨基己糖途径的激活等，但尚不能完全阐明其具体发病环节与机制。新的分子生物学研究表明，血管细胞生长因子在糖尿病视网膜病变中起着重要作用。VEGF、碱性成纤维细胞生长因子 (basic-fibroblast growth factor，bFGF)、表皮生长因子、血小板源性生长因子、胰岛素样生长因子-1、肿瘤坏死因子-β等多种生长因子参与了糖尿病性视网膜细胞增殖及新生血管形成[4]，在增殖性糖尿病视网膜病变患者的玻璃体样本也可以见到白介素-6、白介素-8[5]。其中，VEGF是视网膜新生血管形成最紧密的血管内皮生成因子[6]。深入了解VEGF、 bFGF等在糖尿病性视网膜病变(DR)中的作用及其作用机制，有助于及早防治DR,降低DR的发病率，提高糖尿病患者的生存质量。
VEGF是一种具有促进血管内皮细胞增殖及新生血管形成的细胞生长因子，在视网膜血管内皮细胞、色素上皮细胞、周细胞、Muller细胞及神经节细胞均能合成与分泌，其基因表达可被缺氧、糖基化终产物、活性氧剂、眼内炎症、转化生长因子以及碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)等水平升高而上调。多项研究表明，视网膜缺血时释放的新生血管生长因子或血管源性生长因子是导致视网膜细胞异常增殖和新生血管生成的主要因素，能特异性地作用于DR血管内皮细胞，促进其增殖及新生血管形成，在 DR视网膜细胞增殖过程中起重要作用。在此基础上，VEGF作用机制还与破坏血-视网膜屏障，加剧PDR渗出的作用密切相关[1]。
宋鄂等的大量研究表明：VEGF作为一种最直接的眼球内新生血管形成因子，与增生性DR的发生、发展密切相关，其活性表达随着糖尿病大鼠病程(从1个月→3个月→5个月)的延长而增强；糖尿病视网膜病变时血管超微结构改变在先，而生长因子表达略微在后，但伴随其整个血管病变过程；糖尿病实验大鼠的视网膜和视神经中VEGF表达先于视网膜新生血管，在视网膜新生血管形成前 (非增殖期)就发现有VEGF的活性的持续表达[7～10]。在外源性VEGF注射到灵长类动物玻璃体内后，可见许多与糖尿病性视网膜病变类似的眼底表现，如毛细血管闭塞、微血管瘤、出血及视网膜内血管增殖等，并且视网膜病变程度随着注入VEGF的增加而进一步恶化[11]。bFGF是另一个极强的促血管形成因子，亦有同样的表达，糖尿病实验大鼠的视网膜和视神经中 bFGF表达先于视网膜新生血管[12]。
以上表明，VEGF、bFGF在视网膜缺血与新生血管之间发挥着直接桥梁连接作用，通过阻断VEGF、bFGF的生成，进而延缓或阻断微血管改变及新生血管的形成，达到延缓糖尿病视网膜病变的发生，将有助于改善患者的生存质量。明确DR与VEGF、bFGF等多种因子表达之间的密切关系，采取措施阻断相关环节，是揭示DR调控机制及其防治机制的重要内容。而在相应时段给予药物等干预措施可有效抑制或延缓视网膜血管病变的发生，从而达到防治DR的目的，其机制可能是最终通过抑制VEGF、bFGF等因子而产生作用的。
2 糖尿病视网膜病变防治用药的现状与存在问题
由于糖尿病和DR的发病机制尚未完全阐明，目前尚无特效的治疗方法，主要通过预防、合理的全身用药、局部治疗等方法处理。深入研究现行治疗手段的作用机制，探求疗效明确稳定、副作用少、操作简便的防治方法已成为当务之急。
目前在治疗方式及途径上仍存在着诸多难点，如：(1)血中高浓度的药物水平如何在眼部达到治疗效果；例如一些VEGF拮抗剂，如VEGF受体和VEGF中和抗体，这些大分子物质很难扩散至组织中。(2)某种疾病相关进程需要血管生成作用；在有动脉粥样硬化血管的心肌炎时，需要微血管生长以代偿心肌缺血，应用全身性抗血管生成药物可以出现不良反应；同样的，在糖尿病足时需要血管生成来克服周围血管缺血缺氧状态以达到伤口愈合目的。(3)有创治疗：如行药物玻璃体腔内注射治疗增殖期糖尿病视网膜病变，因具有潜在的导致视网膜剥离、出血、感染的危险，而变得愈来愈慎重。(4)视网膜光凝是目前治疗糖尿病视网膜病变增殖期相关性新生血管病变切实有效的方法，其机制是全视网膜光凝通过瘢痕形成减轻缺氧的程度，使VEGF的mRNA表达下降，从而使新生血管消退，预防再出血的发生。尽管如此，视网膜光凝手术无法改善患者的视功能。
由此可见，理想的防治糖尿病视网膜病变的手段应是针对糖尿病患者进行早期干预，预防或者延缓糖尿病视网膜病变的发生以及发展。
3 中医药早期防治糖尿病视网膜血管病变的现状
中医药理论的研究 糖尿病属于中医消渴范畴，以阴虚为本，燥热为标，根本在肾，肾阴为亏，肝失所养，肝肾精血不能上承于目而出现目疾。多数医家认为，肝肾阴虚、阴损及阳、目失所养是DR发生的基本病机。在DM中医证型与DR分期关系的研究中发现：DR单纯期和增殖前期以气阴两虚证为主，增殖期以气滞血瘀、痰瘀阻络、阴阳两虚证为主，提示DR病证有从气阴两虚→气滞血瘀，痰瘀阻络→阴阳两虚演化的趋向，早期从益气养阴、补肾健脾，行气活血化浊入手治疗DM和DR，有助于阻止病变向阴阳两虚转化、延续或终止DR的发生发展[13]。
3.2 临床研究 在中医理论的指导下，大量临床观察表明，针刺及离子导入等局部治疗用药办法显示出良好地治疗应用前景，作用明显优于口服药物。如呼永河等针药结合治疗糖尿病视网膜病变40例表明，针药结合有较好疗效，且优于单纯西药治疗[14]等。
3.3 实验研究方面 蔡春梅通过双侧针刺DR大鼠肾俞、肝俞、脾俞、睛明、太阳等穴，电镜观察大鼠微血管病变得到显著改善[15]；李石等通过双侧针刺DR大鼠睛明、肝俞、脾俞、肾俞等穴，使得其微血管病变得到显著改善，其作用可有效降低其血浆血栓素B2，显著提高大鼠的红细胞变形能力，减轻其微血管缺氧状况[16]；临床证明，眼部电控川芎嗪导入治疗DR是一种有效方法。王燕等不仅通过中药配合眼部电控川芎嗪导入治疗糖尿病视网膜病变治疗患者40例，取得良好效果，而且，其在眼部电控盐酸川芎嗪注射液离子导入治疗玻璃体出血的实验当中，在不同时间点抽取兔房水和玻璃体液，用高效液相测定，均发现该组织中含有川芎嗪的有效成分，多方面提示川芎嗪离子导入可有效作用于眼患部，是一种简易而又有效的眼局部治疗方法[17]。提示川芎嗪离子导入是改善DR病变的有效治疗方法。
综上所述，针刺及川芎嗪离子导入等局部治疗方法在防治DR上有确切而肯定的疗效，是治疗DR的重要手段之一。中医药独特的用药理论(川芎：活血行气)和途径(针刺和离子导入)为我们提供了另一条解决问题的较好途径。
【参考文献】
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8 宋鄂，董宇，王浩东，等.糖尿病大鼠视网膜病变早期血管内皮生长因子作用机制的研究.中国病理生理杂志，2004，20(8)：1440-1443.
9 宋鄂，董宇，赵秀珍,等.糖尿病大鼠视网膜中血管内皮生长因子与血管病变的因子.吉林大学学报(医学版)，2003，29(5)：624-627.
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12 宋鄂，董宇，隋东明，等.血管内皮生长因子及碱性成纤维细胞生长因子与糖尿病大鼠视网膜早期血管病变的关系.中华医学杂志，2003，83(11)：996-999.
13 李志英，余杨桂，张淳,等.糖尿病中医证型与糖尿病视网膜病变 分期关系的探讨.中国中医眼科杂志，2000，10(1)：29-32.
14 呼永河，吴深涛，李静.针药结合治疗糖尿病视网膜病变40例临床观察.中国针灸，2003，23(5)：259-260.
15 蔡东梅，张秀萍，郝琳娜，等.针刺对糖尿病视网膜病变影响的实验研究.中国针灸，2002，22(3)：186-188.
16 李石，陈汉平，郑蕙田，等.针刺对实验性糖尿病大鼠视网膜病变的影响及其作用机理的研究.中国针灸，2000，20(7)：405-409.
17 王燕，李志英，余杨桂,等.中药配合眼部电控川芎嗪离子导入治疗糖尿病视网膜病变. 中国中医眼科杂志，2004，14(1):17-18.
作者单位： 510120 广东广州，广州中医药大学第二附属医院(广东省中医院)眼科
(编辑：苜 紫), http://www.100md.com(邱波 张彩霞)