从HOT到FEVER钙拮抗剂对中国高血压人群的治疗意义——阿斯利康公司卫星会报道
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2005年9月16-18日,第7届国际高血压及相关疾病学术研讨会在北京国际饭店举行。在会议第1天阿斯利康公司卫星会上,上海高血压研究所张维忠教授向与会者介绍了钙拮抗剂对中国高血压患者的治疗意义,会议由刘力生教授主持。
张教授指出,中国高血压患者的临床特点不同于西方国家,钙拮抗剂治疗中国高血压患者有独特优势,其中非洛地平在中国的研究数据非常翔实。张教授相继介绍了HOT-CHINA研究以及前不久刚刚在欧洲高血压学会第15届会议上公布的FEVER研究及其临床意义。张教授认为,以二氢吡啶类长效钙拮抗剂为主体的联合治疗方案对中国高血压患者能有效达标且依从性好,是一种具有重要推广意义的治疗模式。以下介绍张教授的报告内容。
目前,中国高血压人群的知晓率、治疗率和控制率均很低,要想扭转这种局面需要做许多工作,其中探索适合我国人群的降压方案是心血管医生的重要责任。
我国高血压患者的临床特点不同于西方国家。首先,最主要的心血管危险是脑卒中。两项在中国进行的研究(STONE、Syst-China)表明,我国高血压人群发生卒中和心梗的比值比为8.0或8.7;而在欧洲和美国进行的研究中,卒中与心梗的比值比接近1。第二,高血压的发生和血压水平与摄盐量或饮食钠/钾比值较高密切相关。世界卫生组织推荐每天的摄盐量不超过6 g,而我国人群摄盐量明显超标,尤其是北方,东北地区的盐摄入量甚至高达18~19g/日。第三,老年人占的比例很高。第四,约1/10的男性高血压患者有嗜酒行为。
各类抗高血压药物都有其应用的优势人群。钙拮抗剂治疗高血压的长处包括:对老年和低肾素活性患者有较好降压疗效;高钠摄入不影响降压疗效;非类固醇类抗炎药不干扰降压作用;对嗜酒患者有显著降压作用;适用于合并糖尿病、冠心病或外周血管病患者;具有抗动脉粥样硬化作用。2003年BPLT荟萃分析显示,将各类降压药进行比较后发现,钙拮抗剂较ACEI、利尿剂、β受体阻滞剂更能降低脑卒中的相对危险。
HOT-CHINA研究
作为高血压研究里程碑之一的HOT研究共有26个国家的18790名受试者参与(其中亚洲为205名),采用以高度血管选择性钙拮抗剂非洛地平缓释片(波依定®)为基础的五步降压治疗方案,平均随访3.8年。研究结束时血压达标率(舒张压≤90 mmHg)全球(除外亚洲人群)为86%,亚洲人群为97%;不良事件发生率全球为3.0%,亚洲人群几乎为0%。
在此基础上,2001年4月至2002年2月间,在北京、上海、广州等148个城市开展了“高血压最佳治疗方案”推广研究(HOT-CHINA研究),共纳入5万多例中国高血压患者。该研究再次表明,以钙拮抗剂波依定®®为基础的五步降压法,在中国原发性高血压病人中的降压效果令人满意,10周血压达标率在ITT(意向治疗)人群达79.2%,在PP(完成方案人群)人群达87.0%(见图1),显著高于HOT 研究随访3个月时的血压达标率74%(以舒张压≤90 mmHg为达标)。
尤其值得一提的是,83.4%的研究对象采用HOT第一步或第二步使血压达标(见图2),其中44.3%使用波依定®5 mg单药(第一步),39.1%使用波依定®5 mg单药联用小剂量β受体阻滞剂或ACEI(第二步),这与HOT 研究随访结束时血压达标者中的单药控制率45%非常接近。这一点在中国非常具有现实意义,因为此方案所用药物价格相对较低,从药物经济学角度更具推广价值。
另外亚组分析显示,老年收缩期高血压、高龄老年高血压以及合并糖尿病的高血压患者,血压均得到理想控制,三个亚组患者无论是血压达标率,还是五步法达标患者比例以及不良反应发生情况,均显示以波依定®为基础的降压方案具有优良的疗效、安全性和耐受性。
在整个研究过程中,各不良事件的发生率较低,持续时间较短,并随治疗时间延长而逐渐减少。随访10周时的不良事件发生率为1.2%,显著低于HOT研究随访3个月时的不良事件发生率(16.9%)。
FEVER研究
近20年来,在中国开展的Syst-China研究和STONE研究相继表明,与安慰剂相比,钙拮抗剂能显著减少脑卒中和其他心血管事件,但这两项研究均入选收缩压较高的患者,降压目标为<150 mmHg,远高于目前推荐的降压目标。而且目前仅有证据支持,对合并糖尿病和心血管疾病的高血压患者降至推荐目标血压能获益,没有针对所有高血压患者降压收益的直接证据,FEVER(非洛地平降低事件)研究弥补了以上不足。
FEVER研究是目前国内最大规模的随机、双盲、安慰剂对照的抗高血压临床试验,1999-2001年全国共有109所医院近万例患者入选。入选患者至少具有1个或2个危险因素。入选患者先进入6周(氢氯噻嗪12.5 mg/d)导入期,此后9711例舒张压90~100 mmHg和(或)收缩压140~180 mmHg患者被随机分配至非洛地平加氢氯噻嗪组(4841例,非洛地平缓释片5 mg/d)或安慰剂加氢氯噻嗪组(4870例)。观察的主要终点指标是致命或非致命性卒中,次要终点是所有心血管事件、全因死亡、癌症发生等。
导入期患者平均血压为159/93 mmHg,随访6个月后,安慰剂联合利尿剂组平均血压为142.5/85 mmHg,非洛地平联合利尿剂组为137.3/82 mmHg,两组的血压差值在整个研究中均保持在较稳定的4/2 mmHg。随访(60个月)结束时, 非洛地平组比安慰剂组能更好地将血压控制于140/90 mmHg以下,安慰剂组收缩压(<140 mmHg)和舒张压(<90 mmHg)达标率分别为43.5%和70.2%,非洛地平组分别为55.4%和79.0%(见表1)。
非洛地平组更高的血压达标率具有重要临床意义。法国著名学者Benetos曾经比较了降压达标的高血压患者与未接受治疗或未达标患者的临床转归。随访8~12年后发现,同血压<140/90 mmHg的患者(其中包括治疗达标患者)相比,血压≥140/90 mmHg的患者(其中包括治疗未达标患者)心血管死亡率更高;另外治疗未达标患者的生存率甚至低于血压≥140/90 mmHg未接受治疗的患者。因此,降压治疗的关键是达标。在FEVER研究中,非洛地平与利尿剂联合应用有叠加效应,这种叠加效应提高了降压达标率,并进一步转化为终点事件的减少。
与安慰剂组相比,非洛地平组主要终点事件脑卒中(致命和非致命性)发生率降低28%(P=0.0002);次要终点事件中,心血管事件发生率下降28%、所有心脏事件下降34%、冠脉事件降低32%、全因死亡率下降30%、心血管病死亡率下降32%、癌症发生率降低40%(见图3)。
意大利米兰大学Zanchetti教授分析此项研究时指出, 钙拮抗剂方案与安慰剂相比,即使两组血压只有4/2 mmHg的差别,非洛地平组的主要终点也显著下降,进一步说明了东方人高血压与卒中发生有密切关联。
张维忠教授在分析血压差别的临床意义时也指出,正是由于4/2 mmHg的差别,使得非洛地平组主要终点事件发生率显著下降,这一结果与比利时学者Staessen 进行的荟萃分析结果不谋而合。在Staessen 的研究中,收缩压下降2 mmHg,可使致命性和非致命性卒中发生危险降低18%;收缩压下降3 mmHg,可使卒中发生危险降低22%;而收缩压下降4 mmHg,可使卒中发生危险降低26%,这一数据与FEVER研究得出的28%非常相近。
由此说明,非洛地平的应用,进一步提高了患者血压达标率和控制率,从而降低了卒中发生危险。
张维忠教授在最后总结中指出,无论HOT-CHINA研究还是FEVER研究,带给我们的启示是,以二氢吡啶类长效钙拮抗剂(如波依定®)为主体的联合治疗方案对中国高血压患者能有效达标且依从性好,能更进一步减少卒中等心脑血管终点事件,是一种具有重要推广意义的治疗模式。, 百拇医药