影响拉米夫定相关乙肝病毒YMDD变异的因素
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陆德云, 王 甦, 赵连三
陆德云,王甦,赵连三,通讯作者:,电话:,传真:,收稿日期:,接受日期:,摘要,0引言,1拉米夫定用药时间与YMDD变异,2用药前病毒荷量、ALT水平及H
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陆德云, 王甦, 赵连三, 四川大学华西医院感染性疾病中心 生物治疗国家重点实验室(四川大学)感染病分子生物学研究室 四川省成都市 610041
通讯作者: 赵连三，610041，四川省成都市外南国学巷37号，四川大学华西医院感染性疾病中心.
电话: 028-85422650 传真: 028-85422113
收稿日期: 2005-08-29 接受日期: 2005-09-17
摘要
拉米夫定是抗乙肝病毒的主要药物之一，因其抗病毒作用确切而被广泛用于治疗慢性乙型肝炎.随着拉米夫定的广泛应用，由拉米夫定导致的耐药问题逐渐成为人们关注的焦点.诱发乙肝病毒YMDD变异是引起拉米夫定耐药的主要机制.当YMDD变异病毒株成为优势株时就会影响拉米夫定的抗病毒疗效，出现耐药，导致病毒重新活跃，甚至病情的加重或死亡.目前研究认为影响拉米夫定相关YMDD变异的因素有：(1)拉米夫定用药时间.用药时间越长，发生YMDD变异的几率越大；(2)用药前病毒荷量、ALT水平及HBeAg状态.基线HBV DNA滴度高、ALT水平低或HBeAg阳性者较易发生YMDD变异；(3)前C区变异;(4)乙肝病毒基因型;(5)联合用药.
陆德云, 王甦, 赵连三. 影响拉米夫定相关乙肝病毒YMDD变异的因素. 世界华人消化杂志 2005;13(18 ):2243-2245
http://www.wjgnet.com/1009-3097/13/2243.asp
0 引言
拉米夫定是第一个批准用于治疗慢性HBV感染的胞嘧啶核苷类似物，其作用机制是抑制具有逆转录活性的HBV DNA聚合酶，中止HBV DNA链的延长，有效抑制HBV的复制.拉米夫定具有口服吸收完全、半衰期长、毒副作用小和抑制HBV复制迅速等优点.但是，长期使用拉米夫定可发生耐药.耐药的主要是由YMDD(酪氨酸、蛋氨酸、天门冬氨酸和天门冬氨酸)区域及其上游调节序列发生变异所引起.HBV DNA聚合酶C区第522位密码子蛋氨酸(M)被缬氨酸(V)取代(M552V)成为YVDD,被异亮氨酸(I)取代(M552I)成为YIDD[1,2].乙肝病毒发生YMDD变异后，改变了HBV DNA聚合酶的亚结构，减少了拉米夫定与该酶的结合，造成HBV对拉米夫定的耐药.当变异株成为优势株时就会影响拉米夫定的抗病毒效果，出现耐药，导致病毒重新活跃，甚至病情的加重或死亡[3-6].研究影响拉米夫定相关乙肝病毒YMDD变异的因素，有助于减少YMDD变异的发生.我们就影响拉米夫定相关乙肝病毒YMDD变异的因素作一简述.
1 拉米夫定用药时间与YMDD变异
拉米夫定用药时间与YMDD变异率呈正相关,随着用药时间的延长,YMDD变异率逐渐增加.来自亚洲的资料显示,拉米夫定治疗1-4 a时YMDD变异发生率分别为14%、38%、49%和67%[7-10].YMDD变异多在使用拉米夫定9 mo后被检测出，少数病例也可在更短的时间内检出.近期已观察到有些拉米夫定再治疗患者发生耐药突变的时间相对提前.临床上对于需要拉米夫定长期治疗的患者,应注意监测YMDD变异,特别是那些出现病情反跳的患者,以便及时采取相应补救措施.
2 用药前病毒荷量、ALT水平及HBeAg状态与YMDD变异
初始治疗时的HBV DNA荷量、ALT水平以及HBeAg状态与YMDD变异有一定关系.基线HBV DNA水平高，或基线ALT低者较易发生YMDD变异.此外，HBeAg阳性较HBeAg阴性患者变异发生率高.
台湾学者Chang et al[11]对56例无肝硬化和58例有肝硬化的乙肝患者进行追踪，他们接受拉米夫定治疗的平均时间为34 mo(12-60 mo).结果观察到，37例无肝硬化患者和36例肝硬化患者发生了YMDD变异.通过逐步Logistic回归分析显示:用药前HBeAg阳性，HBV-DNA滴度和ALT水平为诱发YNDD变异的独立因素.进一步分层分析和相关性检验显示：HBeAg阳性，HBV DNA大于500 ng/L和ALT小于5 ULN(正常值上限)者，YMDD变异率更高.
王磊 et al[12]采用错配聚合酶链反应-限制性片段长度多态性分析的方法，对拉米夫定治疗的249例慢乙肝和64例乙型肝炎肝硬化患者进行了YMDD变异检测. 结果显示:于12、24、36、48 mo时 ......
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