027章.局部麻醉药
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第27章 局部麻醉药
自1884年Koller首次把可卡因作为表面麻醉剂应用于眼科手术，继而是Einhorn于1905年合成了可行注射的局部麻醉药--普鲁卡因，至今有将近百年的历史了。目前，临床上常用的局麻药已有不下十余种之多。但诸多学者仍不断地在研究与探讨更为理想的局麻药，不仅要起效快，能满足不同手术所需的麻醉时效，且在有效的浓度内对局部组织或全身的毒性都很低。既可用于神经阻滞和椎管内麻醉，又具有表面麻醉之特点，麻醉效果应是完全可逆的。特别近年来，在探讨长效局麻药和适用于手术后的镇痛术方面也有了显著的进展，如应用低浓度时能达到感觉和运动神经阻滞的分离现象。为手术后病人在无痛条件下能早期活动，促进机体的康复和缩短出院的时间，为"快通道"(fast-track)外科手术的开展提供有利的条件。
第1节 概述
一、局麻药的分类
(一)按化学结构分类
局麻药均属于芳香基-中间链-胺基结构的化合物，其结构式如图27-1所示。中间链为羰基，又可分为酯链和酰胺链；前者为酯类局麻药，如普鲁卡因；后者为酰胺类局麻药，如利多卡因。亲脂基结构(芳香基)在酯类局麻药为苯甲胺，在酰胺类则是苯胺；亲水基结构(胺基)除了含有可溶性氮外，还有乙醇或醋酸氨的衍生物。大多数局麻药系弱碱性叔胺(R3N)，少数是仲胺(R2N)，如丙胺卡因。中间链为4～5个原子结构，原子的多少将决定药物分子与膜受体反应的特性。一般中间链长为0.6～0.9mm，链长者将增加局麻药的效能，但超过一定的长度又将降低其效能。
酯类和酰胺类局麻药，除了在起效时间和时效有明显不同外，前者的代谢是在血浆内被水解或胆碱酯酶所分解，酰胺类则在肝内被酰胺酶所分解。一般认为，酯类局麻药所含的对氨基化合物可形成半抗原，以致引起变态反应；酰胺类则不能形成半抗原，故引起变态反应者极为罕见。属于酯类局麻药的有：普鲁卡因，氯普鲁卡因，丁卡因，可卡因。酰胺类药物有：利多卡因，甲哌卡因，布比卡因，依替卡因，丙胺卡因，罗哌卡因。它们的化学结构与理化特性，如表27-1所示。
凡属于相同系列的化合物，其化学结构的改变，只引起不同生物学特性的量变，如麻醉效能、时效和代谢的速率；属于不同系列的化合物则具有不同的质，如代谢方式和途径。丁卡因与普鲁卡因在结构上的差别，仅在普鲁卡因的芳香环上加以丁基，如此不仅显著增加其脂溶性，且增加与蛋白质的结合力将近10倍，使局麻药的时效和毒性都有明显的增长。若将丁基取代甲哌卡因胺基上的甲基，则成布比卡因，其脂溶性基与蛋白质结合力都比甲哌卡因增加，随之也延长其麻醉的时效。依替卡因与利多卡因的结构也有相似的情况，即以丙基取代利多卡因胺基上的乙基，并在中间链的?-碳位加上乙基，使其脂溶性增加50倍，麻醉效能与时效也随之增加。
(二)生物学分类
Takman (1975)依据局麻药对机体细胞作用部位的不同，提出生物学分类。
A类：凡作用于钠通道外表受体的药物都属于这一类型，而且还包括有些生物体毒素，如河豚毒和蛇毒。
B类：作用于钠通道轴浆(axoplasmic)侧(内侧)受体的药物，如QX-314、QX-572、QX-222等利多卡因季铵类衍生物。
C类：是非特异性作用于神经膜，引起膜容量增加和膜膨胀，或改变膜结构的药物，如苯佐卡因(benzocaine)，正丁醇(N-butanol)和其他中性局麻药。
D类：包括所有通过物理化学机制即作用于神经膜，又作用于钠通道的轴浆侧的药物。临床常用的局麻药则多属于此类，如普鲁卡因、利多卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、布比卡因和依替卡因等。
(三)临床分类
依据临床上局麻药作用时效的长短进行分类：一般把普鲁卡因和氯普鲁卡因划为短效局麻药；利多卡因、甲哌卡因和丙胺卡因属于中效；布比卡因、丁卡因、罗哌卡因和依替卡因则属于长效。
二、局麻药作用的理化基础
(一)离解度
麻药多为弱碱性叔胺或仲胺，这些胺不溶于水，在空气中也不稳定。为了实际应用，必须与酸结合而形成可溶于水的盐，如盐酸普鲁卡因。可以如下反应式表示：
(碱基) (盐)
在水溶液中，上述复合盐将离解为带电荷的季铵离子和不带电荷的碱基(叔胺)。
(带电荷的阳(不带电荷
离子，可溶 的碱基，于水，不溶 可溶于脂
于脂)不溶于水)
此反应式左右平衡间的变化，不仅影响到生物物理特性，势必也影响到对神经冲动的阻滞。
(二)离解常数(pKa)
依照质量守衡定律，药物分子离解作用的方向，即局麻药的阳离子与碱基之比，受溶液氢离子浓度所影响。在酸性条件下，其反应方向左移，则局麻药多处于阳离子形式；在碱基条件下，反应向右移，则多呈碱基形式。在平衡状态下，上述离解常数：
Ka多以负对数表示，故(3)式可导为：
从(4)式可见，任何一种局麻药碱基与阳离子的比率，将取决于pH。一旦碱基与阳离子相等，即碱基：阳离子=1，则log=0，故pKa = pH。换言之，当溶液的 pH等于局麻药的离解常数(pKa)时，则所存在的碱基等于阳离子。大多数局麻药的pKa处于7.5~9.0。为了便于通过pH来了解阳离子与碱基之比，可将(4)式改写为：
局麻药中的阳离子和碱基各有特性，但彼此间又是相互补充和平衡的。例如只有阳离子才能与阴离子膜的受体结合，以堵塞钠通道，使神经的冲动受阻。
从(5)式可见，在酸性条件下(pKa - pH>0)，存在有较高浓度的阳离子。但是局麻药要从注射部位弥散到神经干，必须通过纤维性屏障方能到达神经膜。要完成这个输送任务，唯有不带电荷的脂溶性碱基来承担。所以有多少局麻药分子最终到达神经膜，取决于该药离解后的碱基浓度。在碱性条件下(pKa - pH<0)，碱基的比率增加，增强局麻药通透神经膜的能力。就临床而言，局麻药作用在酸性条件下要比在生理pH范围内的作用差，因它只有小量的脂溶性碱基，无法运送更多的局麻药分子到达神经膜。一旦局麻药分子到达神经膜后，则较低pH将延长阳离子与膜受体的作用时间。
(三)碳酸盐局麻药和局麻药的碱性化
临床上常用的局麻药多为盐酸盐。过去曾认为碳酸盐局麻药所释放的CO2能迅速通过神经膜，使轴浆内pH下降，引起已进入膜内的碱基能离解出更多的阳离子，不仅可缩短局麻药的起效时间，且能加强对神经冲动的阻滞。此现象在离体的神经中易于说明CO2对局麻药作用的影响。但在临床上却存在有争议，有报告表明碳酸盐利多卡因对硬膜外神经阻滞的起效并不比盐酸盐利多卡因更快，在碳酸盐布比卡因与盐酸盐布比卡因间也有相似的情况。争议之点，是CO2对传导组织起效潜伏期的影响问题，至于碳酸盐溶液则可改善硬膜外对感觉和运动的阻滞。
在局麻药溶液加用碳酸氢钠使其碱性化，对硬膜外和臂丛神经阻滞起效时间能否缩短，其结果也不一致。目前，还不能明确地解释碳酸盐缓冲剂可增强局麻药的效能，以及离体实验结果与临床上的关系。
三、局麻药作用的解剖学基础
(一)神经纤维
神经纤维可分为有髓鞘和无髓鞘两型。若依据其传导速率，阈值和后电位的不同，则神经纤维可分为A、B、C三型。A型和B型为有髓鞘神经，C型为无髓鞘神经。无髓鞘C-纤维约占外周感觉神经的75%~80%和植物神经节前纤维的95%。各型神经纤维的轴径、传导速率和功能如表27-2所示。
髓鞘神经纤维的轴径约为2~22?，髓鞘的作用可视为高效的绝缘体。它的传导呈跳跃式，这是取决于朗飞(Ranvier)结的离子流和离子的交换，在结的附近区域有对阳离子(包括对局麻药的阳离子)的高特异性受体。A型纤维，依其轴径的递减又分为?、?、?和?四个亚型，A?型纤维传导迅速，与锐痛有关；而慢疼痛则与C纤维相关。
Wildsmith等(1985)观察了离体兔迷走神经(A、B和C纤维)对酯类不同局麻药的敏感性和传导阻滞起效时间的影响。结果指出，A、B和C纤维对局麻药的敏感性是随着局麻药的脂溶性和效能强度而异。A纤维对所有酯类局麻药的传导阻滞最为敏感，C纤维的敏感性最差。内在的麻醉效能与其脂溶性相关，等效浓度的不同局麻药对C纤维的阻滞速率几近相同。但丁卡因为高脂溶性，阻滞A纤维要比C纤维快，若降低其脂溶性则将延迟A纤维的阻滞。从而提示脂溶性的降低，将削弱透过A纤维周围脂性屏障而弥散。这与传统上认为C纤维对局麻药阻滞最为敏感的说法显有矛盾，可能是由于混淆了绝对敏感性与传导阻滞的速率间两个不同的概念所致。至今还不清楚神经轴径与对局麻药绝对敏感性间关系。事实上，如高pKa、相对不溶性普鲁卡因，能很缓慢的透过A纤维周围弥散屏障，但不易产生完善的阻滞，对C纤维却可得完善的阻滞。与此性质相反的，是高脂溶性低pKa的依替卡因，即使是较粗髓鞘的纤维对低浓度的依替卡因也很敏感。可见欲得完善的运动神经阻滞选用依替卡因是适宜的。研究神经纤维功能和生理学特性，以及在不同类型神经纤维中相关冲动阻滞与功能丧失间相互关系，则有可能发展功能选择性神经阻滞提供理论依据。外周神经纤维的解剖与生理学的特性，如表27-2所示。
表27-2外周神经纤维的解剖与生理学的特性
纤维类型亚型髓鞘轴径(?)传导速率(m/s)部位功能A?+6-2230-120从肌肉、关节的传入和传出本体感觉，运动?+6-2230-120同上同上?+3-615-35传出至肌梭肌张力?+1-45-25传入感觉神经疼痛、温度觉、触觉B+<33-15节前交感神经多种自主神经功能CsC-0.3-1.30.7-1.3节后交感神经多种自主神经功能drC-0.4-1.20.1-2.0传入感觉神经多种自主神经功能，疼痛、温度觉、触觉总之，欲获得传导满意的阻滞，应具备三个条件：①局麻药必须达到足够的浓度；②必须有充分的时间，使局麻药分子到达神经膜上的受体部位；③有足够的神经长轴与局麻药直接接触，如A?神经纤维的结间最长距离为1.6mm，但至少要有3.2mm~3.5mm的纤维长度与局麻药溶液接触，或者有三个以上的神经结受到阻滞，方能完全阻滞神经的传导。
(二)神经束
人体的脊神经和颅神经只被一层很薄的纤维所覆盖，但周围神经如坐骨神经却被很厚的纤维层和非神经组织(包括脂肪)所包绕。包绕单个神经纤维的薄膜成为神经内膜(endoneurium)，而包绕神经束的纤维弹性组织则为神经束膜(perineurium)。依据神经束的轴径大小，向心性神经束膜可多达15层；就神经束膜的厚度而言，腕部神经>腋神经；正中神经>尺神经。显然，厚的神经束膜将使局麻药的弥散受到限制。但真正影响局麻药弥散的屏障，乃是位于神经束膜最里层的间皮膜，即周膜(perilemma)。
神经外膜含有营养血管、淋巴管和脂肪，它约占神经横断面积的30%～75%。尽管局麻药易于疏松、网眼样组织中扩散，但较致密的屏障如神经束膜将耗损大部分的局麻药。这足以说明为何在活体上所需的最低麻醉浓度(Cm)要比实验室内高。
四、局麻药最低麻醉浓度(Cm)
凡能在一定时间内阻滞神经纤维冲动传导所需的局麻药最低浓度，称为最低麻醉浓度(Cm)。若对标准的神经纤维和时间进行系列局麻药的Cm测定，便可反映出不同的局麻药的相对效能。Cm不仅受电解质浓度的影响，而且还受如下诸因素所影响：①神经纤维的轴径粗细；对粗轴径纤维的阻滞，需要较高浓度的局麻药，因此Cm相对也高。②pH：某些局麻药在高pH条件下所需的Cm，要比低pH时为低；如pH7.0时，利多卡因对有髓鞘神经纤维的阻滞所需的Cm，只需pH5.0时的1/100。③钙浓度：局麻药的效能与抑制钙和磷脂的结合相关，大多数局麻药作用与实验液的钙浓度成反比。④神经兴奋的频率：在离体实验中，个别局麻药效能与神经兴奋频率成正比。因此，所谓Cm即指该浓度下局麻药能在最短时间内以最短距离阻滞三个以上的神经结。
五、局麻药的作用原理
局麻药溶液只有同时存在有不带电荷的碱基和阳离子时，才能发挥较好的麻醉效能。阳离子是不能透过神经膜的；当不带电荷的脂溶性的碱基通过神经膜之后，处于水相状态又可离解，使阳离子能迅速与轴膜结合而阻滞神经的传导，所以认为它是发生麻醉效能的主要因素。随着局麻药浓度的增加，将降低神经去极化速率和程度，又随着时间的迁移而增加对去极化的抑制。同时也由于降低复极化的速率和传导速率，使不应期延长，以致在单位时间内所能输送的动作电位的频数锐减，以致去极化无法达到阈电位而呈完全阻滞状态。
目前认为，局麻药对细胞膜钠通道的阻滞，使钠通道失活，可能是通过三方面的机理来实现的：①局麻药减少活化的通道分数，即增加"失活"通道的分数；②局麻药可能部分或完全抑制构形的进程(comformational steps)，直接干扰通道活化，即抑制通道从静息转化为开放；③局麻药可能减少通过各开放通道的离子流。
由于钠通道处于不同的位相(包括静息、关闭、开放和失活)，故局麻药对它的阻滞也有着不同的机理：①阻滞开放的通道，当局麻药与受体结合后形成一种复合物，随之可逆性离解，即所谓闪烁的阻滞(flicking block)反应，也可加速失活(失传导性)；②静息和失活的通道，有选择性和局麻药结合，促其长期持续失活，亦偶可缩短其开放时间；③局麻药结合于活化关闭中期的通道，可破坏其活化过程，降低闸门离子流和开放的数量(抑制活化)。局麻药进入Na+通道的途径如图27-2所示。
无论是叔胺和季胺类，还是中性局麻药均通过两种不同模式来抑制Na+ 离子流，即张力性(tonic)和位相(phasic)抑制。可用电压钳技术来直接测试神经冲动的Na+离子流及局麻药的抑制作用。应用亚临床剂量的利多卡因(0.2mmol/L)时，于去极化之始Na+流即呈减少，改用临床剂量利多卡因(相当40mmol/L)时，则Na+流完全停止。如果实验性去极化反复进行，且频率>5Hz(5pul/s),则随着脉冲增加而使Na+流进一步减少(张力性抑制),直至达到一个新的抑制稳定水平。当刺激减慢或停止，则可恢复至张力性抑制水平。这种随着频率而发生的抑制，也称为位相性抑制。局麻药产生的张力性和位相性抑制的效能，相似依赖于其结构、疏水性和pKa。认为静息状态局麻药对Na+通道单一结合位，是随着张力性亲和力；但随着去极化作用而提高了位相性亲和力。不管何种状态的通道结合药物，结合越多的局麻药则使该状态更为稳定。因此在位相抑制过程，当活化时有更多的通道与药物结合，交互的是活性的降低。活化的通道之所以增加局麻药的结合，其一时活化时使能接近更多的结合位；其次是药物从活化通道离解要慢于静息的通道。......（后略) ......
第27章 局部麻醉药
自1884年Koller首次把可卡因作为表面麻醉剂应用于眼科手术，继而是Einhorn于1905年合成了可行注射的局部麻醉药--普鲁卡因，至今有将近百年的历史了。目前，临床上常用的局麻药已有不下十余种之多。但诸多学者仍不断地在研究与探讨更为理想的局麻药，不仅要起效快，能满足不同手术所需的麻醉时效，且在有效的浓度内对局部组织或全身的毒性都很低。既可用于神经阻滞和椎管内麻醉，又具有表面麻醉之特点，麻醉效果应是完全可逆的。特别近年来，在探讨长效局麻药和适用于手术后的镇痛术方面也有了显著的进展，如应用低浓度时能达到感觉和运动神经阻滞的分离现象。为手术后病人在无痛条件下能早期活动，促进机体的康复和缩短出院的时间，为"快通道"(fast-track)外科手术的开展提供有利的条件。
第1节 概述
一、局麻药的分类
(一)按化学结构分类
局麻药均属于芳香基-中间链-胺基结构的化合物，其结构式如图27-1所示。中间链为羰基，又可分为酯链和酰胺链；前者为酯类局麻药，如普鲁卡因；后者为酰胺类局麻药，如利多卡因。亲脂基结构(芳香基)在酯类局麻药为苯甲胺，在酰胺类则是苯胺；亲水基结构(胺基)除了含有可溶性氮外，还有乙醇或醋酸氨的衍生物。大多数局麻药系弱碱性叔胺(R3N)，少数是仲胺(R2N)，如丙胺卡因。中间链为4～5个原子结构，原子的多少将决定药物分子与膜受体反应的特性。一般中间链长为0.6～0.9mm，链长者将增加局麻药的效能，但超过一定的长度又将降低其效能。
酯类和酰胺类局麻药，除了在起效时间和时效有明显不同外，前者的代谢是在血浆内被水解或胆碱酯酶所分解，酰胺类则在肝内被酰胺酶所分解。一般认为，酯类局麻药所含的对氨基化合物可形成半抗原，以致引起变态反应；酰胺类则不能形成半抗原，故引起变态反应者极为罕见。属于酯类局麻药的有：普鲁卡因，氯普鲁卡因，丁卡因，可卡因。酰胺类药物有：利多卡因，甲哌卡因，布比卡因，依替卡因，丙胺卡因，罗哌卡因。它们的化学结构与理化特性，如表27-1所示。
凡属于相同系列的化合物，其化学结构的改变，只引起不同生物学特性的量变，如麻醉效能、时效和代谢的速率；属于不同系列的化合物则具有不同的质，如代谢方式和途径。丁卡因与普鲁卡因在结构上的差别，仅在普鲁卡因的芳香环上加以丁基，如此不仅显著增加其脂溶性，且增加与蛋白质的结合力将近10倍，使局麻药的时效和毒性都有明显的增长。若将丁基取代甲哌卡因胺基上的甲基，则成布比卡因，其脂溶性基与蛋白质结合力都比甲哌卡因增加，随之也延长其麻醉的时效。依替卡因与利多卡因的结构也有相似的情况，即以丙基取代利多卡因胺基上的乙基，并在中间链的?-碳位加上乙基，使其脂溶性增加50倍，麻醉效能与时效也随之增加。
(二)生物学分类
Takman (1975)依据局麻药对机体细胞作用部位的不同，提出生物学分类。
A类：凡作用于钠通道外表受体的药物都属于这一类型，而且还包括有些生物体毒素，如河豚毒和蛇毒。
B类：作用于钠通道轴浆(axoplasmic)侧(内侧)受体的药物，如QX-314、QX-572、QX-222等利多卡因季铵类衍生物。
C类：是非特异性作用于神经膜，引起膜容量增加和膜膨胀，或改变膜结构的药物，如苯佐卡因(benzocaine)，正丁醇(N-butanol)和其他中性局麻药。
D类：包括所有通过物理化学机制即作用于神经膜，又作用于钠通道的轴浆侧的药物。临床常用的局麻药则多属于此类，如普鲁卡因、利多卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、布比卡因和依替卡因等。
(三)临床分类
依据临床上局麻药作用时效的长短进行分类：一般把普鲁卡因和氯普鲁卡因划为短效局麻药；利多卡因、甲哌卡因和丙胺卡因属于中效；布比卡因、丁卡因、罗哌卡因和依替卡因则属于长效。
二、局麻药作用的理化基础
(一)离解度
麻药多为弱碱性叔胺或仲胺，这些胺不溶于水，在空气中也不稳定。为了实际应用，必须与酸结合而形成可溶于水的盐，如盐酸普鲁卡因。可以如下反应式表示：
(碱基) (盐)
在水溶液中，上述复合盐将离解为带电荷的季铵离子和不带电荷的碱基(叔胺)。
(带电荷的阳(不带电荷
离子，可溶 的碱基，于水，不溶 可溶于脂
于脂)不溶于水)
此反应式左右平衡间的变化，不仅影响到生物物理特性，势必也影响到对神经冲动的阻滞。
(二)离解常数(pKa)
依照质量守衡定律，药物分子离解作用的方向，即局麻药的阳离子与碱基之比，受溶液氢离子浓度所影响。在酸性条件下，其反应方向左移，则局麻药多处于阳离子形式；在碱基条件下，反应向右移，则多呈碱基形式。在平衡状态下，上述离解常数：
Ka多以负对数表示，故(3)式可导为：
从(4)式可见，任何一种局麻药碱基与阳离子的比率，将取决于pH。一旦碱基与阳离子相等，即碱基：阳离子=1，则log=0，故pKa = pH。换言之，当溶液的 pH等于局麻药的离解常数(pKa)时，则所存在的碱基等于阳离子。大多数局麻药的pKa处于7.5~9.0。为了便于通过pH来了解阳离子与碱基之比，可将(4)式改写为：
局麻药中的阳离子和碱基各有特性，但彼此间又是相互补充和平衡的。例如只有阳离子才能与阴离子膜的受体结合，以堵塞钠通道，使神经的冲动受阻。
从(5)式可见，在酸性条件下(pKa - pH>0)，存在有较高浓度的阳离子。但是局麻药要从注射部位弥散到神经干，必须通过纤维性屏障方能到达神经膜。要完成这个输送任务，唯有不带电荷的脂溶性碱基来承担。所以有多少局麻药分子最终到达神经膜，取决于该药离解后的碱基浓度。在碱性条件下(pKa - pH<0)，碱基的比率增加，增强局麻药通透神经膜的能力。就临床而言，局麻药作用在酸性条件下要比在生理pH范围内的作用差，因它只有小量的脂溶性碱基，无法运送更多的局麻药分子到达神经膜。一旦局麻药分子到达神经膜后，则较低pH将延长阳离子与膜受体的作用时间。
(三)碳酸盐局麻药和局麻药的碱性化
临床上常用的局麻药多为盐酸盐。过去曾认为碳酸盐局麻药所释放的CO2能迅速通过神经膜，使轴浆内pH下降，引起已进入膜内的碱基能离解出更多的阳离子，不仅可缩短局麻药的起效时间，且能加强对神经冲动的阻滞。此现象在离体的神经中易于说明CO2对局麻药作用的影响。但在临床上却存在有争议，有报告表明碳酸盐利多卡因对硬膜外神经阻滞的起效并不比盐酸盐利多卡因更快，在碳酸盐布比卡因与盐酸盐布比卡因间也有相似的情况。争议之点，是CO2对传导组织起效潜伏期的影响问题，至于碳酸盐溶液则可改善硬膜外对感觉和运动的阻滞。
在局麻药溶液加用碳酸氢钠使其碱性化，对硬膜外和臂丛神经阻滞起效时间能否缩短，其结果也不一致。目前，还不能明确地解释碳酸盐缓冲剂可增强局麻药的效能，以及离体实验结果与临床上的关系。
三、局麻药作用的解剖学基础
(一)神经纤维
神经纤维可分为有髓鞘和无髓鞘两型。若依据其传导速率，阈值和后电位的不同，则神经纤维可分为A、B、C三型。A型和B型为有髓鞘神经，C型为无髓鞘神经。无髓鞘C-纤维约占外周感觉神经的75%~80%和植物神经节前纤维的95%。各型神经纤维的轴径、传导速率和功能如表27-2所示。
髓鞘神经纤维的轴径约为2~22?，髓鞘的作用可视为高效的绝缘体。它的传导呈跳跃式，这是取决于朗飞(Ranvier)结的离子流和离子的交换，在结的附近区域有对阳离子(包括对局麻药的阳离子)的高特异性受体。A型纤维，依其轴径的递减又分为?、?、?和?四个亚型，A?型纤维传导迅速，与锐痛有关；而慢疼痛则与C纤维相关。
Wildsmith等(1985)观察了离体兔迷走神经(A、B和C纤维)对酯类不同局麻药的敏感性和传导阻滞起效时间的影响。结果指出，A、B和C纤维对局麻药的敏感性是随着局麻药的脂溶性和效能强度而异。A纤维对所有酯类局麻药的传导阻滞最为敏感，C纤维的敏感性最差。内在的麻醉效能与其脂溶性相关，等效浓度的不同局麻药对C纤维的阻滞速率几近相同。但丁卡因为高脂溶性，阻滞A纤维要比C纤维快，若降低其脂溶性则将延迟A纤维的阻滞。从而提示脂溶性的降低，将削弱透过A纤维周围脂性屏障而弥散。这与传统上认为C纤维对局麻药阻滞最为敏感的说法显有矛盾，可能是由于混淆了绝对敏感性与传导阻滞的速率间两个不同的概念所致。至今还不清楚神经轴径与对局麻药绝对敏感性间关系。事实上，如高pKa、相对不溶性普鲁卡因，能很缓慢的透过A纤维周围弥散屏障，但不易产生完善的阻滞，对C纤维却可得完善的阻滞。与此性质相反的，是高脂溶性低pKa的依替卡因，即使是较粗髓鞘的纤维对低浓度的依替卡因也很敏感。可见欲得完善的运动神经阻滞选用依替卡因是适宜的。研究神经纤维功能和生理学特性，以及在不同类型神经纤维中相关冲动阻滞与功能丧失间相互关系，则有可能发展功能选择性神经阻滞提供理论依据。外周神经纤维的解剖与生理学的特性，如表27-2所示。
表27-2外周神经纤维的解剖与生理学的特性
纤维类型亚型髓鞘轴径(?)传导速率(m/s)部位功能A?+6-2230-120从肌肉、关节的传入和传出本体感觉，运动?+6-2230-120同上同上?+3-615-35传出至肌梭肌张力?+1-45-25传入感觉神经疼痛、温度觉、触觉B+<33-15节前交感神经多种自主神经功能CsC-0.3-1.30.7-1.3节后交感神经多种自主神经功能drC-0.4-1.20.1-2.0传入感觉神经多种自主神经功能，疼痛、温度觉、触觉总之，欲获得传导满意的阻滞，应具备三个条件：①局麻药必须达到足够的浓度；②必须有充分的时间，使局麻药分子到达神经膜上的受体部位；③有足够的神经长轴与局麻药直接接触，如A?神经纤维的结间最长距离为1.6mm，但至少要有3.2mm~3.5mm的纤维长度与局麻药溶液接触，或者有三个以上的神经结受到阻滞，方能完全阻滞神经的传导。
(二)神经束
人体的脊神经和颅神经只被一层很薄的纤维所覆盖，但周围神经如坐骨神经却被很厚的纤维层和非神经组织(包括脂肪)所包绕。包绕单个神经纤维的薄膜成为神经内膜(endoneurium)，而包绕神经束的纤维弹性组织则为神经束膜(perineurium)。依据神经束的轴径大小，向心性神经束膜可多达15层；就神经束膜的厚度而言，腕部神经>腋神经；正中神经>尺神经。显然，厚的神经束膜将使局麻药的弥散受到限制。但真正影响局麻药弥散的屏障，乃是位于神经束膜最里层的间皮膜，即周膜(perilemma)。
神经外膜含有营养血管、淋巴管和脂肪，它约占神经横断面积的30%～75%。尽管局麻药易于疏松、网眼样组织中扩散，但较致密的屏障如神经束膜将耗损大部分的局麻药。这足以说明为何在活体上所需的最低麻醉浓度(Cm)要比实验室内高。
四、局麻药最低麻醉浓度(Cm)
凡能在一定时间内阻滞神经纤维冲动传导所需的局麻药最低浓度，称为最低麻醉浓度(Cm)。若对标准的神经纤维和时间进行系列局麻药的Cm测定，便可反映出不同的局麻药的相对效能。Cm不仅受电解质浓度的影响，而且还受如下诸因素所影响：①神经纤维的轴径粗细；对粗轴径纤维的阻滞，需要较高浓度的局麻药，因此Cm相对也高。②pH：某些局麻药在高pH条件下所需的Cm，要比低pH时为低；如pH7.0时，利多卡因对有髓鞘神经纤维的阻滞所需的Cm，只需pH5.0时的1/100。③钙浓度：局麻药的效能与抑制钙和磷脂的结合相关，大多数局麻药作用与实验液的钙浓度成反比。④神经兴奋的频率：在离体实验中，个别局麻药效能与神经兴奋频率成正比。因此，所谓Cm即指该浓度下局麻药能在最短时间内以最短距离阻滞三个以上的神经结。
五、局麻药的作用原理
局麻药溶液只有同时存在有不带电荷的碱基和阳离子时，才能发挥较好的麻醉效能。阳离子是不能透过神经膜的；当不带电荷的脂溶性的碱基通过神经膜之后，处于水相状态又可离解，使阳离子能迅速与轴膜结合而阻滞神经的传导，所以认为它是发生麻醉效能的主要因素。随着局麻药浓度的增加，将降低神经去极化速率和程度，又随着时间的迁移而增加对去极化的抑制。同时也由于降低复极化的速率和传导速率，使不应期延长，以致在单位时间内所能输送的动作电位的频数锐减，以致去极化无法达到阈电位而呈完全阻滞状态。
目前认为，局麻药对细胞膜钠通道的阻滞，使钠通道失活，可能是通过三方面的机理来实现的：①局麻药减少活化的通道分数，即增加"失活"通道的分数；②局麻药可能部分或完全抑制构形的进程(comformational steps)，直接干扰通道活化，即抑制通道从静息转化为开放；③局麻药可能减少通过各开放通道的离子流。
由于钠通道处于不同的位相(包括静息、关闭、开放和失活)，故局麻药对它的阻滞也有着不同的机理：①阻滞开放的通道，当局麻药与受体结合后形成一种复合物，随之可逆性离解，即所谓闪烁的阻滞(flicking block)反应，也可加速失活(失传导性)；②静息和失活的通道，有选择性和局麻药结合，促其长期持续失活，亦偶可缩短其开放时间；③局麻药结合于活化关闭中期的通道，可破坏其活化过程，降低闸门离子流和开放的数量(抑制活化)。局麻药进入Na+通道的途径如图27-2所示。
无论是叔胺和季胺类，还是中性局麻药均通过两种不同模式来抑制Na+ 离子流，即张力性(tonic)和位相(phasic)抑制。可用电压钳技术来直接测试神经冲动的Na+离子流及局麻药的抑制作用。应用亚临床剂量的利多卡因(0.2mmol/L)时，于去极化之始Na+流即呈减少，改用临床剂量利多卡因(相当40mmol/L)时，则Na+流完全停止。如果实验性去极化反复进行，且频率>5Hz(5pul/s),则随着脉冲增加而使Na+流进一步减少(张力性抑制),直至达到一个新的抑制稳定水平。当刺激减慢或停止，则可恢复至张力性抑制水平。这种随着频率而发生的抑制，也称为位相性抑制。局麻药产生的张力性和位相性抑制的效能，相似依赖于其结构、疏水性和pKa。认为静息状态局麻药对Na+通道单一结合位，是随着张力性亲和力；但随着去极化作用而提高了位相性亲和力。不管何种状态的通道结合药物，结合越多的局麻药则使该状态更为稳定。因此在位相抑制过程，当活化时有更多的通道与药物结合，交互的是活性的降低。活化的通道之所以增加局麻药的结合，其一时活化时使能接近更多的结合位；其次是药物从活化通道离解要慢于静息的通道。......（后略) ......
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