027章.局部麻醉药
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第27章 局部麻醉药
自1884年Koller首次把可卡因作为表面麻醉剂应用于眼科手术，继而是Einhorn于1905年合成了可行注射的局部麻醉药--普鲁卡因，至今有将近百年的历史了。目前，临床上常用的局麻药已有不下十余种之多。但诸多学者仍不断地在研究与探讨更为理想的局麻药，不仅要起效快，能满足不同手术所需的麻醉时效，且在有效的浓度内对局部组织或全身的毒性都很低。既可用于神经阻滞和椎管内麻醉，又具有表面麻醉之特点，麻醉效果应是完全可逆的。特别近年来，在探讨长效局麻药和适用于手术后的镇痛术方面也有了显著的进展，如应用低浓度时能达到感觉和运动神经阻滞的分离现象。为手术后病人在无痛条件下能早期活动，促进机体的康复和缩短出院的时间，为"快通道"(fast-track)外科手术的开展提供有利的条件。
第1节 概述
一、局麻药的分类
(一)按化学结构分类
局麻药均属于芳香基-中间链-胺基结构的化合物，其结构式如图27-1所示。中间链为羰基，又可分为酯链和酰胺链；前者为酯类局麻药，如普鲁卡因；后者为酰胺类局麻药，如利多卡因。亲脂基结构(芳香基)在酯类局麻药为苯甲胺，在酰胺类则是苯胺；亲水基结构(胺基)除了含有可溶性氮外，还有乙醇或醋酸氨的衍生物。大多数局麻药系弱碱性叔胺(R3N)，少数是仲胺(R2N)，如丙胺卡因。中间链为4～5个原子结构，原子的多少将决定药物分子与膜受体反应的特性。一般中间链长为0.6～0.9mm，链长者将增加局麻药的效能，但超过一定的长度又将降低其效能。
酯类和酰胺类局麻药，除了在起效时间和时效有明显不同外，前者的代谢是在血浆内被水解或胆碱酯酶所分解，酰胺类则在肝内被酰胺酶所分解。一般认为，酯类局麻药所含的对氨基化合物可形成半抗原，以致引起变态反应；酰胺类则不能形成半抗原，故引起变态反应者极为罕见。属于酯类局麻药的有：普鲁卡因，氯普鲁卡因，丁卡因，可卡因。酰胺类药物有：利多卡因，甲哌卡因，布比卡因，依替卡因，丙胺卡因，罗哌卡因。它们的化学结构与理化特性，如表27-1所示。
凡属于相同系列的化合物，其化学结构的改变，只引起不同生物学特性的量变，如麻醉效能、时效和代谢的速率；属于不同系列的化合物则具有不同的质，如代谢方式和途径。丁卡因与普鲁卡因在结构上的差别，仅在普鲁卡因的芳香环上加以丁基，如此不仅显著增加其脂溶性，且增加与蛋白质的结合力将近10倍，使局麻药的时效和毒性都有明显的增长。若将丁基取代甲哌卡因胺基上的甲基，则成布比卡因，其脂溶性基与蛋白质结合力都比甲哌卡因增加，随之也延长其麻醉的时效。依替卡因与利多卡因的结构也有相似的情况，即以丙基取代利多卡因胺基上的乙基，并在中间链的?-碳位加上乙基，使其脂溶性增加50倍，麻醉效能与时效也随之增加。
(二)生物学分类
Takman (1975)依据局麻药对机体细胞作用部位的不同，提出生物学分类。
A类：凡作用于钠通道外表受体的药物都属于这一类型，而且还包括有些生物体毒素，如河豚毒和蛇毒。
B类：作用于钠通道轴浆(axoplasmic)侧(内侧)受体的药物，如QX-314、QX-572、QX-222等利多卡因季铵类衍生物。
C类：是非特异性作用于神经膜，引起膜容量增加和膜膨胀，或改变膜结构的药物，如苯佐卡因(benzocaine)，正丁醇(N-butanol)和其他中性局麻药。
D类：包括所有通过物理化学机制即作用于神经膜，又作用于钠通道的轴浆侧的药物。临床常用的局麻药则多属于此类，如普鲁卡因、利多卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、布比卡因和依替卡因等。
(三)临床分类
依据临床上局麻药作用时效的长短进行分类：一般把普鲁卡因和氯普鲁卡因划为短效局麻药；利多卡因、甲哌卡因和丙胺卡因属于中效；布比卡因、丁卡因、罗哌卡因和依替卡因则属于长效。
二、局麻药作用的理化基础
(一)离解度
麻药多为弱碱性叔胺或仲胺，这些胺不溶于水，在空气中也不稳定。为了实际应用，必须与酸结合而形成可溶于水的盐，如盐酸普鲁卡因。可以如下反应式表示：
(碱基) (盐)
在水溶液中，上述复合盐将离解为带电荷的季铵离子和不带电荷的碱基(叔胺)。
(带电荷的阳 (不带电荷
离子，可溶 的碱基，于水，不溶 可溶于脂
于脂) 不溶于水)
此反应式左右平衡间的变化，不仅影响到生物物理特性，势必也影响到对神经冲动的阻滞。
(二)离解常数(pKa)
依照质量守衡定律，药物分子离解作用的方向，即局麻药的阳离子与碱基之比，受溶液氢离子浓度所影响。在酸性条件下，其反应方向左移，则局麻药多处于阳离子形式；在碱基条件下，反应向右移，则多呈碱基形式。在平衡状态下，上述离解常数：
Ka多以负对数表示，故(3)式可导为：
从(4)式可见，任何一种局麻药碱基与阳离子的比率，将取决于pH。一旦碱基与阳离子相等，即碱基：阳离子=1，则log=0，故pKa = pH。换言之，当溶液的 pH等于局麻药的离解常数(pKa)时，则所存在的碱基等于阳离子。大多数局麻药的pKa处于7.5~9.0。为了便于通过pH来了解阳离子与碱基之比，可将(4)式改写为：
局麻药中的阳离子和碱基各有特性，但彼此间又是相互补充和平衡的。例如只有阳离子才能与阴离子膜的受体结合，以堵塞钠通道，使神经的冲动受阻。
从(5)式可见，在酸性条件下(pKa - pH>0)，存在有较高浓度的阳离子。但是局麻药要从注射部位弥散到神经干，必须通过纤维性屏障方能到达神经膜。要完成这个输送任务，唯有不带电荷的脂溶性碱基来承担。所以有多少局麻药分子最终到达神经膜，取决于该药离解后的碱基浓度。在碱性条件下(pKa - pH<0)，碱基的比率增加，增强局麻药通透神经膜的能力。就临床而言，局麻药作用在酸性条件下要比在生理pH范围内的作用差，因它只有小量的脂溶性碱基，无法运送更多的局麻药分子到达神经膜。一旦局麻药分子到达神经膜后，则较低pH将延长阳离子与膜受体的作用时间。
(三)碳酸盐局麻药和局麻药的碱性化
临床上常用的局麻药多为盐酸盐。过去曾认为碳酸盐局麻药所释放的CO2能迅速通过神经膜，使轴浆内pH下降，引起已进入膜内的碱基能离解出更多的阳离子，不仅可缩短局麻药的起效时间，且能加强对神经冲动的阻滞。此现象在离体的神经中易于说明CO2对局麻药作用的影响。但在临床上却存在有争议，有报告表明碳酸盐利多卡因对硬膜外神经阻滞的起效并不比盐酸盐利多卡因更快，在碳酸盐布比卡因与盐酸盐布比卡因间也有相似的情况。争议之点，是CO2对传导组织起效潜伏期的影响问题，至于碳酸盐溶液则可改善硬膜外对感觉和运动的阻滞。
在局麻药溶液加用碳酸氢钠使其碱性化，对硬膜外和臂丛神经阻滞起效时间能否缩短，其结果也不一致。目前，还不能明确地解释碳酸盐缓冲剂可增强局麻药的效能，以及离体实验结果与临床上的关系。
三、局麻药作用的解剖学基础 ......
第27章 局部麻醉药
自1884年Koller首次把可卡因作为表面麻醉剂应用于眼科手术，继而是Einhorn于1905年合成了可行注射的局部麻醉药--普鲁卡因，至今有将近百年的历史了。目前，临床上常用的局麻药已有不下十余种之多。但诸多学者仍不断地在研究与探讨更为理想的局麻药，不仅要起效快，能满足不同手术所需的麻醉时效，且在有效的浓度内对局部组织或全身的毒性都很低。既可用于神经阻滞和椎管内麻醉，又具有表面麻醉之特点，麻醉效果应是完全可逆的。特别近年来，在探讨长效局麻药和适用于手术后的镇痛术方面也有了显著的进展，如应用低浓度时能达到感觉和运动神经阻滞的分离现象。为手术后病人在无痛条件下能早期活动，促进机体的康复和缩短出院的时间，为"快通道"(fast-track)外科手术的开展提供有利的条件。
第1节 概述
一、局麻药的分类
(一)按化学结构分类
局麻药均属于芳香基-中间链-胺基结构的化合物，其结构式如图27-1所示。中间链为羰基，又可分为酯链和酰胺链；前者为酯类局麻药，如普鲁卡因；后者为酰胺类局麻药，如利多卡因。亲脂基结构(芳香基)在酯类局麻药为苯甲胺，在酰胺类则是苯胺；亲水基结构(胺基)除了含有可溶性氮外，还有乙醇或醋酸氨的衍生物。大多数局麻药系弱碱性叔胺(R3N)，少数是仲胺(R2N)，如丙胺卡因。中间链为4～5个原子结构，原子的多少将决定药物分子与膜受体反应的特性。一般中间链长为0.6～0.9mm，链长者将增加局麻药的效能，但超过一定的长度又将降低其效能。
酯类和酰胺类局麻药，除了在起效时间和时效有明显不同外，前者的代谢是在血浆内被水解或胆碱酯酶所分解，酰胺类则在肝内被酰胺酶所分解。一般认为，酯类局麻药所含的对氨基化合物可形成半抗原，以致引起变态反应；酰胺类则不能形成半抗原，故引起变态反应者极为罕见。属于酯类局麻药的有：普鲁卡因，氯普鲁卡因，丁卡因，可卡因。酰胺类药物有：利多卡因，甲哌卡因，布比卡因，依替卡因，丙胺卡因，罗哌卡因。它们的化学结构与理化特性，如表27-1所示。
凡属于相同系列的化合物，其化学结构的改变，只引起不同生物学特性的量变，如麻醉效能、时效和代谢的速率；属于不同系列的化合物则具有不同的质，如代谢方式和途径。丁卡因与普鲁卡因在结构上的差别，仅在普鲁卡因的芳香环上加以丁基，如此不仅显著增加其脂溶性，且增加与蛋白质的结合力将近10倍，使局麻药的时效和毒性都有明显的增长。若将丁基取代甲哌卡因胺基上的甲基，则成布比卡因，其脂溶性基与蛋白质结合力都比甲哌卡因增加，随之也延长其麻醉的时效。依替卡因与利多卡因的结构也有相似的情况，即以丙基取代利多卡因胺基上的乙基，并在中间链的?-碳位加上乙基，使其脂溶性增加50倍，麻醉效能与时效也随之增加。
(二)生物学分类
Takman (1975)依据局麻药对机体细胞作用部位的不同，提出生物学分类。
A类：凡作用于钠通道外表受体的药物都属于这一类型，而且还包括有些生物体毒素，如河豚毒和蛇毒。
B类：作用于钠通道轴浆(axoplasmic)侧(内侧)受体的药物，如QX-314、QX-572、QX-222等利多卡因季铵类衍生物。
C类：是非特异性作用于神经膜，引起膜容量增加和膜膨胀，或改变膜结构的药物，如苯佐卡因(benzocaine)，正丁醇(N-butanol)和其他中性局麻药。
D类：包括所有通过物理化学机制即作用于神经膜，又作用于钠通道的轴浆侧的药物。临床常用的局麻药则多属于此类，如普鲁卡因、利多卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、布比卡因和依替卡因等。
(三)临床分类
依据临床上局麻药作用时效的长短进行分类：一般把普鲁卡因和氯普鲁卡因划为短效局麻药；利多卡因、甲哌卡因和丙胺卡因属于中效；布比卡因、丁卡因、罗哌卡因和依替卡因则属于长效。
二、局麻药作用的理化基础
(一)离解度
麻药多为弱碱性叔胺或仲胺，这些胺不溶于水，在空气中也不稳定。为了实际应用，必须与酸结合而形成可溶于水的盐，如盐酸普鲁卡因。可以如下反应式表示：
(碱基) (盐)
在水溶液中，上述复合盐将离解为带电荷的季铵离子和不带电荷的碱基(叔胺)。
(带电荷的阳 (不带电荷
离子，可溶 的碱基，于水，不溶 可溶于脂
于脂) 不溶于水)
此反应式左右平衡间的变化，不仅影响到生物物理特性，势必也影响到对神经冲动的阻滞。
(二)离解常数(pKa)
依照质量守衡定律，药物分子离解作用的方向，即局麻药的阳离子与碱基之比，受溶液氢离子浓度所影响。在酸性条件下，其反应方向左移，则局麻药多处于阳离子形式；在碱基条件下，反应向右移，则多呈碱基形式。在平衡状态下，上述离解常数：
Ka多以负对数表示，故(3)式可导为：
从(4)式可见，任何一种局麻药碱基与阳离子的比率，将取决于pH。一旦碱基与阳离子相等，即碱基：阳离子=1，则log=0，故pKa = pH。换言之，当溶液的 pH等于局麻药的离解常数(pKa)时，则所存在的碱基等于阳离子。大多数局麻药的pKa处于7.5~9.0。为了便于通过pH来了解阳离子与碱基之比，可将(4)式改写为：
局麻药中的阳离子和碱基各有特性，但彼此间又是相互补充和平衡的。例如只有阳离子才能与阴离子膜的受体结合，以堵塞钠通道，使神经的冲动受阻。
从(5)式可见，在酸性条件下(pKa - pH>0)，存在有较高浓度的阳离子。但是局麻药要从注射部位弥散到神经干，必须通过纤维性屏障方能到达神经膜。要完成这个输送任务，唯有不带电荷的脂溶性碱基来承担。所以有多少局麻药分子最终到达神经膜，取决于该药离解后的碱基浓度。在碱性条件下(pKa - pH<0)，碱基的比率增加，增强局麻药通透神经膜的能力。就临床而言，局麻药作用在酸性条件下要比在生理pH范围内的作用差，因它只有小量的脂溶性碱基，无法运送更多的局麻药分子到达神经膜。一旦局麻药分子到达神经膜后，则较低pH将延长阳离子与膜受体的作用时间。
(三)碳酸盐局麻药和局麻药的碱性化
临床上常用的局麻药多为盐酸盐。过去曾认为碳酸盐局麻药所释放的CO2能迅速通过神经膜，使轴浆内pH下降，引起已进入膜内的碱基能离解出更多的阳离子，不仅可缩短局麻药的起效时间，且能加强对神经冲动的阻滞。此现象在离体的神经中易于说明CO2对局麻药作用的影响。但在临床上却存在有争议，有报告表明碳酸盐利多卡因对硬膜外神经阻滞的起效并不比盐酸盐利多卡因更快，在碳酸盐布比卡因与盐酸盐布比卡因间也有相似的情况。争议之点，是CO2对传导组织起效潜伏期的影响问题，至于碳酸盐溶液则可改善硬膜外对感觉和运动的阻滞。
在局麻药溶液加用碳酸氢钠使其碱性化，对硬膜外和臂丛神经阻滞起效时间能否缩短，其结果也不一致。目前，还不能明确地解释碳酸盐缓冲剂可增强局麻药的效能，以及离体实验结果与临床上的关系。
三、局麻药作用的解剖学基础 ......
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