IntegraI等诉MerckKGAA侵权案裁决显示：美微调药物专利保护范围
今年6月，美国Merck KGAA公司和Integra I生命科学有限公司等三家企业之间的专利纠纷终于落下帷幕。随着美国联邦最高法院作出的判决，Merck KGAA公司在这个长达9年的纠纷中获得了最后的胜利。业内人士认为，这一裁决意味着，美国药物专利保护的范围出现了“微调”。
■案情回放
IntegraI生命科学有限公司、Burnham研究所和Telios医药公司就RGD肽(三肽)序列Arg-Gly-Asp拥有五个美国专利：4988621、4792525、5695997、4879237、4789734。从1988年开始，MerckKGAA为Scripps研究所的DavidCheresh博士提供经费，资助他研究脉管发生机理。“脉管发生”是指从现有脉管长出新血管的过程，它在肿瘤疾病、糖尿病引起的视网膜疾病、风湿性关节炎疾病等很多疾病中发挥关键作用。Cheresh博士发现，通过阻止αvβ3黏合素在内皮细胞上的增殖，人们可以抑制脉管发生过程。1994年，Cheresh博士先用自己开发的一种单克隆抗体，后来用MerckKGAA提供的环状RGD肽成功逆转了肿瘤在小鸡胚胎中的生长。这一成果公开发表后引起了IntegraI公司等专利权人的注意。
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为了延续即将到期的合作协议，1995年2月1日，Cheresh博士提交了一份Merck KGAA与Scripps研究所的合作建议书。建议书设立了三年期的药物开发项目。从第一年开始，Scripps研究所在有机体内外分别测试RGD肽的脉管疾病药用效果。第三年，项目研究成果能够用于向美国食品和药品管理局(FDA)提交新药临床实验申请(IND)。1995年2月20日，Merck KGAA同意上述建议的主要内容。同年4月13日，它承诺向Scripps研究所支付600万美元资助上述项目，并明确规定Scripps研究所负责用Merck KGAA提供的RGD肽进行药用测试，一旦发现适合进行临床测试的化合物，Merck KGAA负责实施申请FDA临床测试许可所需要的毒性检测试验。1995年9月，双方就如上内容签署了合作协议。
从1995年到1998年，Cheresh博士用Merck KGAA提供的RGD肽进行了体内外药用试验。试验主要针对化合物EMD66203以及它的两种衍生物EMD85189和EMD121974。1997年，试验结果显示，EMD121974最有希望在人体测试中取得成功。早在1996年，Merck KGAA就启动了就RGD肽在美国和欧洲申请临床测试许可的计划。此前，Merck KGAA看好EMD85189，1997年4月之后，它开始看好EMD121974，并向FDA提交该化合物的研究情况。1998年10月，Merck KGAA把RGD肽的药用科研成果提供给了国家癌症研究所，后者同意资助RGD肽的临床测试。1998年，国家癌症研究所就EMD121974提交了IND。
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与此同时，拥有RGD肽专利的三家公司也一直在采取积极行动。早在1996年7月18日，三位专利权人就在加州南区的联邦地区法院提起诉讼，指控Merck KGAA故意侵权，并引诱他人侵权，指控Scripps研究所和Cheresh博士在试验中使用RGD肽也构成专利侵权。被告则主张，自己的行为受判例法上的试验豁免原则，以及《美国法典》第35篇第271节(e)(1)的保护。2001年，一审陪审团认为三名被告的侵权行为成立，Merck KGAA应当承担1500万美元的赔偿责任。不过，根据当事人的请求，一审法院驳回了针对Scripps研究所、Cheresh博士的侵权行为做出宣告式判决的诉讼请求，但是确认陪审团对损害赔偿的决定有充分的证据支持。2004年，联邦巡回上诉法院基本支持了一审法院的裁决，但是支持被告的请求准许对赔偿额进行调整。Merck KGAA最后把官司上诉到联邦最高法院。2005年6月13日，美国联邦最高法院就“Merck KGAA诉IntegraI生命科学有限公司等”案做出裁决，推翻了下级法院的结论，并对专利权的保护范围进行了新的诠释。
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■法理分析
按照《美国法典》第35篇第271节(e)(1)规定，针对一项专利发明，仅仅为了遵照管制制造、使用，或者销售药物(或兽医生物产品)的联邦法律而开发和提交信息所进行的相关合理使用，在美国不侵犯专利的制造权、使用权、许诺销售权、销售权、进口权。联邦巡回上诉法院曾经认为，这个规定产生于1984年，国会设立这个规定的目的是鼓励仿制药研发和生产。因此，它只适用于人体试验阶段的侵权豁免，尤其仿制药的侵权豁免，不适用于探索性的科学研究。联邦巡回上诉法院主张，上述法定侵权豁免规定不涵盖临床前研究，例如筛选或者开发用于临床试验的候选药物。它认为，这个规定仅仅保护为向FDA提交行政许可申请信息而测试药物的活动。Merck KGAA资助的试验没有用于向FDA提交这种信息，而是用于识别最佳的候选药物，从而方便实施进一步的临床试验。因此，二审法院裁定Merck KGAA应承担侵权责任。联邦最高法院推翻了下级法院的裁决，认为《联邦食品、药品和化妆品法》(1938)就是《美国法典》第35篇第271节(e)(1)所述的联邦法律。按照该法，为了获得人体临床试验许可提交的IND申请中，或者为了获得新药上市许可提交的NDA申请中，制药商必须向FDA提交科研数据。本案中，Merck KGAA为开发和提交这种科研数据对涉案专利技术所进行的合理使用，不侵犯该专利的使用权和进口权。最高法院合议组法官一致认为：“只要有合理的根据确信检测的化合物可能成为FDA申请的标的，而且试验产生的数据和IND、NDA申请有关，那么临床测试前使用专利化合物进行的试验都受《美国法典》第35篇第271节(e)(1)保护。”其中，临床前测试包括药物的人体安全试验、药物效力试验和药理试验等。而且，即使专利化合物本身没有成为FDA申请的标的，甚至科学研究最终没有产生任何IND申请，上述豁免侵权的规定仍然能够保护上述全部临床前研究。
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总之，该院认为，“显而易见的是，《美国法典》第35篇第271节(e)(1)中豁免侵权的法律条文延及与开发和提交《联邦食品、药品和化妆品法》要求的任何信息合理相关的、对专利发明的全部使用。”因此，下列研究不构成专利侵权：适当配合FDA申请对专利化合物的临床、临床前研究；药物在动物身上的药理学、病毒学、药物动力学和生物学品质研究；评估临床测试建议正当性的“风险-收益”信息研究；FDA条例之外的安全测试。
■经验借鉴
美国联邦最高法院的上述裁决实际上主张，就他人专利，为了遵照管制药物生产、使用、传播的任何联邦法律而开发和提交信息的相关合理使用，都不侵犯该专利的任何经济权利。作为判例法国家，美国的这个裁决可望为擅长新药研发的制药企业节约大笔成本，帮它们规避大批法律纠纷。因此，美联邦最高法院的裁决一出，就引起了各方的注意。而我国作为一个制药大国，正在迈向自主研发的道路中，急需合理解决新药开发中的专利纠纷，努力扶持创新药。美国法院的这种做法值得我们借鉴。
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但是，该院的裁决拒绝回答如下问题：第一，它在裁决书注释中明确指出，为获取试验数据满足上述法定程序而使用“科研工具”专利是否受第271节(e)(1)豁免，这在本案中完全没有涉及，本案的裁决结论不能用于回答这个问题。例如，一些探针专利只能用于科学研究，为提交FDA申请使用探针专利进行药物研究的行为是否构成专利侵权，这在联邦最高法院的这个裁决中找不到结论。第二，它没有考察判例法上的试验侵权豁免原则，没有对这个原则的适用范围作出新的诠释。美国学术界普遍认为，科学研究照样可能侵犯他人的专利。但是，判例法通过试验侵权豁免原则对这个规则进行了限定。那么，试验侵权豁免原则的范围和边界到底在哪里？它是否涵盖一切药物试验？最高法院没有在Merck案中回答这些问题。我国立法和司法活动也要学习美国联邦法院的审慎态度，不要随便搞“一刀切”，不妨走一步看一步，就事论事地推出一些新规则。一厢情愿地凭借预先想像，为科研工具专利豁免、试验侵权豁免等复杂的社会关系编造游戏规则，是绝对行不通的。
文/魏衍亮, 百拇医药
■案情回放
IntegraI生命科学有限公司、Burnham研究所和Telios医药公司就RGD肽(三肽)序列Arg-Gly-Asp拥有五个美国专利：4988621、4792525、5695997、4879237、4789734。从1988年开始，MerckKGAA为Scripps研究所的DavidCheresh博士提供经费，资助他研究脉管发生机理。“脉管发生”是指从现有脉管长出新血管的过程，它在肿瘤疾病、糖尿病引起的视网膜疾病、风湿性关节炎疾病等很多疾病中发挥关键作用。Cheresh博士发现，通过阻止αvβ3黏合素在内皮细胞上的增殖，人们可以抑制脉管发生过程。1994年，Cheresh博士先用自己开发的一种单克隆抗体，后来用MerckKGAA提供的环状RGD肽成功逆转了肿瘤在小鸡胚胎中的生长。这一成果公开发表后引起了IntegraI公司等专利权人的注意。
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为了延续即将到期的合作协议，1995年2月1日，Cheresh博士提交了一份Merck KGAA与Scripps研究所的合作建议书。建议书设立了三年期的药物开发项目。从第一年开始，Scripps研究所在有机体内外分别测试RGD肽的脉管疾病药用效果。第三年，项目研究成果能够用于向美国食品和药品管理局(FDA)提交新药临床实验申请(IND)。1995年2月20日，Merck KGAA同意上述建议的主要内容。同年4月13日，它承诺向Scripps研究所支付600万美元资助上述项目，并明确规定Scripps研究所负责用Merck KGAA提供的RGD肽进行药用测试，一旦发现适合进行临床测试的化合物，Merck KGAA负责实施申请FDA临床测试许可所需要的毒性检测试验。1995年9月，双方就如上内容签署了合作协议。
从1995年到1998年，Cheresh博士用Merck KGAA提供的RGD肽进行了体内外药用试验。试验主要针对化合物EMD66203以及它的两种衍生物EMD85189和EMD121974。1997年，试验结果显示，EMD121974最有希望在人体测试中取得成功。早在1996年，Merck KGAA就启动了就RGD肽在美国和欧洲申请临床测试许可的计划。此前，Merck KGAA看好EMD85189，1997年4月之后，它开始看好EMD121974，并向FDA提交该化合物的研究情况。1998年10月，Merck KGAA把RGD肽的药用科研成果提供给了国家癌症研究所，后者同意资助RGD肽的临床测试。1998年，国家癌症研究所就EMD121974提交了IND。
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与此同时，拥有RGD肽专利的三家公司也一直在采取积极行动。早在1996年7月18日，三位专利权人就在加州南区的联邦地区法院提起诉讼，指控Merck KGAA故意侵权，并引诱他人侵权，指控Scripps研究所和Cheresh博士在试验中使用RGD肽也构成专利侵权。被告则主张，自己的行为受判例法上的试验豁免原则，以及《美国法典》第35篇第271节(e)(1)的保护。2001年，一审陪审团认为三名被告的侵权行为成立，Merck KGAA应当承担1500万美元的赔偿责任。不过，根据当事人的请求，一审法院驳回了针对Scripps研究所、Cheresh博士的侵权行为做出宣告式判决的诉讼请求，但是确认陪审团对损害赔偿的决定有充分的证据支持。2004年，联邦巡回上诉法院基本支持了一审法院的裁决，但是支持被告的请求准许对赔偿额进行调整。Merck KGAA最后把官司上诉到联邦最高法院。2005年6月13日，美国联邦最高法院就“Merck KGAA诉IntegraI生命科学有限公司等”案做出裁决，推翻了下级法院的结论，并对专利权的保护范围进行了新的诠释。
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■法理分析
按照《美国法典》第35篇第271节(e)(1)规定，针对一项专利发明，仅仅为了遵照管制制造、使用，或者销售药物(或兽医生物产品)的联邦法律而开发和提交信息所进行的相关合理使用，在美国不侵犯专利的制造权、使用权、许诺销售权、销售权、进口权。联邦巡回上诉法院曾经认为，这个规定产生于1984年，国会设立这个规定的目的是鼓励仿制药研发和生产。因此，它只适用于人体试验阶段的侵权豁免，尤其仿制药的侵权豁免，不适用于探索性的科学研究。联邦巡回上诉法院主张，上述法定侵权豁免规定不涵盖临床前研究，例如筛选或者开发用于临床试验的候选药物。它认为，这个规定仅仅保护为向FDA提交行政许可申请信息而测试药物的活动。Merck KGAA资助的试验没有用于向FDA提交这种信息，而是用于识别最佳的候选药物，从而方便实施进一步的临床试验。因此，二审法院裁定Merck KGAA应承担侵权责任。联邦最高法院推翻了下级法院的裁决，认为《联邦食品、药品和化妆品法》(1938)就是《美国法典》第35篇第271节(e)(1)所述的联邦法律。按照该法，为了获得人体临床试验许可提交的IND申请中，或者为了获得新药上市许可提交的NDA申请中，制药商必须向FDA提交科研数据。本案中，Merck KGAA为开发和提交这种科研数据对涉案专利技术所进行的合理使用，不侵犯该专利的使用权和进口权。最高法院合议组法官一致认为：“只要有合理的根据确信检测的化合物可能成为FDA申请的标的，而且试验产生的数据和IND、NDA申请有关，那么临床测试前使用专利化合物进行的试验都受《美国法典》第35篇第271节(e)(1)保护。”其中，临床前测试包括药物的人体安全试验、药物效力试验和药理试验等。而且，即使专利化合物本身没有成为FDA申请的标的，甚至科学研究最终没有产生任何IND申请，上述豁免侵权的规定仍然能够保护上述全部临床前研究。
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总之，该院认为，“显而易见的是，《美国法典》第35篇第271节(e)(1)中豁免侵权的法律条文延及与开发和提交《联邦食品、药品和化妆品法》要求的任何信息合理相关的、对专利发明的全部使用。”因此，下列研究不构成专利侵权：适当配合FDA申请对专利化合物的临床、临床前研究；药物在动物身上的药理学、病毒学、药物动力学和生物学品质研究；评估临床测试建议正当性的“风险-收益”信息研究；FDA条例之外的安全测试。
■经验借鉴
美国联邦最高法院的上述裁决实际上主张，就他人专利，为了遵照管制药物生产、使用、传播的任何联邦法律而开发和提交信息的相关合理使用，都不侵犯该专利的任何经济权利。作为判例法国家，美国的这个裁决可望为擅长新药研发的制药企业节约大笔成本，帮它们规避大批法律纠纷。因此，美联邦最高法院的裁决一出，就引起了各方的注意。而我国作为一个制药大国，正在迈向自主研发的道路中，急需合理解决新药开发中的专利纠纷，努力扶持创新药。美国法院的这种做法值得我们借鉴。
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但是，该院的裁决拒绝回答如下问题：第一，它在裁决书注释中明确指出，为获取试验数据满足上述法定程序而使用“科研工具”专利是否受第271节(e)(1)豁免，这在本案中完全没有涉及，本案的裁决结论不能用于回答这个问题。例如，一些探针专利只能用于科学研究，为提交FDA申请使用探针专利进行药物研究的行为是否构成专利侵权，这在联邦最高法院的这个裁决中找不到结论。第二，它没有考察判例法上的试验侵权豁免原则，没有对这个原则的适用范围作出新的诠释。美国学术界普遍认为，科学研究照样可能侵犯他人的专利。但是，判例法通过试验侵权豁免原则对这个规则进行了限定。那么，试验侵权豁免原则的范围和边界到底在哪里？它是否涵盖一切药物试验？最高法院没有在Merck案中回答这些问题。我国立法和司法活动也要学习美国联邦法院的审慎态度，不要随便搞“一刀切”，不妨走一步看一步，就事论事地推出一些新规则。一厢情愿地凭借预先想像，为科研工具专利豁免、试验侵权豁免等复杂的社会关系编造游戏规则，是绝对行不通的。
文/魏衍亮, 百拇医药