009章.麻醉与应激反应
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参见附件(289kb)。
第9章 麻醉与应激反应
第1节 应激反应的定义
应激或应激反应(stress response)是指机体受到伤害性刺激，比如创伤、失血、缺氧、疼痛、冷热、恐惧、剧烈运动、急性感染和手术麻醉等，导致以交感神经兴奋，和垂体-肾上腺皮质分泌增多为主的一系列神经内分泌反应，并由此而引起机体的各种功能和代谢变化的过程。
近年特别重视免疫反应在应激反应中的作用。各种应激造成免疫功能方面改变的机理是很复杂的。应激时许多神经内分泌功能变化，可以通过多种途径和水平改变机体的免疫力，特别是近年发现的血清免疫抑制因子以及腺垂体的抑制素(Supppressin)，更有利于说明应激时神经免疫内分泌相互作用的变化规律，及它们的病理生理意义。例如，应激状态的免疫抑制可以保护机体免受更严重的损伤，却降低了机体的抵抗力和免疫力，容易诱发感染或肿瘤。过去认识应激反应没有把免疫的内容包括进去，现知短时间的应激表现为免疫抑制，而较长时间的应激则会引起免疫增强。
应激反应本是机体对外界刺激的一种非特异性防御反应，属于生理现象。应激反应的时间短，对机体不会产生有害的影响。如果刺激强烈且持续时间长，对机体则会造成一定程度的损害，此时转化为病理现象。例如创伤后的炎症反应。
手术和麻醉同时都是对机体的刺激，会引起应激反应，比较而言手术的刺激要比麻醉强烈而持久。因此麻醉，手术中和手术后所引起的应激反应多由于手术的刺激、失血、疼痛和缺氧等原因，这是主要的。一般认识手术和麻醉中的应激反应，多着重于手术的刺激，对麻醉的影响而言，过去仅研究气管插管所引起的应激反应或者是各种药物和方法对应激反应的影响。
创伤除了引起应激反应之外，也同时会引起炎症反应和免疫反应，所以应激反应包含了机体因创伤所致的炎症反应和免疫反应的内容，是当前研究的热点。随炎症反应和相关的免疫反应的深入研究，扩大了应激反应的研究内容，也改变了对应激反应的认识。
第2节 应激时神经-内分泌-免疫系统的变化
人体内各系统的功能大致归属于两大类：一类主管营养、代谢和生殖等基本的生理功能，包括血液循环系统、呼吸系统、消化系统及泌尿生殖系统等；另一类主要是调节上述各系统的活动，包括在体内广泛分布的神经、内分泌及免疫三大系统。
机体受到应激性的刺激，首先是下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴系统(HPA axis)，和交感神经-肾上腺髓质系统出现兴奋，同时许多组织和器官的功能发生变化，以求得内环境的稳定，恢复正常的生理状态。
神经系统、内分泌系统和免疫系统之间存在着交互作用，因此神经免疫内分泌学这一名词可以包含这三大系统之间的相互关系。
应激过程中神经内分泌对免疫系统的影响，是通过激素、神经肽、神经递质的作用所实现的。
一、神经内分泌系统对免疫的调控
交感或副交感神经纤维伴随着血管，穿过被膜进入到各种淋巴组织和器官中。还有肽能神经纤维也支配免疫组织和器官。包括骨髓、胸腺、脾、淋巴结和淋巴管。它的影响至少包括血流调节，淋巴细胞的分化、发育、成熟、移行和再循环，生成和释放细胞因子或其它免疫因子，以及免疫应答的强弱和持续时间等。
免疫细胞膜上或胞内发现许多激素、神经肽和神经递质的特异性受体。这些受体有4类：(1)经典神经递质受体，包括肾上腺素受体、多巴胺受体、Ach受体、5-羟色胺受体、组胺受体。(2)类固醇激素受体超家族包括糖皮质激素受体(GR)、雄激素受体(AR)、孕激素受体(PR)、盐皮质激素受体(MR)、甲状腺激素受体(TR)、视黄酸受体(RAR)、维生素D受体(VDR)。其中有4种即GR、MR、AR和PR都能认识和结合DNA分子中一段基因序列，称为糖皮质激素反应原件(GRE)。由GRE介导可影响靶基因的转录。(3)神经肽及肽类激素受体，包括ACTH受体、生长激素(GH)受体、催乳素(PRL)受体、阿片肽受体、P物质(SP)肥体和其它一些受体，如ANP、VIP、血管紧张素II等等。(4)褪黑素受体。
免疫细胞本身也要合成一些神经肽或者激素，包括(1)前阿黑皮素(POMC)，是ACTH的前体分子，也是促脂激素(β-LPH)、黑素细胞刺激素(α-MSH)和β-内啡肽的前身；(2)促甲状腺激素(TSH)；(3)生长激素和催乳素；(4)P物质；(5)血管活性肠肽(VIP)和生长抑素(SS)；(6)促黄体生成激素释放激素(LHRH)；(7)促皮质释放激素(CRH)。
二、神经内分泌系统对免疫的影响
神经内分泌信息分子包括激素、神经肽和神经递质，可以通过经典内分泌、自分泌、旁分泌和神经分泌4种途径，影响免疫应答反应，还参与某些免疫的病理过程。
(一)类固醇激素
包括4种激素：糖皮质激素、雌激素、雄激素和醛固酮。
糖皮质激素(GC)对免疫功能的影响比较广泛。一般认为GC对免疫功能的影响主要是抑制作用，特别是在器官移植术中使用大剂量的甲基强的松龙。但目前发现GC对免疫的调控不仅是抑制性，在某些实验条件下，较小剂量的GC可以提高淋巴细胞的增殖反应。GC抑制免疫功能包括以下一些方面：(1)影响胚胎期免疫系统的发育；(2)减少骨髓中成熟B细胞数目，提高骨髓中巨噬细胞(macrophage，Mφ)及粒细胞集落形成；(3)改变细胞循环和重新分布；(4)调节淋巴细胞的功能；(5)抑制肥大细胞的脱颗粒反应，减少组胺释放；(6)对某些细胞因子的产生及生物活性的影响，如抑制IL-1引起的IL-6基因表达，减弱LPS诱生TNF-α，增加IL-1α、IL-1β及IL-6 mRNA的不稳定性，减少IL-2的分泌，抑制IL-2R的信号传递，降低免疫细胞对IL-2的反应性等；细胞因子是由多种细胞产生，能调节细胞功能的一大类小分子量糖蛋白分子的统称。包括ILs、IFNs、CSFs、TNFs、TGFs等。但不包括免疫球蛋白和补体。(7)抑制MHC I类及II类分子的表达；(8)抑制血管内皮细胞对粘附分子的表达；(9)调节某些酶的合成，如抑制成纤维细胞合成胶原酶，抑制多种磷脂酶的合成，影响某些金属蛋白酶的表达，促进血管紧张素转换酶(ACE)及中性肽链内切酶(NEP)的生成，因而降解缓激肽和速激肽等炎症介质；介质是指由细胞释放或存在于体液中的各种化学分子，参与体内某些反应，如炎症反应、免疫反应等，这类化学分子统称为介质，细胞因子只是其中的一种。(10)调节NO的产生，GC阻抑NOS的基因转录，减少NO的合成和释放。
雄激素一般可抑制免疫功能。
雌激素可提高体液免疫功能，而削弱细胞免疫功能。
醛固酮通过胞膜受体快速影响人的单个核细胞Na+交换，改变细胞内离子浓度及细胞体积，可能与IP3的生成有关系。
(二)甲状腺激素
甲状腺激素有促进体液免疫和细胞免疫的作用。促进淋巴细胞对丝裂原的增殖反应，呈明显的剂量依赖关系。
(三)肽类激素
生长激素(GH)：GH是腺垂体激素中非常重要的免疫调节因子。虽GH可影响免疫系统的各个环节，但其主要的靶器官是胸腺。主要的作用包括：(1)切除垂体后胸腺体积缩小 ......
第9章 麻醉与应激反应
第1节 应激反应的定义
应激或应激反应(stress response)是指机体受到伤害性刺激，比如创伤、失血、缺氧、疼痛、冷热、恐惧、剧烈运动、急性感染和手术麻醉等，导致以交感神经兴奋，和垂体-肾上腺皮质分泌增多为主的一系列神经内分泌反应，并由此而引起机体的各种功能和代谢变化的过程。
近年特别重视免疫反应在应激反应中的作用。各种应激造成免疫功能方面改变的机理是很复杂的。应激时许多神经内分泌功能变化，可以通过多种途径和水平改变机体的免疫力，特别是近年发现的血清免疫抑制因子以及腺垂体的抑制素(Supppressin)，更有利于说明应激时神经免疫内分泌相互作用的变化规律，及它们的病理生理意义。例如，应激状态的免疫抑制可以保护机体免受更严重的损伤，却降低了机体的抵抗力和免疫力，容易诱发感染或肿瘤。过去认识应激反应没有把免疫的内容包括进去，现知短时间的应激表现为免疫抑制，而较长时间的应激则会引起免疫增强。
应激反应本是机体对外界刺激的一种非特异性防御反应，属于生理现象。应激反应的时间短，对机体不会产生有害的影响。如果刺激强烈且持续时间长，对机体则会造成一定程度的损害，此时转化为病理现象。例如创伤后的炎症反应。
手术和麻醉同时都是对机体的刺激，会引起应激反应，比较而言手术的刺激要比麻醉强烈而持久。因此麻醉，手术中和手术后所引起的应激反应多由于手术的刺激、失血、疼痛和缺氧等原因，这是主要的。一般认识手术和麻醉中的应激反应，多着重于手术的刺激，对麻醉的影响而言，过去仅研究气管插管所引起的应激反应或者是各种药物和方法对应激反应的影响。
创伤除了引起应激反应之外，也同时会引起炎症反应和免疫反应，所以应激反应包含了机体因创伤所致的炎症反应和免疫反应的内容，是当前研究的热点。随炎症反应和相关的免疫反应的深入研究，扩大了应激反应的研究内容，也改变了对应激反应的认识。
第2节 应激时神经-内分泌-免疫系统的变化
人体内各系统的功能大致归属于两大类：一类主管营养、代谢和生殖等基本的生理功能，包括血液循环系统、呼吸系统、消化系统及泌尿生殖系统等；另一类主要是调节上述各系统的活动，包括在体内广泛分布的神经、内分泌及免疫三大系统。
机体受到应激性的刺激，首先是下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴系统(HPA axis)，和交感神经-肾上腺髓质系统出现兴奋，同时许多组织和器官的功能发生变化，以求得内环境的稳定，恢复正常的生理状态。
神经系统、内分泌系统和免疫系统之间存在着交互作用，因此神经免疫内分泌学这一名词可以包含这三大系统之间的相互关系。
应激过程中神经内分泌对免疫系统的影响，是通过激素、神经肽、神经递质的作用所实现的。
一、神经内分泌系统对免疫的调控
交感或副交感神经纤维伴随着血管，穿过被膜进入到各种淋巴组织和器官中。还有肽能神经纤维也支配免疫组织和器官。包括骨髓、胸腺、脾、淋巴结和淋巴管。它的影响至少包括血流调节，淋巴细胞的分化、发育、成熟、移行和再循环，生成和释放细胞因子或其它免疫因子，以及免疫应答的强弱和持续时间等。
免疫细胞膜上或胞内发现许多激素、神经肽和神经递质的特异性受体。这些受体有4类：(1)经典神经递质受体，包括肾上腺素受体、多巴胺受体、Ach受体、5-羟色胺受体、组胺受体。(2)类固醇激素受体超家族包括糖皮质激素受体(GR)、雄激素受体(AR)、孕激素受体(PR)、盐皮质激素受体(MR)、甲状腺激素受体(TR)、视黄酸受体(RAR)、维生素D受体(VDR)。其中有4种即GR、MR、AR和PR都能认识和结合DNA分子中一段基因序列，称为糖皮质激素反应原件(GRE)。由GRE介导可影响靶基因的转录。(3)神经肽及肽类激素受体，包括ACTH受体、生长激素(GH)受体、催乳素(PRL)受体、阿片肽受体、P物质(SP)肥体和其它一些受体，如ANP、VIP、血管紧张素II等等。(4)褪黑素受体。
免疫细胞本身也要合成一些神经肽或者激素，包括(1)前阿黑皮素(POMC)，是ACTH的前体分子，也是促脂激素(β-LPH)、黑素细胞刺激素(α-MSH)和β-内啡肽的前身；(2)促甲状腺激素(TSH)；(3)生长激素和催乳素；(4)P物质；(5)血管活性肠肽(VIP)和生长抑素(SS)；(6)促黄体生成激素释放激素(LHRH)；(7)促皮质释放激素(CRH)。
二、神经内分泌系统对免疫的影响
神经内分泌信息分子包括激素、神经肽和神经递质，可以通过经典内分泌、自分泌、旁分泌和神经分泌4种途径，影响免疫应答反应，还参与某些免疫的病理过程。
(一)类固醇激素
包括4种激素：糖皮质激素、雌激素、雄激素和醛固酮。
糖皮质激素(GC)对免疫功能的影响比较广泛。一般认为GC对免疫功能的影响主要是抑制作用，特别是在器官移植术中使用大剂量的甲基强的松龙。但目前发现GC对免疫的调控不仅是抑制性，在某些实验条件下，较小剂量的GC可以提高淋巴细胞的增殖反应。GC抑制免疫功能包括以下一些方面：(1)影响胚胎期免疫系统的发育；(2)减少骨髓中成熟B细胞数目，提高骨髓中巨噬细胞(macrophage，Mφ)及粒细胞集落形成；(3)改变细胞循环和重新分布；(4)调节淋巴细胞的功能；(5)抑制肥大细胞的脱颗粒反应，减少组胺释放；(6)对某些细胞因子的产生及生物活性的影响，如抑制IL-1引起的IL-6基因表达，减弱LPS诱生TNF-α，增加IL-1α、IL-1β及IL-6 mRNA的不稳定性，减少IL-2的分泌，抑制IL-2R的信号传递，降低免疫细胞对IL-2的反应性等；细胞因子是由多种细胞产生，能调节细胞功能的一大类小分子量糖蛋白分子的统称。包括ILs、IFNs、CSFs、TNFs、TGFs等。但不包括免疫球蛋白和补体。(7)抑制MHC I类及II类分子的表达；(8)抑制血管内皮细胞对粘附分子的表达；(9)调节某些酶的合成，如抑制成纤维细胞合成胶原酶，抑制多种磷脂酶的合成，影响某些金属蛋白酶的表达，促进血管紧张素转换酶(ACE)及中性肽链内切酶(NEP)的生成，因而降解缓激肽和速激肽等炎症介质；介质是指由细胞释放或存在于体液中的各种化学分子，参与体内某些反应，如炎症反应、免疫反应等，这类化学分子统称为介质，细胞因子只是其中的一种。(10)调节NO的产生，GC阻抑NOS的基因转录，减少NO的合成和释放。
雄激素一般可抑制免疫功能。
雌激素可提高体液免疫功能，而削弱细胞免疫功能。
醛固酮通过胞膜受体快速影响人的单个核细胞Na+交换，改变细胞内离子浓度及细胞体积，可能与IP3的生成有关系。
(二)甲状腺激素
甲状腺激素有促进体液免疫和细胞免疫的作用。促进淋巴细胞对丝裂原的增殖反应，呈明显的剂量依赖关系。
(三)肽类激素
生长激素(GH)：GH是腺垂体激素中非常重要的免疫调节因子。虽GH可影响免疫系统的各个环节，但其主要的靶器官是胸腺。主要的作用包括：(1)切除垂体后胸腺体积缩小 ......
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