026章.自主神经系统药理
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参见附件(78kb)。
第26章 自主神经系统药理
第1节 受体
神经元与神经元之间以及神经元与效应细胞之间的衔接处，称为突触。神经冲动(兴奋或抑制)的传递是在突触处依靠神经末梢释放的递质来实现的。突触由突触前膜、突触间隙和突触后膜三部分所构成。神经递质自神经末梢释放后作用于相应的受体，产生相应的效应。
受体是突触前膜、突触后膜或效应细胞膜上的一种特殊分子结构，能选择性地只同相应的递质或药物结合并发生效应。受体按与之结合的递质命名。传出神经(植物神经和运动神经)末稍释放的递质或为乙酰胆碱，或为去甲肾上腺素，其中能与去甲肾上腺素或肾上腺素结合的受体称为肾上腺素能受体, 能和乙酰胆碱结合的受体称为胆碱能受体。
凡能与受体具有选择性结合能力的小分子物质，称为配体。受体与配体的结合具有亲合力、饱和性、特异性和可逆性的特点。与受体结合并能产生生物效应的配体称为受体激动剂，虽能与受体结合，但不能产生生物效应的配体称为受体阻滞剂或拮抗剂，对受体既有激动作用又有拮抗作用的配体叫做部分激动剂。
第2节 受体的分类、分布和效应
一 肾上腺素能受体
肾上腺素能受体根据它们的功能分为两大类，?-肾上腺素能受体和?-肾上腺素能受体，进一步再将肾上腺素能受体分为?1、?2和?1、?2几种亚型。
1.?-肾上腺素能受体 ?1-肾上腺素能受体分布在血管平滑肌，兴奋时激活磷酸酯酶C，引起血管平滑肌收缩，为?1-肾上腺素能受体激动剂，哌唑嗪(prazosin)是其拮抗剂。?2-肾上腺素能受体分布在外周神经系统的交感神经末梢和中枢神经系统(脑皮质和髓质)，子宫、腮腺和平滑肌细胞也分布有?2-肾上腺素能受体，它兴奋时抑制腺苷酸环化酶，使钾、钙通道失活，减少去甲肾上腺素的释放，可乐定是?2-肾上腺素能受体兴奋剂，育亨宾(yohimbine)为其拮抗剂。?2-肾上腺素能受体还分布在非神经组织的多个器官内，包括血小板、脂肪细胞、肝脏、胰岛细胞、肾脏和眼等，兴奋时增加血小板积聚，抑制脂肪分解与胰岛素分泌及肾素释放，执行特定的生理功能。
2.?-肾上腺素能受体
?-肾上腺素能受体进一步分为?1、?2、?3三种亚型，均通过G-蛋白兴奋腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP增加，钙离子通道开放。?1-肾上腺素能受体分布在心脏组织，兴奋时使心率增快，心肌收缩力增强，而?2-肾上腺素能受体兴奋，使血管和支气管平滑肌松弛，引起肾脏分泌肾素，使脂肪分解和糖原水解，血糖升高。随着血糖升高，钾离子离开肝细胞，引起血清钾离子一过性升高；红细胞和肌肉细胞上?2-肾上腺素能受体兴奋，激活腺苷酸环化酶和钠-钾ATP酶，驱使钾离子进入红细胞和肌肉细胞，出现较长时间的血清低钾，可能会引起心律失常。阻断?2-肾上腺素能受体能够抑制血清钾离子的这种改变，特别有利于心肌梗死后心律紊乱的防治。?2-肾上腺素能受体同样存在于心肌细胞中，正常心室肌细胞的?-肾上腺素能受体中，15%为?2-肾上腺素能受体，正常心房肌细胞30%～40%为?2-肾上腺素能受体。当慢性心力衰竭时，长期受儿茶酚胺的作用，?1-肾上腺素能受体数量减少，但是?2-肾上腺素能受体几乎不受影响，因此，?2-肾上腺素能受体在维持心脏功能，特别是在病变心脏和充血性心力衰竭时，增加心肌细胞内cAMP水平，在维持正常心率和心肌收缩力中起重要作用。交感神经末梢也存在?2-肾上腺素能受体，激动交感神经末梢上的?2-肾上腺素能受体可促进去甲肾上腺素的释放。?3-肾上腺素能受体存在于脂肪细胞、骨骼肌和肝细胞中，它与分解代谢和热量生成密切相关。
3.多巴胺受体 多巴胺是去甲肾上腺素的前体，能够兴奋多巴胺受体。五个多巴胺受体中最重要的是多巴胺-1(DA-1)、多巴胺-2(DA-2)受体。多巴胺-1受体分布在肾脏、肠系膜、内脏和冠状血管平滑肌上，兴奋时刺激腺苷酸环化酶，增加cAMP的生成，引起血管扩张。这种血管扩张效应在肾动脉最强，另外位于肾小管的多巴胺-1受体通过钠-钾ATP酶和钠-氢交换调节钠离子的排泄。多巴胺受体-2位于交感神经末梢，其作用为抑制去甲肾上腺素的释放，中枢多巴胺受体-2调控恶心和呕吐，氟哌利多的止吐功能与其作用于多巴胺-2受体有关。
4.G-蛋白 G-蛋白在肾上腺素能受体兴奋产生相应生理效应的过程中起着重要作用。肾上腺素能受体兴奋后，通过信号传导过程，细胞外的信号被传导至细胞内。在信号传导的过程中，?-肾上腺素能受体和?-肾上腺素能受体与位于细胞内表面的G-蛋白耦联，改变跨膜离子通道的特性。G-蛋白含有?、?和?三个亚单位，?亚单位决定G-蛋白的活性。在静息状态，G-蛋白与二磷酸鸟苷(GDP)结合，并不和受体接触。当受体被第一信使(去甲肾上腺素)激活时，刺激G-蛋白释放GDP，并将三磷酸鸟苷(GTP)结合到G-蛋白的?亚单位，同时使G-蛋白裂解成两部分，?-GTP结构和?-?亚单位。?-GTP结构释放出?亚单位与效应器结合，并激活效应器。?亚单位迅速离开效应器再次与?-?亚单位结合，重新组成G-蛋白，GTP转化成GDP与?、?和?亚单位结合，G-蛋白又处于静息状态位于细胞膜的内表面。
?-肾上腺素能受体兴奋时，激活G-蛋白，增强腺苷酸环化酶的活性，使cAMP生成增加。肾上腺素或去甲肾上腺素与细胞膜?-肾上腺素能受体短暂接触后，数分钟内可使细胞内cAMP水平升高，超过基础值的400余倍。cAMP合成增加激活蛋白激酶，从而使靶蛋白磷酸化，引发效应细胞各种反应。?2-肾上腺素能受体兴奋，增强抑制性G-蛋白对腺苷酸环化酶的抑制，减少cAMP的生成。G-蛋白的数量相对较多，远远超过?-肾上腺素能受体和腺苷酸环化酶的数量，这样在信号传导过程中，受体兴奋的效应得到保证，而受体的浓度以及腺苷酸环化酶的数量和活性成为对儿茶酚胺反应的限速因素。
?1-肾上腺素能受体的作用是通过G-蛋白激活存在于细胞膜内的磷酸酯酶C，进而增加磷酸肌醇二磷酸盐(PIP2)水解成三磷酸盐和甘油二酯。三磷酸盐和甘油二酯使肌浆网中储存的钙离子释放，从而使胞浆内钙离子的浓度显著增加，引起平滑肌收缩，并引起其他效应器官产生相应的反应。
G-蛋白分为两类，兴奋性G-蛋白(Gs)和抑制性G-蛋白(Gi)。不同的第一信使兴奋不同的受体，经过与不同种类的G-蛋白耦联，引起心肌细胞产生不同的反应。去甲肾上腺素刺激?-肾上腺素能受体，激活兴奋性G-蛋白，继而进一步激活腺苷酸环化酶，使cAMP生成增加，心肌收缩力增强。乙酰胆碱作用于胆碱能毒蕈碱样受体，激活抑制性G-蛋白，抑制腺苷酸环化酶，减少cAMP生成，减弱心肌收缩力。
吸入麻醉药与G-蛋白的相互作用是其产生副性肌力作用的主要机制。吸入麻醉药能够激活抑制性G-蛋白，减少cAMP生成，抑制cAMP依赖性蛋白激酶，阻断心肌钙离子的慢通道，减缓肌浆网钙离子的释放，使心肌收缩力减弱。
5.肾上腺素能受体密度的调节 ?-肾上腺素能受体对存在于突触裂隙或血浆中一定量去甲肾上腺素的动力学反应并不是固定不变的，器官或组织内肾上腺素能受体的密度和对去甲肾上腺素的反应性，可因内环境改变或药物应用而发生迅速的改变 ......
第26章 自主神经系统药理
第1节 受体
神经元与神经元之间以及神经元与效应细胞之间的衔接处，称为突触。神经冲动(兴奋或抑制)的传递是在突触处依靠神经末梢释放的递质来实现的。突触由突触前膜、突触间隙和突触后膜三部分所构成。神经递质自神经末梢释放后作用于相应的受体，产生相应的效应。
受体是突触前膜、突触后膜或效应细胞膜上的一种特殊分子结构，能选择性地只同相应的递质或药物结合并发生效应。受体按与之结合的递质命名。传出神经(植物神经和运动神经)末稍释放的递质或为乙酰胆碱，或为去甲肾上腺素，其中能与去甲肾上腺素或肾上腺素结合的受体称为肾上腺素能受体, 能和乙酰胆碱结合的受体称为胆碱能受体。
凡能与受体具有选择性结合能力的小分子物质，称为配体。受体与配体的结合具有亲合力、饱和性、特异性和可逆性的特点。与受体结合并能产生生物效应的配体称为受体激动剂，虽能与受体结合，但不能产生生物效应的配体称为受体阻滞剂或拮抗剂，对受体既有激动作用又有拮抗作用的配体叫做部分激动剂。
第2节 受体的分类、分布和效应
一 肾上腺素能受体
肾上腺素能受体根据它们的功能分为两大类，?-肾上腺素能受体和?-肾上腺素能受体，进一步再将肾上腺素能受体分为?1、?2和?1、?2几种亚型。
1.?-肾上腺素能受体 ?1-肾上腺素能受体分布在血管平滑肌，兴奋时激活磷酸酯酶C，引起血管平滑肌收缩，为?1-肾上腺素能受体激动剂，哌唑嗪(prazosin)是其拮抗剂。?2-肾上腺素能受体分布在外周神经系统的交感神经末梢和中枢神经系统(脑皮质和髓质)，子宫、腮腺和平滑肌细胞也分布有?2-肾上腺素能受体，它兴奋时抑制腺苷酸环化酶，使钾、钙通道失活，减少去甲肾上腺素的释放，可乐定是?2-肾上腺素能受体兴奋剂，育亨宾(yohimbine)为其拮抗剂。?2-肾上腺素能受体还分布在非神经组织的多个器官内，包括血小板、脂肪细胞、肝脏、胰岛细胞、肾脏和眼等，兴奋时增加血小板积聚，抑制脂肪分解与胰岛素分泌及肾素释放，执行特定的生理功能。
2.?-肾上腺素能受体
?-肾上腺素能受体进一步分为?1、?2、?3三种亚型，均通过G-蛋白兴奋腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP增加，钙离子通道开放。?1-肾上腺素能受体分布在心脏组织，兴奋时使心率增快，心肌收缩力增强，而?2-肾上腺素能受体兴奋，使血管和支气管平滑肌松弛，引起肾脏分泌肾素，使脂肪分解和糖原水解，血糖升高。随着血糖升高，钾离子离开肝细胞，引起血清钾离子一过性升高；红细胞和肌肉细胞上?2-肾上腺素能受体兴奋，激活腺苷酸环化酶和钠-钾ATP酶，驱使钾离子进入红细胞和肌肉细胞，出现较长时间的血清低钾，可能会引起心律失常。阻断?2-肾上腺素能受体能够抑制血清钾离子的这种改变，特别有利于心肌梗死后心律紊乱的防治。?2-肾上腺素能受体同样存在于心肌细胞中，正常心室肌细胞的?-肾上腺素能受体中，15%为?2-肾上腺素能受体，正常心房肌细胞30%～40%为?2-肾上腺素能受体。当慢性心力衰竭时，长期受儿茶酚胺的作用，?1-肾上腺素能受体数量减少，但是?2-肾上腺素能受体几乎不受影响，因此，?2-肾上腺素能受体在维持心脏功能，特别是在病变心脏和充血性心力衰竭时，增加心肌细胞内cAMP水平，在维持正常心率和心肌收缩力中起重要作用。交感神经末梢也存在?2-肾上腺素能受体，激动交感神经末梢上的?2-肾上腺素能受体可促进去甲肾上腺素的释放。?3-肾上腺素能受体存在于脂肪细胞、骨骼肌和肝细胞中，它与分解代谢和热量生成密切相关。
3.多巴胺受体 多巴胺是去甲肾上腺素的前体，能够兴奋多巴胺受体。五个多巴胺受体中最重要的是多巴胺-1(DA-1)、多巴胺-2(DA-2)受体。多巴胺-1受体分布在肾脏、肠系膜、内脏和冠状血管平滑肌上，兴奋时刺激腺苷酸环化酶，增加cAMP的生成，引起血管扩张。这种血管扩张效应在肾动脉最强，另外位于肾小管的多巴胺-1受体通过钠-钾ATP酶和钠-氢交换调节钠离子的排泄。多巴胺受体-2位于交感神经末梢，其作用为抑制去甲肾上腺素的释放，中枢多巴胺受体-2调控恶心和呕吐，氟哌利多的止吐功能与其作用于多巴胺-2受体有关。
4.G-蛋白 G-蛋白在肾上腺素能受体兴奋产生相应生理效应的过程中起着重要作用。肾上腺素能受体兴奋后，通过信号传导过程，细胞外的信号被传导至细胞内。在信号传导的过程中，?-肾上腺素能受体和?-肾上腺素能受体与位于细胞内表面的G-蛋白耦联，改变跨膜离子通道的特性。G-蛋白含有?、?和?三个亚单位，?亚单位决定G-蛋白的活性。在静息状态，G-蛋白与二磷酸鸟苷(GDP)结合，并不和受体接触。当受体被第一信使(去甲肾上腺素)激活时，刺激G-蛋白释放GDP，并将三磷酸鸟苷(GTP)结合到G-蛋白的?亚单位，同时使G-蛋白裂解成两部分，?-GTP结构和?-?亚单位。?-GTP结构释放出?亚单位与效应器结合，并激活效应器。?亚单位迅速离开效应器再次与?-?亚单位结合，重新组成G-蛋白，GTP转化成GDP与?、?和?亚单位结合，G-蛋白又处于静息状态位于细胞膜的内表面。
?-肾上腺素能受体兴奋时，激活G-蛋白，增强腺苷酸环化酶的活性，使cAMP生成增加。肾上腺素或去甲肾上腺素与细胞膜?-肾上腺素能受体短暂接触后，数分钟内可使细胞内cAMP水平升高，超过基础值的400余倍。cAMP合成增加激活蛋白激酶，从而使靶蛋白磷酸化，引发效应细胞各种反应。?2-肾上腺素能受体兴奋，增强抑制性G-蛋白对腺苷酸环化酶的抑制，减少cAMP的生成。G-蛋白的数量相对较多，远远超过?-肾上腺素能受体和腺苷酸环化酶的数量，这样在信号传导过程中，受体兴奋的效应得到保证，而受体的浓度以及腺苷酸环化酶的数量和活性成为对儿茶酚胺反应的限速因素。
?1-肾上腺素能受体的作用是通过G-蛋白激活存在于细胞膜内的磷酸酯酶C，进而增加磷酸肌醇二磷酸盐(PIP2)水解成三磷酸盐和甘油二酯。三磷酸盐和甘油二酯使肌浆网中储存的钙离子释放，从而使胞浆内钙离子的浓度显著增加，引起平滑肌收缩，并引起其他效应器官产生相应的反应。
G-蛋白分为两类，兴奋性G-蛋白(Gs)和抑制性G-蛋白(Gi)。不同的第一信使兴奋不同的受体，经过与不同种类的G-蛋白耦联，引起心肌细胞产生不同的反应。去甲肾上腺素刺激?-肾上腺素能受体，激活兴奋性G-蛋白，继而进一步激活腺苷酸环化酶，使cAMP生成增加，心肌收缩力增强。乙酰胆碱作用于胆碱能毒蕈碱样受体，激活抑制性G-蛋白，抑制腺苷酸环化酶，减少cAMP生成，减弱心肌收缩力。
吸入麻醉药与G-蛋白的相互作用是其产生副性肌力作用的主要机制。吸入麻醉药能够激活抑制性G-蛋白，减少cAMP生成，抑制cAMP依赖性蛋白激酶，阻断心肌钙离子的慢通道，减缓肌浆网钙离子的释放，使心肌收缩力减弱。
5.肾上腺素能受体密度的调节 ?-肾上腺素能受体对存在于突触裂隙或血浆中一定量去甲肾上腺素的动力学反应并不是固定不变的，器官或组织内肾上腺素能受体的密度和对去甲肾上腺素的反应性，可因内环境改变或药物应用而发生迅速的改变 ......
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