乳酸杆菌作为一种新型活疫苗抗原递送载体
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庾庆华, 杨 倩
庾庆华，杨倩，,通讯作者：,电话：,收稿日期：,接受日期：,摘要,关键词：,0引言,1口服黏膜免疫研究进展,2乳酸杆菌对黏膜免疫的影响,3乳酸杆菌作为活疫苗抗原
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庾庆华，杨倩，南京农业大学农业部动物生理生化重点开放实验室 江苏省南京市 210095
国家重点基础研究发展计划项目，No. 2004CB11750-
通讯作者：杨倩，210095，江苏省南京市，南京农业大学农业部动物生理生化重点开放实验室.iamspringyqh@yahoo.com.cn
电话：025-84395817
收稿日期：2005-07-19 接受日期：2005-07-23
摘要
乳酸杆菌不仅有多种生理功能，如控制肠内感染、抗肿瘤活性等，还能促进小肠局部细胞免疫和体液免疫.乳酸杆菌又是人和动物胃肠中正常存在的菌群，作为活疫苗抗原递送载体具有很好的安全性.因此，乳酸杆菌是一种理想的口服基因工程苗的表达载体.近年来，国外一些学者已经构建了表达不同抗原的乳酸杆菌，如炭疽杆菌保护性抗原、破伤风毒素C、霍乱毒素B亚单位、细菌素sakacin A和sakacin P等，口服这些乳酸杆菌后动物体内均能产生特异性黏膜免疫应答反应.本文对近几年来乳酸杆菌作为抗原递送载体的研究进展进行了总结，并对乳酸杆菌表达抗原时存在的问题进行了讨论.
关键词：乳酸杆菌
庾庆华，杨倩. 乳酸杆菌作为一种新型活疫苗抗原递送载体. 世界华人消化杂志 2005;13(18):2231-2234
0 引言
几个世纪以来，乳酸杆菌作为重要的益生菌已广泛地应用于食品及饮料加工业，以乳酸杆菌作为发酵菌的食品工业所创造出的经济价值占全球总的发酵类食品的20%.数千年，乳酸杆菌被人类大量食用，没有引起任何已知的健康问题，从而使其成为安全(口服)疫苗开发的具有吸引力的候选物.一系列复制子构建的具广泛宿主范围的质粒载体系统已成功地转化乳酸杆菌并表达内源及外源基因.但是与医药微生物基因工程研究相比，乳酸杆菌基因工程进展较慢，为有利于该项基因工程的发展和产业化作综述如下.
1 口服黏膜免疫研究进展
口服黏膜免疫方法简便、安全，不仅在黏膜局部和其他黏膜组织产生免疫应答，还可引起全身性体液免疫应答，多年来受到国内外免疫学家的密切关注.目前儿童广泛口服的脊髓灰质炎糖丸就是一个消化道黏膜免疫成功的例子.脊髓灰质炎口服疫苗的应用，使全球小儿麻痹发病得到有效控制，为口服疫苗的研制与应用起到了指导作用.但是在实践中，口服疫苗经过消化道时常受到消化液的降解，疫苗很容易被破坏，影响免疫力的效果，使消化道黏膜免疫方法的应用和推广受到限制.近年来疫苗投递系统成为研究传染病防御领域新技术的热点之一.尤其是细菌活载体疫苗因具有培养方便，外源基因容量大，刺激细胞免疫力强等优点具有巨大的应用潜力.细菌载体疫苗是新兴现代疫苗的重要发展方向，所谓细菌载体疫苗是将所需的编码病原菌特异性抗原的DNA片段插入减毒的病原菌或者共生菌中，提呈表达所编码的抗原，以期达到预防一种或多种疾病的目的.通过活菌载体递送疫苗抗原不仅可刺激肠道局部免疫应答，又可针对特异性抗原产生特异性免疫应答，使机体可以获得全面的保护力.
以前的研究[1-4]表明一些减毒细菌可作为疫苗抗原的载体，如沙门氏菌、弱毒李斯特菌等.国外学者以减毒沙门氏菌为载体在真核细胞中成功表达了lacZ基因、绿色荧光蛋白(GFP)基因、HIV-gp140基因、李斯特菌溶血素基因等.但沙门氏菌为载体传递DNA疫苗也存在潜在危险性.首先，减毒细菌可能存在毒力返强的危险；其次，质粒DNA可能会整合到宿主细胞基因组，从而引起调控细胞生长的基因紊乱、原癌基因和抑癌基因的表达失控、体细胞癌变、细胞转型等一系列问题[5].此外，减毒细菌对一些老弱病残个体可能有潜在致病性.因此，选择理想的疫苗抗原载体是建立生物学新技术的关键.理想的输送抗原的载体应该是能够在体内较长时间存在，本身对机体既安全又能产生持续免疫力的一些微生物.
2 乳酸杆菌对黏膜免疫的影响
乳酸杆菌是人体和动物肠道中一种正常的益生菌，具有多种生理功能，如控制肠道感染、增加某些食物的营养价值、控制血清胆固醇水平、改善乳糖代谢、诱导体内特异性及非特异性免疫应答以及抗肿瘤活性等功能，在科学界越来越显示出强大的生命力.作为一种重要的益生菌，多年来乳酸杆菌被大量用于食品的制造中，如干酪、酸乳酪和干腊肠.数千年来人们大量的消费这些食品，从未引起任何的健康问题.作为口服疫苗，乳酸杆菌还具有很好的安全性.因此，乳酸杆菌非常适宜作为安全的口服疫苗和其他病原体的抗原载体.
进入胃肠道中的乳酸杆菌具备抗胆汁酸和在胃肠道中持续存在的能力 ......
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