023章.麻醉性镇痛药及其拮抗药
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参见附件(106kb)。
第23章 麻醉性镇痛药及其拮抗药
所谓麻醉性镇痛药(narcotic analgesics, 或narcotics)，通常是指作用于中枢神经系统能解除或减轻疼痛并改变对疼痛的情绪反应，剂量过大时则可产生昏睡的药物。麻醉性镇痛药有时也称为阿片类药(opiates)。按严格的定义，阿片类药是专指天然的阿片生物碱及其半合成的衍生物；而将能与阿片受体结合并产生不同程度激动效应的天然的或合成的物质则统称为阿片样物质(opioids)。实际工作中往往将阿片类药和阿片样物质这两个名词混用。
麻醉性镇痛药的经典代表是吗啡。这是阿片(opium)的天然生物碱，1803年由Serturner首次从阿片中分离出来，1925年由Gulland和Robinson确定其化学结构。Eisleb和Schauman于1939年合成的哌替啶是第一个合成的麻醉性镇痛药。1942年合成的烯丙吗啡，首次发现有拮抗吗啡的作用。近些年来，许多新的麻醉性镇痛药及其拮抗药相继合成，为临床麻醉提供了一系列可供选用的药物。
麻醉性镇痛药在临床麻醉中应用很广，可作为术前用药、麻醉辅助用药、复合全麻的主药，以及用于术后镇痛和其他疼痛治疗。由于麻醉性镇痛药基本都可产生依赖性，必须按国家颁发的《麻醉药品管理条例》严加管理。
近年的研究发现，除阿片受体外，中枢神经系统还可通过其他机制产生镇痛效应， 从而开发出一些非阿片类中枢性镇痛药，其中已在临床广泛应用的是曲马多，也在本章一并介绍。
第1节 概 述
一、 构效关系
吗啡及其他有镇痛作用的阿片生物碱都具有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三个环构成的氢化菲核(phenanthrene)作为基本骨架(图23-1a)。吗啡的环Ⅰ的3位和环Ⅲ的6位分别有一个羟基，具有重要的药理作用。3位羟基被甲氧基取代，成为可待因；3位和6位羟基均被甲氧基取代，成为蒂巴因，就改变了药物的性能。环Ⅰ与环Ⅲ之间有氧桥相连。此氧桥如被破坏，就形成阿朴吗啡，失去其镇痛效能而产生很强的催吐作用。环Ⅱ9位与13位之间有乙撑胺链[-CH2CH2-N(CH3)-]相连。吗啡的镇痛性能取决于γ-苯基-N-甲基哌啶的存在(图23-1b)。这也是许多的镇痛药所共有的基本结构。此结构的N上的甲基被烯丙基取代，即生成具有拮抗作用的药物，如烯丙吗啡。
二、 阿 片 受 体
自1973年以来，国外学者相继发现在脑内和脊髓内存在着阿片受体(opioid receptors)。这些受体分布在痛觉传导区以及与情绪行为相关的区域，集中分布在导水管周围灰质、内侧丘脑、杏仁核和脊髓罗氏胶质区(substantia gelatinosa)等。1975年以来又先后发现体内有几种内源性阿片样肽(β-内啡肽、脑啡肽、强啡肽)是这些受体的内源性配基。阿片受体和内源性阿片样肽的发现，为解释麻醉性镇痛药的药理作用提供了理论依据。
既往将阿片受体按其激动后产生的效应分为四型，即μ、к、δ和σ-受体，其中σ-受体是否为阿片受体尚无定论，因为未找到其内源性配基。过去曾提出μ受体又分为μ1和μ2两个亚型，但分子生物学研究未予以证实。目前公认的是阿片受体分为三型，各型受体激动后产生的效应，以及与其相应的内源性阿片样肽和激动药的代表，详见表23-1。
表23-1 阿片受体的分类
型 别 效 应 内源性配基 激动药代表
μ 脊髓以上镇痛,呼吸抑制,心率减慢,依赖性 β-内啡肽 吗啡、哌替啶
κ 脊髓镇痛，镇静，缩瞳，轻度呼吸抑制(?) 强啡肽 喷他佐辛、布托啡诺
δ 调控μ-受体活性 脑啡肽 ?
20世纪90年代分子生物学家Evans等和Kieffer等同时克隆成功δ受体，随后又克隆成功κ受体和μ受体，分别命名为DOR、KOR和MOR。但上述两种命名法都未提供这些受体的性质。1996年国际药理学联合会(IUPHAR)提出了受体命名的原则：受体应按其内源性配基命名，并按通过克隆化和氨基酸序列证实其存在的时间顺序用数字角码表示。根据这一原则，所有阿片样物质(opioids)作用的受体都应称为OP；δ受体于1992年最早克隆成功，命名为OP1，随后于1993年和1995年相继克隆成功κ和μ受体，分别命名为OP2和OP3。阿片受体的3种分类比较见表23-2。
表23-2 阿片受体的3种分类
IUPHAR命名 药理学命名 分子生物学命名 内源性配基
OP1 δ DOR 脑 啡 肽
OP2 κ KOR 强 啡 肽
OP3 μ MOR β-内啡肽
为了与本书其他章节相一致和照顾读者的习惯，本章仍按传统的药理学命名叙述。
脑内不同部位的阿片受体可能与麻醉性镇痛药的不同作用有关：孤束(solitary tract)及其附近区域的受体可能与呼吸抑制、镇咳和恶心、呕吐有关；蓝斑(locus coeruleus)等部位的受体则可能与依赖性有关。
近年的研究证明，麻醉性镇痛药也可能对外周的阿片受体产生特异性抗伤害效应。这些受体原来是没有活性的，在炎性组织的特殊条件下经受构形改变而成为有活性。炎症时的低pH通过增加阿片受体与神经元膜上G蛋白结合而增强阿片样物质的激动效应；同时炎症破坏神经束膜的屏障作用，使阿片样物质更易接近神经元的阿片受体。
三、 麻醉性镇痛药的分类
㈠按药物的来源分类
可分为下列三类：
1.天然的阿片生物碱 如吗啡、可待因。
2.半合成的衍生物 如*****(即海洛因)、双氢可待因。
3.合成的麻醉性镇痛药 按其化学结构不同，又分为：①苯基哌啶类
(phenylpiperidine derivatives)，如哌替啶、苯哌利定、芬太尼族；②吗啡南类(morphinans)，如羟甲左吗南(levorphan);③苯并吗啡烷类(benzmorphans)，如喷他佐辛(pentazocine);④二苯甲烷类(diphenylmethanes)，如美沙酮(methadone)。
㈡按药物与阿片受体的关系分类
将麻醉性镇痛药及其拮抗药分为以下三类(表23-3)。
表23-3 麻醉性镇痛药及其拮抗药分类
分 类 药 物 代 表
阿片受体激动药 吗啡、哌替啶、苯哌利定、芬太尼族
阿片受体激动-拮抗药
以激动为主的药物 喷他佐辛、丁丙诺啡、布托啡诺、纳布啡 ......
第23章 麻醉性镇痛药及其拮抗药
所谓麻醉性镇痛药(narcotic analgesics, 或narcotics)，通常是指作用于中枢神经系统能解除或减轻疼痛并改变对疼痛的情绪反应，剂量过大时则可产生昏睡的药物。麻醉性镇痛药有时也称为阿片类药(opiates)。按严格的定义，阿片类药是专指天然的阿片生物碱及其半合成的衍生物；而将能与阿片受体结合并产生不同程度激动效应的天然的或合成的物质则统称为阿片样物质(opioids)。实际工作中往往将阿片类药和阿片样物质这两个名词混用。
麻醉性镇痛药的经典代表是吗啡。这是阿片(opium)的天然生物碱，1803年由Serturner首次从阿片中分离出来，1925年由Gulland和Robinson确定其化学结构。Eisleb和Schauman于1939年合成的哌替啶是第一个合成的麻醉性镇痛药。1942年合成的烯丙吗啡，首次发现有拮抗吗啡的作用。近些年来，许多新的麻醉性镇痛药及其拮抗药相继合成，为临床麻醉提供了一系列可供选用的药物。
麻醉性镇痛药在临床麻醉中应用很广，可作为术前用药、麻醉辅助用药、复合全麻的主药，以及用于术后镇痛和其他疼痛治疗。由于麻醉性镇痛药基本都可产生依赖性，必须按国家颁发的《麻醉药品管理条例》严加管理。
近年的研究发现，除阿片受体外，中枢神经系统还可通过其他机制产生镇痛效应， 从而开发出一些非阿片类中枢性镇痛药，其中已在临床广泛应用的是曲马多，也在本章一并介绍。
第1节 概 述
一、 构效关系
吗啡及其他有镇痛作用的阿片生物碱都具有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三个环构成的氢化菲核(phenanthrene)作为基本骨架(图23-1a)。吗啡的环Ⅰ的3位和环Ⅲ的6位分别有一个羟基，具有重要的药理作用。3位羟基被甲氧基取代，成为可待因；3位和6位羟基均被甲氧基取代，成为蒂巴因，就改变了药物的性能。环Ⅰ与环Ⅲ之间有氧桥相连。此氧桥如被破坏，就形成阿朴吗啡，失去其镇痛效能而产生很强的催吐作用。环Ⅱ9位与13位之间有乙撑胺链[-CH2CH2-N(CH3)-]相连。吗啡的镇痛性能取决于γ-苯基-N-甲基哌啶的存在(图23-1b)。这也是许多的镇痛药所共有的基本结构。此结构的N上的甲基被烯丙基取代，即生成具有拮抗作用的药物，如烯丙吗啡。
二、 阿 片 受 体
自1973年以来，国外学者相继发现在脑内和脊髓内存在着阿片受体(opioid receptors)。这些受体分布在痛觉传导区以及与情绪行为相关的区域，集中分布在导水管周围灰质、内侧丘脑、杏仁核和脊髓罗氏胶质区(substantia gelatinosa)等。1975年以来又先后发现体内有几种内源性阿片样肽(β-内啡肽、脑啡肽、强啡肽)是这些受体的内源性配基。阿片受体和内源性阿片样肽的发现，为解释麻醉性镇痛药的药理作用提供了理论依据。
既往将阿片受体按其激动后产生的效应分为四型，即μ、к、δ和σ-受体，其中σ-受体是否为阿片受体尚无定论，因为未找到其内源性配基。过去曾提出μ受体又分为μ1和μ2两个亚型，但分子生物学研究未予以证实。目前公认的是阿片受体分为三型，各型受体激动后产生的效应，以及与其相应的内源性阿片样肽和激动药的代表，详见表23-1。
表23-1 阿片受体的分类
型 别 效 应 内源性配基 激动药代表
μ 脊髓以上镇痛,呼吸抑制,心率减慢,依赖性 β-内啡肽 吗啡、哌替啶
κ 脊髓镇痛，镇静，缩瞳，轻度呼吸抑制(?) 强啡肽 喷他佐辛、布托啡诺
δ 调控μ-受体活性 脑啡肽 ?
20世纪90年代分子生物学家Evans等和Kieffer等同时克隆成功δ受体，随后又克隆成功κ受体和μ受体，分别命名为DOR、KOR和MOR。但上述两种命名法都未提供这些受体的性质。1996年国际药理学联合会(IUPHAR)提出了受体命名的原则：受体应按其内源性配基命名，并按通过克隆化和氨基酸序列证实其存在的时间顺序用数字角码表示。根据这一原则，所有阿片样物质(opioids)作用的受体都应称为OP；δ受体于1992年最早克隆成功，命名为OP1，随后于1993年和1995年相继克隆成功κ和μ受体，分别命名为OP2和OP3。阿片受体的3种分类比较见表23-2。
表23-2 阿片受体的3种分类
IUPHAR命名 药理学命名 分子生物学命名 内源性配基
OP1 δ DOR 脑 啡 肽
OP2 κ KOR 强 啡 肽
OP3 μ MOR β-内啡肽
为了与本书其他章节相一致和照顾读者的习惯，本章仍按传统的药理学命名叙述。
脑内不同部位的阿片受体可能与麻醉性镇痛药的不同作用有关：孤束(solitary tract)及其附近区域的受体可能与呼吸抑制、镇咳和恶心、呕吐有关；蓝斑(locus coeruleus)等部位的受体则可能与依赖性有关。
近年的研究证明，麻醉性镇痛药也可能对外周的阿片受体产生特异性抗伤害效应。这些受体原来是没有活性的，在炎性组织的特殊条件下经受构形改变而成为有活性。炎症时的低pH通过增加阿片受体与神经元膜上G蛋白结合而增强阿片样物质的激动效应；同时炎症破坏神经束膜的屏障作用，使阿片样物质更易接近神经元的阿片受体。
三、 麻醉性镇痛药的分类
㈠按药物的来源分类
可分为下列三类：
1.天然的阿片生物碱 如吗啡、可待因。
2.半合成的衍生物 如*****(即海洛因)、双氢可待因。
3.合成的麻醉性镇痛药 按其化学结构不同，又分为：①苯基哌啶类
(phenylpiperidine derivatives)，如哌替啶、苯哌利定、芬太尼族；②吗啡南类(morphinans)，如羟甲左吗南(levorphan);③苯并吗啡烷类(benzmorphans)，如喷他佐辛(pentazocine);④二苯甲烷类(diphenylmethanes)，如美沙酮(methadone)。
㈡按药物与阿片受体的关系分类
将麻醉性镇痛药及其拮抗药分为以下三类(表23-3)。
表23-3 麻醉性镇痛药及其拮抗药分类
分 类 药 物 代 表
阿片受体激动药 吗啡、哌替啶、苯哌利定、芬太尼族
阿片受体激动-拮抗药
以激动为主的药物 喷他佐辛、丁丙诺啡、布托啡诺、纳布啡 ......
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