中药新药研究不应硬套西药研究模式

http://www.100md.com 2005年9月28日 《中国中医药报》 第2416期

     一、西药新药研究方法应用于中药新药研究存在的问题

    近年来，以中药新药开发为名而行废医存药之实的研究模式严重影响了中医药的发展，具体表现为：在临床中，提倡采用西医诊疗模式使用中成药；在科研中，强调以一类、二类新药为目标，参照西方的植物药的研究模式，按照病名对中药进行二次开发，寄希望采用分子生物学、细胞学、基因组学等现代手段来分析中药的成分和药效，开发出专治某病的中成药，并使之跻身于国际主流医药市场，中药的发展正在走上一条简单模仿西药的道路。

    然而，中药复方的临床应用已有2000余年的历史，目前中药复方已超过10万余首，可以说囊括了临床各科的治疗方药。据有关统计，中药复方研究涉及的方剂1999年已超过700个，发表学术论文达1500多篇。如何使传统中医几千年的经验积累在人类的健康事业中创造辉煌，这是一个艰巨浩繁的工程，需要多学科切入和多种研究方法的交叉碰撞，应当有一个不断探索的过程。

    二、解决问题的办法探讨

    复方整体多靶点、多途径整合作用的疗效优势，在大量临床和药理研究中得到了充分证实。随着现代科学技术方法的应用，其整体疗效的作用机理亦得到了深层次的阐释。复方整体的疗效优势主要表现为以下3点：

    一是产生复方中各药所不具备的作用。如小柴胡汤的保肝作用,桂枝汤的解热作用，交泰丸的交通心肾调节大脑皮层和中枢神经兴奋性的作用，多存在于复方整体水平，拆方进行药效观察则整体作用难以显现。

    二是整体药物效应明显大于方中任何一药或一组药物。如生脉散全方的强心作用大于方中的人参，单纯麦冬或五味子则没有强心作用；四逆汤全方的升压作用明显优于方中的附子、干姜。根据中医气血理论，采用拆方方法比较研究活血化瘀复方精制血府胶囊(川芎、赤芍、桃仁、红花、柴胡、枳壳)全方，证明理气药和活血化瘀药组成的精制血府全方，无论是活血化瘀作用的强度，还是活血化瘀作用的有效相关指标，皆明显优于单纯的活血药和理气药。

    三是通过药物的有机配伍，可减少方中药物的偏性和毒性。如四逆汤中附子和甘草的配伍，真武汤中附子和白芍的配伍，麻杏石甘汤中麻黄、石膏的配伍，皆可减少方中辛烈药物的偏性和毒性。

    中药复方在临床应用中具有整体的疗效优势，除复方中复杂的药物成分间存在纵横交叉、多层面的相互作用、相互影响外，还有机体的反应性这一内在因素。

    譬如桂枝汤的解热作用，只显现于气虚外感这一特定的疾病状态，阴虚内热或热毒内侵之高热，则会有“入咽即毙”的反面效应；小柴胡汤的保肝作用，也只显现于默默不欲饮食、胸胁胀闷、口苦、脉弦这一疾病状态。气虚状态的肝病患者，服之因其耗伤正气，反可加重病情。由此可见，复方中药物成分间的相互影响、药物成分和机体内环境的相互作用及机体自身的反应状态，构成了产生复方整体疗效优势的非线性复杂体系。如何规范方证的关联、对应(药物复杂成分和机体的反应性)的内涵，并使其能够得到普及、验证？如何阐释复方成分间及成分和机体间的相互作用？其中哪些成分起主导作用，哪些成分起辅助作用，一些微量成分或次要成分是否有促进其他成分溶解、吸收和催化主要成分相互影响的作用？皆有待现代科学技术领域的各个学科的协同合作、深入探索。近年来，复方整体疗效机理的研究，多集中于复方中有效物质的分离、提取方面，对组成复方各药物的相互作用及作用靶点间的相互影响重视不足，中药复方和机体反映状态的研究存在脱节现象，这方面需要加强研究力度。因此中药新药应加强复方中各药物相互作用、作用靶点间的相互影响及与机体反映状态之间的研究。

    三、应加强整体药物效应的研究

    在现代科学背景下，许多复杂现象仍难以用现代科技手段阐释清楚，人们多还习惯于用分析还原模式推测现象的因果关系，习惯于将复杂问题线性化、二维化，难以在线性和非线性的事物现象之间自由驰骋思维的取向，尤其是长期从事自然科学研究的人员，总希冀在现象的背后找到直接的原因，忽视产生原因的各元素之间的协同性和非线性的影响。现代西医学近年来的迅速发展和巨大成功，如冠状动脉的血运重建、肿瘤的局部血管栓塞疗法、脑出血的颅内取血、高血压病的扩血管、减慢心率和减少血容量的治疗等，使患者短期临床症状改善快、效果明显，促使人们更倾向于单一病理环节——针对性纠正逆转的线性思维模式。近年来中药有效物质基础的分离、提取成为中药复方研究中的热点，研究的重点多集中于寻找治疗疾病的有效成分和组分上面，一定程度上并没有脱离分析还原线形思维方法的影响。中药复方的分离提取研究基本可概括为如下3个方面：

    一是拆方分离：主要是以复方的功能主治为导向，对方中的主要药物进行筛选分离。近年来获得了大量的中药有效单体，有些还可以人工合成，成为治疗相应疾病的有效药物。如活血化瘀的中药川芎中的川芎嗪、赤芍中的芍药甙治疗心脑血管疾病，当归龙荟丸中的靛玉红治疗慢性粒细胞白血病等，但这方面研究工作耗资大，命中率低，且并非所有中药复方皆可分离到针对性治疗疾病的有效单体。

    二是全方分离：把全方作为一个整体，采用不同方法提取分离，结合药效寻找有效成分。

    三是拆方分离再组合：折方分离提取出有效成分或组分，然后根据原方的配伍关系，进行新的配伍，并结合药效进行验证。

    在上述3种分离提取研究的过程中，皆存在随着药效成分的追踪分离、药物生物效应逐渐减少甚至消失的现象。于是，许多有识之士，包括长期从事西药研究的人员认识到这种线性分析研究的弊病，指出中药复方的研究不应生搬硬套西药单体化合物的研究模式，应尽可能保持中药复方的整体性、系统性，不可分之太细，分到有效部位、有效组分或有效组方即可。毋庸置疑，随着分离提取措施对原复方整体系统的干预减少，其整体生物效应完整性的保留程度可以得到逐渐增加。鉴于中药的特殊状况，国家特别制定了二类新药的有效部位组合的药物，在一定程度上促进了中药复方新型药物的发展。

    但这种分离的度应如何把握，如何在保留原方生物效应(包括原复方中医认识的特性)完整性的情况下，阐释原方的药效物质基础？这不仅需要多种现代分离技术的交互应用，更需要药物效应评价体系的建立和规范。现代分离技术不要说彻底清楚了解复方中成分相互作用后的变化，即使研究清楚一个复方中固有的药效成分，亦是一个十分艰巨的难题。中药复方生物效应体系的建立和规范，由于传统中医复方功效主治概念的内涵、外延和现代医学存在较大的差距，许多名词如益气和温阳、活血和祛瘀、行气和破气、祛湿和化痰等不仅概念自身较为模糊，且相互之间存在边缘交叉，按照哲学术语说是处在一种边缘、混沌的状态。采用现代西医学病理、生理学指标，多层次、多方面对中药复方生物效应体系加以研究，目前还缺乏统一的标准或指标，这方面需要流行病学、统计学等诸多学科的参与研究。目前关于中风病、冠心病的中医疗效评价，从中医临床症状和现代理化检查指标结合方面进行了相应的研究，但此方面的工作未能广泛应用到复方研究中去。在建立复方生物效应评价体系的同时，结合计算机统计、分析及模拟技术，多参数、多层次综合分析，或许可以为中药复方研究提供一条有应用价值的途径。(罗 忠)

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