犬冠状动脉内植入肝素涂层国产支架的实验研究
http://www.100md.com
李满祥. 崔长琮. 兰燕平. 王东琦.
支架源性血栓.明胶涂层支架.局部给药.
参见附件(173kb)。
作者：李满祥 崔长琮 兰燕平 王东琦 傅文
单位：(西安交通大学第一医院心内科，西安 710061)
关键词：支架源性血栓；明胶涂层支架；局部给药
西安医科大学学报000306 摘 要：目的 探讨明胶涂层支架介导肝素局部给药的可行性及疗效。方法 体外通过同位素标记的肝素测量涂层支架吸附肝素的量及峰时间；动物实验将家犬分两组，对照组植入裸支架(n=12),实验组植入肝素涂层支架(n=10)，于1、4周两个时间点观察血栓的发生情况。结果 明胶涂层支架吸附肝素的量随肝素浓度的增加亦增加，且最大吸附时间在30min左右；动物实验证明肝素涂层支架可预防冠状动脉内支架内血栓形成。结论 明胶涂层支架介导的局部肝素给药疗效好、方法简洁有效，值得进一步研究推广。
中图分类号：R541.405 文献标识码：A
文章编号：0258-0659(2000)03-0211-03
An experimental study of deployment of heparin
coated national stent into dog coronary artery
Li Manxiang，Cui Changcong，Lan Yanping
(Departmet of Cardiology, First Hospital,Xi′an Jiaotong University, Xi′an 710061,China)
ABSTRACT：Objective The feasibility and curative effects of gelatin coated national Pt-Ir alloy stent mediated local heparin delivery were studied in vivo and ex vivo.Methods In ex vivo experiment,99mTe labeled heparin was used to detect the amount of gelatin coated stent absorbed heparin and the maximal time;In the animal experiment, dogs were divided into two groups:the group one was control (n=12) and deployed bare stent;the group two was heparin group(n=10);We implanted different stents into coronaries of different groups of dogs,and killed the dogs in 1 or 4 weeks, and then inspected the results by using histochemical method.Results The dose of gelatin coated stent absorbed increased with the increase of heparin concentration,and the maximal dose occured in 30min.The animal experiment indicated that heparin coated stent could diminish stent-derived thrombosis.Conclusion Gelatin coated stent mediated a good effects of local heparin delivery.This method is simple and practical, it is worthy of studying and extending.
KEY WORDS: stent-derived thrombosis；gelatin coated stent；local drug delivery
急性血管闭塞是经皮腔内冠状动脉成型术(Percutaneous transluminal coronary angioplasty, PTCA)术后的主要并发症之一，其发生率为5%左右[1]，临床多中心大系列的前瞻性研究证实PTCA术后支架的植入可有效降低急性血管闭塞，但目前临床应用的支架均为金属性，其本身有一定的致血栓性，文献报道在4.4%的患者中可诱发血栓形成[2]，本研究旨在观察肝素涂层的支架对血栓形成的影响。
1 材料和方法
1.1 实验材料
1.1.1 铂-铱合金支架 为国内某冶金研究院研制。为球囊扩张式螺旋型支架，支架长度为15mm，扩张前外径为1.32mm，扩张后的最大直径为2.5mm，扩张时的标准大气压为4atm，支架的物理性能均符合有关标准。本室另一动物实验证实这种支架装载球囊后，其植入过程是安全的。
1.1.2 试剂 肝素钙溶液，浓度10 000U/ml(上海制药厂生产)；明胶由上海试剂厂提供。
1.1.3 动物 家犬，雌雄不拘，体重15～20kg，由西安交通大学动物中心提供。
1.2 实验方法
1.2.1 明胶蛋白涂层支架的准备 以双蒸水配制10%的明胶溶液，10kPa消毒15min，分装备用；同样的压力及时间消毒铂-铱合金支架。于洁净工作台中将支架完全浸入明胶溶液中15s，取出室温下干燥15min，然后重复上述步骤一次，室温下干燥24h备用，如此可使支架的涂层厚度控制在20μm左右。
1.2.2 明胶蛋白涂层支架吸附99mTc标记肝素的体外实验 取3ml医用肝素钙溶液(浓度为10 000U/ml)，加入含放射性同位素99mTc18MBq的试管内(体积约0.33ml),立即加入新鲜配制的10%氯化亚锡溶液21μl(含氯化亚锡总量2.1mg)，混匀作用5min，此时肝素的浓度约9 000U/ml。以Waterman 1号滤纸对同位素标记肝素在丙酮液中层析，得出同位素对肝素的标记率。将上述已标记好的肝素分别配成9 000U/ml及6 000U/ml两种浓度，分装入小离心管中，将已涂好明胶的支架完全浸入不同浓度的肝素液中，每隔4min取出一个支架吹干，测其放射活性，直至支架的放射活性稳定不变，重复上述实验3次取其平均值，由支架的放射活性推算出其所带的肝素量，最后作出不同浓度、不同时间支架吸附肝素的量效曲线。
1.2.3 动物实验 家犬分两组，第一组为对照组植入未涂层支架(12条犬)，第二组为明胶涂层吸附肝素的支架组(10条犬)。家犬以戊巴比妥钠静脉麻醉，心电监护，解剖右下肢股动脉，常规插管、造影，选择直径在2.2～2.5mm之间的冠脉为靶血管；选择合适的球囊，将支架置于球囊的中间，轴向用力捏紧，若为涂层支架则将球囊连同支架放入浓度为10 000U/ml的肝素钙溶液中，留置时间为30min，通过置于冠脉内的导丝将载有支架的球囊缓慢送入靶血管处，8～12atm扩张两次(目测法须使球囊外径与血管外径之比为1.1∶1，确保支架与血管壁紧密接触)，每次30s，观察10min，若无异常情况，则撤出导丝，结扎动脉，缝合皮下组织及皮肤。术后肌注青霉素160万单位/d×3d，给予300mg/d阿斯匹林抗凝，直至处死动物。术后密切观察动物的一般状况，若动物突然死亡，立即取出靶血管放入4%多聚甲醛液中固定24h。两组动物分别于术后1、4周各处死一半，处死前造影，观察血管通畅情况，取出靶血管后用生理盐水冲洗，再将其放入4%多聚甲醛液中固定24h。
1.2.4 组织学实验 按常规方法行HE染色，连续切片，光镜下观察有无血栓形成。
1.2.5 统计学分析 数据用
±s表示，计数资料的检验用二项分布u检验，P=0.05有显著性水平.
2 结果
2.1 99mTc标记肝素的百分率 同位素标记的肝素经Waterman 1号滤纸层析后，通过其两端的放射性计数计算出肝素标记的百分率，3次实验结果分别为96.2%、97.5%、98.1%，3次实验结果均大于95%，提示该种标记方法效果好，可通过放射活性的测量较精确的推算出肝素量。
2.2 明胶蛋白涂层支架吸附同位素标记肝素的浓度、时间效应关系 在本实验条件下，95%以上的同位素与肝素相结合，故此可以认为所有的同位素与肝素完全相结合，通过标记体系中同位素与肝素量的比例，可以推算出1μci的放射性相当于1.65U的肝素，由放射性计数仪可以直接测量出不同时间涂层支架吸附同位素标记肝素的放射性量，进而换算出支架所携带的肝素量，作出涂层支架吸附肝素的浓度、时间量效曲线，见附图。
附图 明胶涂层支架吸附肝素的浓度、时间量效曲线
从上图我们可以看出，明胶涂层支架随浸泡时间的延长其吸附肝素的量逐渐增加，至30min时基本达到高峰趋于稳定；随浸泡液中肝素浓度的增加，相同时间内涂层支架吸附肝素的量亦增加，但由于条件的限制，我们未能逐渐提高肝素的浓度，明确是否存在浓度的饱和现象。据此在动物实验中取30min为明胶蛋白涂层支架的浸泡时间。
2.3 术后动物的随访评估 22条犬，支架均随机顺利植入， 其中7条植于前降支近端，另15条植于旋支近段。对照组的12条犬中，有两条犬于12h及27h突发死亡，死解及组织学证实于支架植入处发生了血栓性完全性血管闭塞；而吸附肝素组的10条犬中无1例突发死亡，两组动物死亡数经u检验无显著性差异，可能与样本量较小有关。所有动物处死前均行左冠脉造影，见支架植入处血管1周时基本通畅，但4周时管腔有不同程度的狭窄。
2.4 大体标本及光学显微镜下血栓形成和组织结构观察 在猝死的几条犬中，支架植入处的血管均完全闭塞，相应供血区的心肌颜色发黑。所有标本切片经HE染色后于光学显微镜下观察证实，猝死动物的血管腔均被血栓完全阻塞，在对照组可见2条犬管腔面有不同程度的镜下血栓形成，而肝素组无1条有镜下血栓形成。对照组12条犬中4条发生血栓，其中2条死亡，血栓发生率为33.3%，而肝素组为0，两组动物血栓发生率差异具有显著性(P<0.05)，提示金属支架经肝素涂层后确可降低血栓的发生。
3 讨论
支架源性血栓为PTCA-支架植入术后常见并发症之一，这与支架的金属性表面激活凝血因子和血小板有关，这种支架性血栓常导致急性心肌梗塞，甚至引起患者死亡[3，4]。我们的实验结果提示在植入裸铂-铱合金支架的犬中有2条因支架内血栓致完全性血管闭塞而死亡，另有2条犬有轻度的支架内血栓。为预防这种情况的发生，学者们借助于强有力的抗凝及抗血小板治疗，其结果是降低了支架性血栓的发生，但却带来了全身性的凝血功能紊乱，有报道约4.9%的患者因出血需输血治疗，另有3.9%的患者需血管外科修补，且由于抗凝后严密的观察及护理延长了患者的住院时间，增加了住院费用[3，5]。因此寻求有效的局部给药方式便成为目前的研究热点。
所谓局部给药是指通过某种方式将治疗药直接输送到损伤血管处，使得该处药物浓度明显增高，以便更好地发挥治疗作用，同时亦消除了全身给药所带来的毒副作用[6]。近来有学者对多聚物涂层支架介导的局部给药进行了研究，证实金属支架经高分子聚合物涂层后可吸附某些水溶性药物或病毒载体在支架植入处缓慢释放，直接或间接起到治疗作用[7，8]。
本研究中所用的明胶系动物胶原蛋白的变性产物，组织学相容性较好，吸附性强，我们以该物质作为涂层剂对其介导的局部给药进行了体内及体外两个方面的研究。体外同位素标记实验证实明胶涂层支架可吸附水溶液中的肝素，吸附峰值时间在30min左右，随肝素浓度的增加吸附量亦增加。根据体外实验的结果我们在动物实验中以临床用肝素的最大浓度10 000U/ml作为涂层支架的浸泡溶液，浸泡时间为30min，以便涂层支架能吸附最大的肝素量。动物实验中我们观察到，对照组(裸支架组)12条犬中有2条因血栓性血管闭塞而死亡，另2条犬中有轻度的镜下血栓形成；实验组(吸附肝素的支架组)10条犬中无1条死亡，亦无1条有镜下血栓形成，两组动物死亡率虽无统计学差异，但从血栓形成方面比较实验组与对照组之间有显著性差异，提示金属支架经肝素涂层后确可抑制血栓的形成。
与国内外同类研究相比，我们以明胶蛋白进行涂层吸附肝素，这种方法简洁、实用，动物实验证实具有较好的效果，值得在临床中进一步研究。
基金项目：陕西省自然科学基金资助项目(No.96SM37)
参考文献：
[1] Belli G, Ellis SG, Topol EJ.Stenting for ischemic heart disease[J].Prog Cardiol Dise, 1997，40(2)∶159～171
[2] Mak KH, Belli G, Ellis Sg ,et al.Subacute stent thrombosis :Evolving issues and current concepts[J].J Am Coll Cardiol,1996，22(3)∶494～503
[3] Serrugs PW, Strauss BH, Beatt KJ ,et al.Angiographic follow-up after placement of a self-expanding coronary stent[J].N Engl J Med,1991,324(1)∶13～17
[4] Williams DO.Dressing up the palmaz-Schatz stent[J].Circulation, 1996,93(3)∶400～402
[5] Cohen DJ, Krumholz HM,Sukin CA ,et al.In hospital and one-year economic outcomes after coronary stenting or balloon angioplsty:results from a radomized clinical trial[J].Circulation,1995,92(11)∶2480～2487
[6] Brieger D,Topol E.Local drug delivery systems and prevention of restensois[J].Cardiol Res, 1997,35(3)∶405～413
[7] Fischell TA.Polymer Coatings for stens:Can we judge a stentby its cover[J]?Circulation ,1996,94(8)∶1494～1495
[8] 袁晋青，高润霖，史瑞文,等.金属支架蛋白涂层介导的血管内部转基因[J].中国循环杂志，1997,12(5)∶330～333
(收稿日期：2000-01-04 修回日期：2000-02-30)
作者：李满祥 崔长琮 兰燕平 王东琦 傅文
单位：(西安交通大学第一医院心内科，西安 710061)
关键词：支架源性血栓；明胶涂层支架；局部给药
西安医科大学学报000306 摘 要：目的 探讨明胶涂层支架介导肝素局部给药的可行性及疗效。方法 体外通过同位素标记的肝素测量涂层支架吸附肝素的量及峰时间；动物实验将家犬分两组，对照组植入裸支架(n=12),实验组植入肝素涂层支架(n=10)，于1、4周两个时间点观察血栓的发生情况。结果 明胶涂层支架吸附肝素的量随肝素浓度的增加亦增加，且最大吸附时间在30min左右；动物实验证明肝素涂层支架可预防冠状动脉内支架内血栓形成。结论 明胶涂层支架介导的局部肝素给药疗效好、方法简洁有效，值得进一步研究推广。
中图分类号：R541.405 文献标识码：A
文章编号：0258-0659(2000)03-0211-03
An experimental study of deployment of heparin
coated national stent into dog coronary artery
Li Manxiang，Cui Changcong，Lan Yanping
(Departmet of Cardiology, First Hospital,Xi′an Jiaotong University, Xi′an 710061,China)
ABSTRACT：Objective The feasibility and curative effects of gelatin coated national Pt-Ir alloy stent mediated local heparin delivery were studied in vivo and ex vivo.Methods In ex vivo experiment,99mTe labeled heparin was used to detect the amount of gelatin coated stent absorbed heparin and the maximal time;In the animal experiment, dogs were divided into two groups:the group one was control (n=12) and deployed bare stent;the group two was heparin group(n=10);We implanted different stents into coronaries of different groups of dogs,and killed the dogs in 1 or 4 weeks, and then inspected the results by using histochemical method.Results The dose of gelatin coated stent absorbed increased with the increase of heparin concentration,and the maximal dose occured in 30min.The animal experiment indicated that heparin coated stent could diminish stent-derived thrombosis.Conclusion Gelatin coated stent mediated a good effects of local heparin delivery.This method is simple and practical, it is worthy of studying and extending.
KEY WORDS: stent-derived thrombosis；gelatin coated stent；local drug delivery
急性血管闭塞是经皮腔内冠状动脉成型术(Percutaneous transluminal coronary angioplasty, PTCA)术后的主要并发症之一，其发生率为5%左右[1]，临床多中心大系列的前瞻性研究证实PTCA术后支架的植入可有效降低急性血管闭塞，但目前临床应用的支架均为金属性，其本身有一定的致血栓性，文献报道在4.4%的患者中可诱发血栓形成[2]，本研究旨在观察肝素涂层的支架对血栓形成的影响。
1 材料和方法
1.1 实验材料
1.1.1 铂-铱合金支架 为国内某冶金研究院研制。为球囊扩张式螺旋型支架，支架长度为15mm，扩张前外径为1.32mm，扩张后的最大直径为2.5mm，扩张时的标准大气压为4atm，支架的物理性能均符合有关标准。本室另一动物实验证实这种支架装载球囊后，其植入过程是安全的。
1.1.2 试剂 肝素钙溶液，浓度10 000U/ml(上海制药厂生产)；明胶由上海试剂厂提供。
1.1.3 动物 家犬，雌雄不拘，体重15～20kg，由西安交通大学动物中心提供。
1.2 实验方法
1.2.1 明胶蛋白涂层支架的准备 以双蒸水配制10%的明胶溶液，10kPa消毒15min，分装备用；同样的压力及时间消毒铂-铱合金支架。于洁净工作台中将支架完全浸入明胶溶液中15s，取出室温下干燥15min，然后重复上述步骤一次，室温下干燥24h备用，如此可使支架的涂层厚度控制在20μm左右。
1.2.2 明胶蛋白涂层支架吸附99mTc标记肝素的体外实验 取3ml医用肝素钙溶液(浓度为10 000U/ml)，加入含放射性同位素99mTc18MBq的试管内(体积约0.33ml),立即加入新鲜配制的10%氯化亚锡溶液21μl(含氯化亚锡总量2.1mg)，混匀作用5min，此时肝素的浓度约9 000U/ml。以Waterman 1号滤纸对同位素标记肝素在丙酮液中层析，得出同位素对肝素的标记率。将上述已标记好的肝素分别配成9 000U/ml及6 000U/ml两种浓度，分装入小离心管中，将已涂好明胶的支架完全浸入不同浓度的肝素液中，每隔4min取出一个支架吹干，测其放射活性，直至支架的放射活性稳定不变，重复上述实验3次取其平均值，由支架的放射活性推算出其所带的肝素量，最后作出不同浓度、不同时间支架吸附肝素的量效曲线。
1.2.3 动物实验 家犬分两组，第一组为对照组植入未涂层支架(12条犬)，第二组为明胶涂层吸附肝素的支架组(10条犬)。家犬以戊巴比妥钠静脉麻醉，心电监护，解剖右下肢股动脉，常规插管、造影，选择直径在2.2～2.5mm之间的冠脉为靶血管；选择合适的球囊，将支架置于球囊的中间，轴向用力捏紧，若为涂层支架则将球囊连同支架放入浓度为10 000U/ml的肝素钙溶液中，留置时间为30min，通过置于冠脉内的导丝将载有支架的球囊缓慢送入靶血管处，8～12atm扩张两次(目测法须使球囊外径与血管外径之比为1.1∶1，确保支架与血管壁紧密接触)，每次30s，观察10min，若无异常情况，则撤出导丝，结扎动脉，缝合皮下组织及皮肤。术后肌注青霉素160万单位/d×3d，给予300mg/d阿斯匹林抗凝，直至处死动物。术后密切观察动物的一般状况，若动物突然死亡，立即取出靶血管放入4%多聚甲醛液中固定24h。两组动物分别于术后1、4周各处死一半，处死前造影，观察血管通畅情况，取出靶血管后用生理盐水冲洗，再将其放入4%多聚甲醛液中固定24h。
1.2.4 组织学实验 按常规方法行HE染色，连续切片，光镜下观察有无血栓形成。
1.2.5 统计学分析 数据用
±s表示，计数资料的检验用二项分布u检验，P=0.05有显著性水平.2 结果
2.1 99mTc标记肝素的百分率 同位素标记的肝素经Waterman 1号滤纸层析后，通过其两端的放射性计数计算出肝素标记的百分率，3次实验结果分别为96.2%、97.5%、98.1%，3次实验结果均大于95%，提示该种标记方法效果好，可通过放射活性的测量较精确的推算出肝素量。
2.2 明胶蛋白涂层支架吸附同位素标记肝素的浓度、时间效应关系 在本实验条件下，95%以上的同位素与肝素相结合，故此可以认为所有的同位素与肝素完全相结合，通过标记体系中同位素与肝素量的比例，可以推算出1μci的放射性相当于1.65U的肝素，由放射性计数仪可以直接测量出不同时间涂层支架吸附同位素标记肝素的放射性量，进而换算出支架所携带的肝素量，作出涂层支架吸附肝素的浓度、时间量效曲线，见附图。
附图 明胶涂层支架吸附肝素的浓度、时间量效曲线
从上图我们可以看出，明胶涂层支架随浸泡时间的延长其吸附肝素的量逐渐增加，至30min时基本达到高峰趋于稳定；随浸泡液中肝素浓度的增加，相同时间内涂层支架吸附肝素的量亦增加，但由于条件的限制，我们未能逐渐提高肝素的浓度，明确是否存在浓度的饱和现象。据此在动物实验中取30min为明胶蛋白涂层支架的浸泡时间。
2.3 术后动物的随访评估 22条犬，支架均随机顺利植入， 其中7条植于前降支近端，另15条植于旋支近段。对照组的12条犬中，有两条犬于12h及27h突发死亡，死解及组织学证实于支架植入处发生了血栓性完全性血管闭塞；而吸附肝素组的10条犬中无1例突发死亡，两组动物死亡数经u检验无显著性差异，可能与样本量较小有关。所有动物处死前均行左冠脉造影，见支架植入处血管1周时基本通畅，但4周时管腔有不同程度的狭窄。
2.4 大体标本及光学显微镜下血栓形成和组织结构观察 在猝死的几条犬中，支架植入处的血管均完全闭塞，相应供血区的心肌颜色发黑。所有标本切片经HE染色后于光学显微镜下观察证实，猝死动物的血管腔均被血栓完全阻塞，在对照组可见2条犬管腔面有不同程度的镜下血栓形成，而肝素组无1条有镜下血栓形成。对照组12条犬中4条发生血栓，其中2条死亡，血栓发生率为33.3%，而肝素组为0，两组动物血栓发生率差异具有显著性(P<0.05)，提示金属支架经肝素涂层后确可降低血栓的发生。
3 讨论
支架源性血栓为PTCA-支架植入术后常见并发症之一，这与支架的金属性表面激活凝血因子和血小板有关，这种支架性血栓常导致急性心肌梗塞，甚至引起患者死亡[3，4]。我们的实验结果提示在植入裸铂-铱合金支架的犬中有2条因支架内血栓致完全性血管闭塞而死亡，另有2条犬有轻度的支架内血栓。为预防这种情况的发生，学者们借助于强有力的抗凝及抗血小板治疗，其结果是降低了支架性血栓的发生，但却带来了全身性的凝血功能紊乱，有报道约4.9%的患者因出血需输血治疗，另有3.9%的患者需血管外科修补，且由于抗凝后严密的观察及护理延长了患者的住院时间，增加了住院费用[3，5]。因此寻求有效的局部给药方式便成为目前的研究热点。
所谓局部给药是指通过某种方式将治疗药直接输送到损伤血管处，使得该处药物浓度明显增高，以便更好地发挥治疗作用，同时亦消除了全身给药所带来的毒副作用[6]。近来有学者对多聚物涂层支架介导的局部给药进行了研究，证实金属支架经高分子聚合物涂层后可吸附某些水溶性药物或病毒载体在支架植入处缓慢释放，直接或间接起到治疗作用[7，8]。
本研究中所用的明胶系动物胶原蛋白的变性产物，组织学相容性较好，吸附性强，我们以该物质作为涂层剂对其介导的局部给药进行了体内及体外两个方面的研究。体外同位素标记实验证实明胶涂层支架可吸附水溶液中的肝素，吸附峰值时间在30min左右，随肝素浓度的增加吸附量亦增加。根据体外实验的结果我们在动物实验中以临床用肝素的最大浓度10 000U/ml作为涂层支架的浸泡溶液，浸泡时间为30min，以便涂层支架能吸附最大的肝素量。动物实验中我们观察到，对照组(裸支架组)12条犬中有2条因血栓性血管闭塞而死亡，另2条犬中有轻度的镜下血栓形成；实验组(吸附肝素的支架组)10条犬中无1条死亡，亦无1条有镜下血栓形成，两组动物死亡率虽无统计学差异，但从血栓形成方面比较实验组与对照组之间有显著性差异，提示金属支架经肝素涂层后确可抑制血栓的形成。
与国内外同类研究相比，我们以明胶蛋白进行涂层吸附肝素，这种方法简洁、实用，动物实验证实具有较好的效果，值得在临床中进一步研究。
基金项目：陕西省自然科学基金资助项目(No.96SM37)
参考文献：
[1] Belli G, Ellis SG, Topol EJ.Stenting for ischemic heart disease[J].Prog Cardiol Dise, 1997，40(2)∶159～171
[2] Mak KH, Belli G, Ellis Sg ,et al.Subacute stent thrombosis :Evolving issues and current concepts[J].J Am Coll Cardiol,1996，22(3)∶494～503
[3] Serrugs PW, Strauss BH, Beatt KJ ,et al.Angiographic follow-up after placement of a self-expanding coronary stent[J].N Engl J Med,1991,324(1)∶13～17
[4] Williams DO.Dressing up the palmaz-Schatz stent[J].Circulation, 1996,93(3)∶400～402
[5] Cohen DJ, Krumholz HM,Sukin CA ,et al.In hospital and one-year economic outcomes after coronary stenting or balloon angioplsty:results from a radomized clinical trial[J].Circulation,1995,92(11)∶2480～2487
[6] Brieger D,Topol E.Local drug delivery systems and prevention of restensois[J].Cardiol Res, 1997,35(3)∶405～413
[7] Fischell TA.Polymer Coatings for stens:Can we judge a stentby its cover[J]?Circulation ,1996,94(8)∶1494～1495
[8] 袁晋青，高润霖，史瑞文,等.金属支架蛋白涂层介导的血管内部转基因[J].中国循环杂志，1997,12(5)∶330～333
(收稿日期：2000-01-04 修回日期：2000-02-30)
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