010章.麻醉与免疫
http://www.100md.com
参见附件(196KB)。
第10章麻醉与免疫
第1节免疫学基础知识
免疫是机体对非己物质的识别并将其排除,从而保持正常生理平衡的重要生理功能之一。20世纪70年代后期,借助于各学科,尤其是分子生物学发展的成就,使免疫学发展到现代免疫学阶段,即在基因、分子、细胞和整体的不同的、又互为基础的层次上,研究免疫细胞生命活动基本规律的机制,使细胞活化、信号转导、细胞凋亡、细胞分化发育和细胞活动的生物活性调节分子等根本问题得以深入理解。免疫系统由免疫组织、器官、免疫细胞和免疫活性分子等组成。免疫系统一方面执行生理性的免疫防卫功能,另一方面也可在一定条件下导致免疫性病理损伤或疾病。具体包括三个方面的功能:①防御感染,即阻止、识别和清除各种病原体的侵袭, 如其功能失调可出现反应过高如超敏反应,或反应低下如严重感染;②自身稳定,即维护体内免疫功能的稳定,不断清除变异和受损细胞等,并维持细胞正常的凋亡,如其功能失调可发生自身免疫性疾病;③监视,即识别和清除体内经常发生的突变细胞,如癌变细胞,如其功能失调突变细胞无限增生会发展成肿瘤。免疫功能的执行主要是以免疫应答方式(详见后)对抗入侵者。
一、免疫器官和组织
免疫器官主要分为中枢免疫器官和外周免疫器官。中枢免疫器官在人类主要包括骨髓和胸腺,是免疫细胞产生、发育、分化和成熟的地方。外周免疫器官又称二级免疫器官,由淋巴结、脾和扁桃体等组成,是成熟淋巴细胞定居和执行免疫应答功能的场所。此外,除中枢神经系统外,几乎所有器官的结缔组织中均存在一些尚难定义的淋巴细胞聚集群。它们也属于外周免疫组织。单核细胞和淋巴细胞经血液循环和淋巴循环进入外周淋巴组织和淋巴器官,再由外周进入淋巴循环,这样构成了淋巴细胞再循环,使免疫细胞可以不断畅流全身,构成免疫系统的完整网络。既能及时将免疫细胞动员,聚集于体表和内脏各处病原体入侵部位,又能及时将这些部位的抗原成分经吞噬细胞携带至相应免疫组织和器官,活化T和B细胞,执行特异性免疫应答。
二、免疫细胞和免疫分子
(一)免疫细胞
1.造血干细胞(HSC)和免疫细胞的生成 免疫细胞都源于SC,其中淋巴系祖细胞继续分化为B细胞、T细胞和自然杀伤细胞(NK细胞);髓系祖细胞发育分化为红细胞、血小板、粒细胞(中性、嗜酸性、嗜碱性)、单核-巨噬细胞、巨核细胞和部分树突状细胞。
2.吞噬细胞具有吞噬功能,包括单核-巨噬细胞及中性粒细胞。
3.淋巴细胞分为T淋巴细胞和B淋巴细胞, 简称T细胞和B细胞。成熟T细胞来源于胸腺,成熟B细胞来源于骨髓。T和B细胞经抗原活化后,胞体变大,进行增殖,分化成效应细胞。
(1)T细胞:是相当复杂的不均一体,不断在休内分化,在同一时间可以存在不同发育分化阶段和功能的亚群,其分类及命名均较复杂,按分化群(CD)分子不同,T细胞分为CD4+和CD8+两亚群;按T细胞受体(TCR)类型不同分为TCRαβ(TCR II型)和TCRγδ(TCR I型)T细胞;按功能不同分为辅助性T细胞(T)、细胞毒性T细胞(CTL或Tc)和抑制性T细胞(Ts);按对抗原的应答不同分为初始T细胞、抗原活化过的T细胞和记忆T细胞等。T细胞执行特异性细胞免疫应答,其效应细胞有两种,即介导迟发型超敏反应(DT)的Td细胞,是携带CD4表型的T细胞,也称CD4+TD细胞,仅由主要组织相容性复合体(MHC)产生。另一种是Tc细胞,直接杀伤病毒感染靶细胞和肿瘤细胞。T细胞又是免疫调节细胞,具有辅助其他免疫细胞分化和调节免疫应答(促进和抑制)的功能,所以T细胞在机体的细胞免疫和体液免疫中均有重要作用。
(2)B细胞:是免疫系统中产生抗体(Ab)的细胞,B细胞存在于血液、淋巴结、脾、扁桃体及其他粘膜组织。依其来源、免疫功能状态和表面标志等不同,可将B细胞分为不同亚群,或区分B细胞所处的不同分化发育阶段。在抗原刺激下,B细胞被激活,增殖分化为浆细胞,产生抗体,此为特异性体液免疫应答。此外,活化B细胞还具有加工和提呈抗原给T细胞的作用。
4.抗原提呈细胞(APC)能摄取、加工和处理抗原,并将蛋白质抗原降解为肽,提呈给淋巴细胞。巨噬细胞(Mφ)、树突状细胞、B细胞等的抗原提呈能力较强,故称专职性APC。其他如内皮细胞、纤维母细胞、上皮和间皮细胞等亦能加工、处理和提呈抗原,但其能力弱,统称为非专职性APC。
5.NK细胞来源于骨髓HSC,主要分布于外周血和脾脏。NK细胞无需抗原预先作用,就可直接杀伤肿瘤、病毒和细菌感染的靶细胞,因此在机体免疫监视和早期抗感染免疫过程中起重要作用。此外,NK细胞活化后,还可分泌干扰素(IFN)-γ(IFN-γ)和肿瘤坏死因子(TNF)-α(TNF-α)等细胞因子(CK),产生免疫调节作用。
(二)免疫分子
1.免疫球蛋白(Ig) 是指具有抗体活性或化学结构上与抗体相似的球蛋白。存在于血液、组织液和外分泌液中,主要参与体液免疫。根据Ig重链恒定区抗原特异性的差异,可分为五大类,即IgG、IgA、IgM、IgD和IgE,其中IgG和IgA又可分为亚类,而其它三类目前未发现有亚类。不同类别的Ig在体内发挥不同的免疫效应。
(1)IgG:是血液及其他体液中的主要抗体成分,人IgG分四个亚型,血清中含量最高,是唯一能通过胎盘的抗体,故在新生儿抗感染中起重要作用,出生后3个月开始合成,3～5岁接近成人水平,主要由脾和淋巴结中的浆细胞合成并释放至血液和组织液中。IgG是再次免疫应答的主要抗体,大多数抗菌、抗病毒抗体和抗毒素都为IgG类,某些自身抗体也是IgG,如抗甲状腺球蛋白抗体和抗核抗体等,以及引起II、III型超敏反应的抗体。
(2)IgA:其血清中含量仅次于IgG。有血清型和分泌型两种亚型,前者存于血清中,后者存于分泌液中,如泪液、鼻腔液、唾液、初乳和气管、胃肠及生殖泌尿器官的分泌液等。IgA具有抗菌、抗毒素和抗病毒作用,对支原体和某些真菌可能也有作用。分泌型IgA是参与粘膜局部免疫的主要抗体,在粘膜固有层合成,对保护呼吸道和消化道粘膜等有重要作用。
(3)IgM:是五种Ig中分子量最大、主要存在于血液中、一般不能通过血管壁、个体发育中最早合成和分泌的抗体,在胚胎发育晚期即能产生IgM,故脐带血IgM增高提示胎儿有宫内感染。在体液免疫应答中,IgM是最先产生的抗体,血清IgM升高说明近期有感染,有助于早期诊断。现已证明:冷凝素、类风湿因子、梅毒补体结合抗体都是IgM。与抗原结合能力比IgG强100倍。特别是对革兰氏阴性菌有很强的杀伤力。细胞膜表面IgM是B细胞受体(BCR)的主要成分。
(4)IgD:在血清中含量很少,平均0.03mg/ml,其确切功能仍不清楚。B细胞膜表面IgD可作为B细胞分化发育成熟的标志。
(5)IgE:也称反应素或亲细胞抗体。正常人血清中含量极少,主要在呼吸道和肠道淋巴结中合成,然后进入外分泌液和血液中。是引发I型超敏反应的主要抗体。
2.补体系统补体是人和脊椎动物正常新鲜血清和组织液中一组具有酶原活性的糖蛋白,可被抗原-抗体复合物或其他因素激活而发挥免疫效应如溶菌和溶细胞作用。补体系统包括30余种可溶性蛋白和膜结合蛋白。其主要作用是参与杀菌、溶菌、灭活病毒和溶解细胞等抗微生物防御反应和免疫调节作用,不仅参与自身稳定的保护性反应,也可介导免疫病理的损伤反应,是具有重要生物学作用的效应系统和效应放大系统。
构成补体系统的30余种成分按其生物学功能可分三类,即:①存在于体液中参与补体激活级联反应的各种固有成分,包括C1q、C1r、C1s、C4、C2、C3、C5、C6、C7 、C8、C9 和B因子及D因子;②以可溶性或膜结合形式存在的各种补体调节蛋白如C1抑制因子、I因子和H因子等;③介导补体活性片段或调节蛋白生物效应的各种受体,如CR1～CR5和C3aR等。
体内许多不同的组织细胞均能合成补体蛋白,其中肝细胞和Mφ是主要合成细胞。在生理情况下血清中大多数补体成分均以无活性的酶前体形式存在,只有在某些活化物作用下或在特定的反应表面上,补体各成分才依次被激活。其激活过程依据其起始顺序的不同可分为三条途径:①由抗原-抗体复合物结合C1q启动激活的途径,因最先被人们所认识,故称为经典途径;②由甘露聚糖结合凝集素(MBL)结合至细菌启动激活的途径称为MBL途径;③由病原微生物等提供接触表面而从C3开始激活的途径称为旁路途径。上述三条激活途径具有共同的末端通路,即膜攻击复合物(MAC),也是C5～C9的级联激活的形成及其溶解细胞效应。
在进化和发挥抗感染作用过程中,最先出现或发挥作用的依次是不依赖抗体的旁路途径和MBL途径,最后才是依赖抗体的经典途径。因在感染早期抗体尚未产生时,补体即可通过旁路激活途径和MBL途径发挥杀菌、溶菌作用。补体激活后产生的活性片段还可发挥趋化、调理、免疫粘附和促炎症反应等作用。
补体系统的功能可分为两大方面:①补体在细胞表面激活形成MAC并插入脂质双层膜,最终导致细胞渗透性溶解,这种补体介导的细胞溶解是机体抵抗微生物感染的重要防御机制,但在某些病理情况下,补体系统可引起宿主细胞溶解,导致组织损伤和疾病;②补体激活过程中产生不同的蛋白水解片段,在免疫和炎症反应中介导各种生物学效应,如补体激活过程中产生的C3b、C4b和iC3b均是重要的调理素,与细菌和其他颗粒物质结合,可促进吞噬细胞的吞噬作用;而C3a和C4a是具有炎症介质作用的活性片段,被称为毒素,它们作为配体与细胞表面相应受体结合,激发细胞脱颗粒,释放组胺之类的血管活性介质,从而增强血管通透性和刺激内脏平滑肌收缩,总的后果是导致急性炎症反应。正常情况下炎症反应仅发生在外来抗原侵入的局部,但在某些情况下补体介导的炎症反应也可能对自身组织成分造成损害,如Ⅱ、Ⅲ型超敏反应。补体系统还参与清除循环免疫复合物和免疫调节作用,并与凝血、纤溶和激肽系统之间存在十分密切的相互影响和相互调节的关系,其综合效应是炎症、超敏反应、休克和DIC等病理生理过程发生发展的重要机制之一。
补体除参与特异性体液免疫外,更重要的是非特异性免疫作用,在感染早期抗体尚未产生时,补体即可通过旁路激活途径和MBL途径发挥杀菌和溶菌作用。补体激活后产生的活性片段还可发挥趋化、调理、免疫粘附和促炎症反应等作用。家族性C6、C7、C8或C9缺乏者易发生脑膜炎球菌和淋球菌反复感染,证实了补体在天然免疫中的重要性。
3. 细胞因子(CK)是由细胞分泌的具有生物活性的小分子蛋白质的统称。CK有多种,如单核-巨噬细胞产生的称单核因子,由淋巴细胞产生的称为淋巴因子等。在免疫应答中起重要调节作用,它们既是调节分子也是效应分子,当其与靶细胞上的受体结合后,可激活多种负责生长、分化和细胞活化的基因,参与信号转导等作用。自重组细胞因子问世以来,已有一些CK用于治疗某些疾病。
(1)CK的共同特性:CK种类繁多,生物学效应各异,但仍具有共同特征:①绝大多数CK是低分子量(15～30KD)的蛋白或糖蛋白;②CK可以旁分泌、自分泌或内分泌的方式发挥作用;③一种细胞可产生多种CK,不同类型的细胞可产生一种或几种相同的CK,换言之,一种CK可以对多种靶细胞发挥作用,几种不同CK也可对同一种靶细胞发挥作用,一种CK可以抑制或增强另一种CK的某种生物学作用,所以CK的免疫调节作用是十分复杂的网络;④通常对靶细胞的作用没有抗原特异性,不受MHC限制,微量(1pg～ng)即产生显著生物效应,但维持时间短暂。
(2)CK的种类:CK可分为六类,每类又包含许多种。
1)白介素(IL):现已报道有23种,国外已有基因工程产品,获准生产和治疗的有IL-2和IL-11。IL所含的氨基酸残基数、产生的细胞种类和功能的详细内容请参阅免疫学专著。
2)IFN:由白细胞和其他细胞产生,分α、β和γ三种,IFN-α、-β主要由白细胞、成纤维细胞和病毒感染细胞产生。IFN-α主要用于治疗病毒性感染和肿瘤;IFN-β可延缓多发性硬化症的病情进展;IFN-γ主要由活化的T细胞和NK细胞产生,免疫调节作用强于IFN-α,可用于治疗类风湿性关节炎和慢性肉芽肿等。
3)TNF:分α和β两种,由活化的单核-巨噬细胞和T细胞产生。
4)集落刺激因子(CSF):CSF能刺激多能HSC和不同分化阶段HSC分化增殖,目前发现主要有三种:粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)和粒细胞集落刺激因子(G-CSF),可分别刺激单核-巨噬细胞、巨噬细胞和粒细胞的增殖和分化。此外尚有干细胞因子、红细胞生成素和血小板生成素等。
5)生长因子(GF):具有刺激细胞生长的作用,包括转化生长因子-β(TGF-β)、表皮生长因子(EGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维生长因子(FGF)和神经生长因子(NGF)等。在一定条件下也可抑制某些免疫细胞的活性,如TGF-β。
6)趋化性细胞因子:是一个蛋白质家族,由十余种结构有较大同源性的蛋白组成,主要由白细胞与造血微环境中基质细胞分泌,具有对中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞、嗜酸性和嗜碱性粒细胞等的趋化和激活活性。迄今已发现人类至少有40余种趋化因子,分为4个亚族。
(3)CK的生物学活性:①介导天然免疫,表现抗病毒和细菌感染的作用,如IFNα/β,IL-1,-6,-10,-12,-15,-16和TNF;②介导和调节特异性免疫应答,如IFN-γ通过刺激APC表达MHC-Ⅱ类分子促进CD4+细胞活性,IL-12促进初始CD4+T细胞分化成Th1细胞,IL-4促进初始CD4+T细胞分化成Th2细胞,IFN-γ和IL-2可增强NK细胞的细胞毒作用等;③诱导细胞凋亡,如IL-2可诱导抗原活化的T淋巴细胞凋亡,避免免疫损伤的发生,TNF可诱导肿瘤细胞的凋亡;④刺激造血,如GM-CSF可刺激粒细胞和单核细胞的产生。
(4)CK的受体:各种CK都有其相应的受体,二者结合后可介导细胞信号转导的启动,经过复杂的生物化学过程,产生免疫应答效应。根据CK受体结构的不同,可分为五个家族,即Ig基因超家族、I型CK受体家族、II型CK受体家族、III型CK受体家族和趋化性细胞因子受体家族。大部分CK受体除表达在细胞膜上以外,还存在着分泌游离的形式,即可溶性CK受体,一些可溶性CK受体可作为相应CK的运载体,也可与膜受体竞争配体而起到抑制作用,此外检测此种受体水平有助于某些疾病的诊断、病程发展和转归的监测。......（后略) ......
第10章麻醉与免疫
第1节免疫学基础知识
免疫是机体对非己物质的识别并将其排除,从而保持正常生理平衡的重要生理功能之一。20世纪70年代后期,借助于各学科,尤其是分子生物学发展的成就,使免疫学发展到现代免疫学阶段,即在基因、分子、细胞和整体的不同的、又互为基础的层次上,研究免疫细胞生命活动基本规律的机制,使细胞活化、信号转导、细胞凋亡、细胞分化发育和细胞活动的生物活性调节分子等根本问题得以深入理解。免疫系统由免疫组织、器官、免疫细胞和免疫活性分子等组成。免疫系统一方面执行生理性的免疫防卫功能,另一方面也可在一定条件下导致免疫性病理损伤或疾病。具体包括三个方面的功能:①防御感染,即阻止、识别和清除各种病原体的侵袭, 如其功能失调可出现反应过高如超敏反应,或反应低下如严重感染;②自身稳定,即维护体内免疫功能的稳定,不断清除变异和受损细胞等,并维持细胞正常的凋亡,如其功能失调可发生自身免疫性疾病;③监视,即识别和清除体内经常发生的突变细胞,如癌变细胞,如其功能失调突变细胞无限增生会发展成肿瘤。免疫功能的执行主要是以免疫应答方式(详见后)对抗入侵者。
一、免疫器官和组织
免疫器官主要分为中枢免疫器官和外周免疫器官。中枢免疫器官在人类主要包括骨髓和胸腺,是免疫细胞产生、发育、分化和成熟的地方。外周免疫器官又称二级免疫器官,由淋巴结、脾和扁桃体等组成,是成熟淋巴细胞定居和执行免疫应答功能的场所。此外,除中枢神经系统外,几乎所有器官的结缔组织中均存在一些尚难定义的淋巴细胞聚集群。它们也属于外周免疫组织。单核细胞和淋巴细胞经血液循环和淋巴循环进入外周淋巴组织和淋巴器官,再由外周进入淋巴循环,这样构成了淋巴细胞再循环,使免疫细胞可以不断畅流全身,构成免疫系统的完整网络。既能及时将免疫细胞动员,聚集于体表和内脏各处病原体入侵部位,又能及时将这些部位的抗原成分经吞噬细胞携带至相应免疫组织和器官,活化T和B细胞,执行特异性免疫应答。
二、免疫细胞和免疫分子
(一)免疫细胞
1.造血干细胞(HSC)和免疫细胞的生成 免疫细胞都源于SC,其中淋巴系祖细胞继续分化为B细胞、T细胞和自然杀伤细胞(NK细胞);髓系祖细胞发育分化为红细胞、血小板、粒细胞(中性、嗜酸性、嗜碱性)、单核-巨噬细胞、巨核细胞和部分树突状细胞。
2.吞噬细胞具有吞噬功能,包括单核-巨噬细胞及中性粒细胞。
3.淋巴细胞分为T淋巴细胞和B淋巴细胞, 简称T细胞和B细胞。成熟T细胞来源于胸腺,成熟B细胞来源于骨髓。T和B细胞经抗原活化后,胞体变大,进行增殖,分化成效应细胞。
(1)T细胞:是相当复杂的不均一体,不断在休内分化,在同一时间可以存在不同发育分化阶段和功能的亚群,其分类及命名均较复杂,按分化群(CD)分子不同,T细胞分为CD4+和CD8+两亚群;按T细胞受体(TCR)类型不同分为TCRαβ(TCR II型)和TCRγδ(TCR I型)T细胞;按功能不同分为辅助性T细胞(T)、细胞毒性T细胞(CTL或Tc)和抑制性T细胞(Ts);按对抗原的应答不同分为初始T细胞、抗原活化过的T细胞和记忆T细胞等。T细胞执行特异性细胞免疫应答,其效应细胞有两种,即介导迟发型超敏反应(DT)的Td细胞,是携带CD4表型的T细胞,也称CD4+TD细胞,仅由主要组织相容性复合体(MHC)产生。另一种是Tc细胞,直接杀伤病毒感染靶细胞和肿瘤细胞。T细胞又是免疫调节细胞,具有辅助其他免疫细胞分化和调节免疫应答(促进和抑制)的功能,所以T细胞在机体的细胞免疫和体液免疫中均有重要作用。
(2)B细胞:是免疫系统中产生抗体(Ab)的细胞,B细胞存在于血液、淋巴结、脾、扁桃体及其他粘膜组织。依其来源、免疫功能状态和表面标志等不同,可将B细胞分为不同亚群,或区分B细胞所处的不同分化发育阶段。在抗原刺激下,B细胞被激活,增殖分化为浆细胞,产生抗体,此为特异性体液免疫应答。此外,活化B细胞还具有加工和提呈抗原给T细胞的作用。
4.抗原提呈细胞(APC)能摄取、加工和处理抗原,并将蛋白质抗原降解为肽,提呈给淋巴细胞。巨噬细胞(Mφ)、树突状细胞、B细胞等的抗原提呈能力较强,故称专职性APC。其他如内皮细胞、纤维母细胞、上皮和间皮细胞等亦能加工、处理和提呈抗原,但其能力弱,统称为非专职性APC。
5.NK细胞来源于骨髓HSC,主要分布于外周血和脾脏。NK细胞无需抗原预先作用,就可直接杀伤肿瘤、病毒和细菌感染的靶细胞,因此在机体免疫监视和早期抗感染免疫过程中起重要作用。此外,NK细胞活化后,还可分泌干扰素(IFN)-γ(IFN-γ)和肿瘤坏死因子(TNF)-α(TNF-α)等细胞因子(CK),产生免疫调节作用。
(二)免疫分子
1.免疫球蛋白(Ig) 是指具有抗体活性或化学结构上与抗体相似的球蛋白。存在于血液、组织液和外分泌液中,主要参与体液免疫。根据Ig重链恒定区抗原特异性的差异,可分为五大类,即IgG、IgA、IgM、IgD和IgE,其中IgG和IgA又可分为亚类,而其它三类目前未发现有亚类。不同类别的Ig在体内发挥不同的免疫效应。
(1)IgG:是血液及其他体液中的主要抗体成分,人IgG分四个亚型,血清中含量最高,是唯一能通过胎盘的抗体,故在新生儿抗感染中起重要作用,出生后3个月开始合成,3～5岁接近成人水平,主要由脾和淋巴结中的浆细胞合成并释放至血液和组织液中。IgG是再次免疫应答的主要抗体,大多数抗菌、抗病毒抗体和抗毒素都为IgG类,某些自身抗体也是IgG,如抗甲状腺球蛋白抗体和抗核抗体等,以及引起II、III型超敏反应的抗体。
(2)IgA:其血清中含量仅次于IgG。有血清型和分泌型两种亚型,前者存于血清中,后者存于分泌液中,如泪液、鼻腔液、唾液、初乳和气管、胃肠及生殖泌尿器官的分泌液等。IgA具有抗菌、抗毒素和抗病毒作用,对支原体和某些真菌可能也有作用。分泌型IgA是参与粘膜局部免疫的主要抗体,在粘膜固有层合成,对保护呼吸道和消化道粘膜等有重要作用。
(3)IgM:是五种Ig中分子量最大、主要存在于血液中、一般不能通过血管壁、个体发育中最早合成和分泌的抗体,在胚胎发育晚期即能产生IgM,故脐带血IgM增高提示胎儿有宫内感染。在体液免疫应答中,IgM是最先产生的抗体,血清IgM升高说明近期有感染,有助于早期诊断。现已证明:冷凝素、类风湿因子、梅毒补体结合抗体都是IgM。与抗原结合能力比IgG强100倍。特别是对革兰氏阴性菌有很强的杀伤力。细胞膜表面IgM是B细胞受体(BCR)的主要成分。
(4)IgD:在血清中含量很少,平均0.03mg/ml,其确切功能仍不清楚。B细胞膜表面IgD可作为B细胞分化发育成熟的标志。
(5)IgE:也称反应素或亲细胞抗体。正常人血清中含量极少,主要在呼吸道和肠道淋巴结中合成,然后进入外分泌液和血液中。是引发I型超敏反应的主要抗体。
2.补体系统补体是人和脊椎动物正常新鲜血清和组织液中一组具有酶原活性的糖蛋白,可被抗原-抗体复合物或其他因素激活而发挥免疫效应如溶菌和溶细胞作用。补体系统包括30余种可溶性蛋白和膜结合蛋白。其主要作用是参与杀菌、溶菌、灭活病毒和溶解细胞等抗微生物防御反应和免疫调节作用,不仅参与自身稳定的保护性反应,也可介导免疫病理的损伤反应,是具有重要生物学作用的效应系统和效应放大系统。
构成补体系统的30余种成分按其生物学功能可分三类,即:①存在于体液中参与补体激活级联反应的各种固有成分,包括C1q、C1r、C1s、C4、C2、C3、C5、C6、C7 、C8、C9 和B因子及D因子;②以可溶性或膜结合形式存在的各种补体调节蛋白如C1抑制因子、I因子和H因子等;③介导补体活性片段或调节蛋白生物效应的各种受体,如CR1～CR5和C3aR等。
体内许多不同的组织细胞均能合成补体蛋白,其中肝细胞和Mφ是主要合成细胞。在生理情况下血清中大多数补体成分均以无活性的酶前体形式存在,只有在某些活化物作用下或在特定的反应表面上,补体各成分才依次被激活。其激活过程依据其起始顺序的不同可分为三条途径:①由抗原-抗体复合物结合C1q启动激活的途径,因最先被人们所认识,故称为经典途径;②由甘露聚糖结合凝集素(MBL)结合至细菌启动激活的途径称为MBL途径;③由病原微生物等提供接触表面而从C3开始激活的途径称为旁路途径。上述三条激活途径具有共同的末端通路,即膜攻击复合物(MAC),也是C5～C9的级联激活的形成及其溶解细胞效应。
在进化和发挥抗感染作用过程中,最先出现或发挥作用的依次是不依赖抗体的旁路途径和MBL途径,最后才是依赖抗体的经典途径。因在感染早期抗体尚未产生时,补体即可通过旁路激活途径和MBL途径发挥杀菌、溶菌作用。补体激活后产生的活性片段还可发挥趋化、调理、免疫粘附和促炎症反应等作用。
补体系统的功能可分为两大方面:①补体在细胞表面激活形成MAC并插入脂质双层膜,最终导致细胞渗透性溶解,这种补体介导的细胞溶解是机体抵抗微生物感染的重要防御机制,但在某些病理情况下,补体系统可引起宿主细胞溶解,导致组织损伤和疾病;②补体激活过程中产生不同的蛋白水解片段,在免疫和炎症反应中介导各种生物学效应,如补体激活过程中产生的C3b、C4b和iC3b均是重要的调理素,与细菌和其他颗粒物质结合,可促进吞噬细胞的吞噬作用;而C3a和C4a是具有炎症介质作用的活性片段,被称为毒素,它们作为配体与细胞表面相应受体结合,激发细胞脱颗粒,释放组胺之类的血管活性介质,从而增强血管通透性和刺激内脏平滑肌收缩,总的后果是导致急性炎症反应。正常情况下炎症反应仅发生在外来抗原侵入的局部,但在某些情况下补体介导的炎症反应也可能对自身组织成分造成损害,如Ⅱ、Ⅲ型超敏反应。补体系统还参与清除循环免疫复合物和免疫调节作用,并与凝血、纤溶和激肽系统之间存在十分密切的相互影响和相互调节的关系,其综合效应是炎症、超敏反应、休克和DIC等病理生理过程发生发展的重要机制之一。
补体除参与特异性体液免疫外,更重要的是非特异性免疫作用,在感染早期抗体尚未产生时,补体即可通过旁路激活途径和MBL途径发挥杀菌和溶菌作用。补体激活后产生的活性片段还可发挥趋化、调理、免疫粘附和促炎症反应等作用。家族性C6、C7、C8或C9缺乏者易发生脑膜炎球菌和淋球菌反复感染,证实了补体在天然免疫中的重要性。
3. 细胞因子(CK)是由细胞分泌的具有生物活性的小分子蛋白质的统称。CK有多种,如单核-巨噬细胞产生的称单核因子,由淋巴细胞产生的称为淋巴因子等。在免疫应答中起重要调节作用,它们既是调节分子也是效应分子,当其与靶细胞上的受体结合后,可激活多种负责生长、分化和细胞活化的基因,参与信号转导等作用。自重组细胞因子问世以来,已有一些CK用于治疗某些疾病。
(1)CK的共同特性:CK种类繁多,生物学效应各异,但仍具有共同特征:①绝大多数CK是低分子量(15～30KD)的蛋白或糖蛋白;②CK可以旁分泌、自分泌或内分泌的方式发挥作用;③一种细胞可产生多种CK,不同类型的细胞可产生一种或几种相同的CK,换言之,一种CK可以对多种靶细胞发挥作用,几种不同CK也可对同一种靶细胞发挥作用,一种CK可以抑制或增强另一种CK的某种生物学作用,所以CK的免疫调节作用是十分复杂的网络;④通常对靶细胞的作用没有抗原特异性,不受MHC限制,微量(1pg～ng)即产生显著生物效应,但维持时间短暂。
(2)CK的种类:CK可分为六类,每类又包含许多种。
1)白介素(IL):现已报道有23种,国外已有基因工程产品,获准生产和治疗的有IL-2和IL-11。IL所含的氨基酸残基数、产生的细胞种类和功能的详细内容请参阅免疫学专著。
2)IFN:由白细胞和其他细胞产生,分α、β和γ三种,IFN-α、-β主要由白细胞、成纤维细胞和病毒感染细胞产生。IFN-α主要用于治疗病毒性感染和肿瘤;IFN-β可延缓多发性硬化症的病情进展;IFN-γ主要由活化的T细胞和NK细胞产生,免疫调节作用强于IFN-α,可用于治疗类风湿性关节炎和慢性肉芽肿等。
3)TNF:分α和β两种,由活化的单核-巨噬细胞和T细胞产生。
4)集落刺激因子(CSF):CSF能刺激多能HSC和不同分化阶段HSC分化增殖,目前发现主要有三种:粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)和粒细胞集落刺激因子(G-CSF),可分别刺激单核-巨噬细胞、巨噬细胞和粒细胞的增殖和分化。此外尚有干细胞因子、红细胞生成素和血小板生成素等。
5)生长因子(GF):具有刺激细胞生长的作用,包括转化生长因子-β(TGF-β)、表皮生长因子(EGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维生长因子(FGF)和神经生长因子(NGF)等。在一定条件下也可抑制某些免疫细胞的活性,如TGF-β。
6)趋化性细胞因子:是一个蛋白质家族,由十余种结构有较大同源性的蛋白组成,主要由白细胞与造血微环境中基质细胞分泌,具有对中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞、嗜酸性和嗜碱性粒细胞等的趋化和激活活性。迄今已发现人类至少有40余种趋化因子,分为4个亚族。
(3)CK的生物学活性:①介导天然免疫,表现抗病毒和细菌感染的作用,如IFNα/β,IL-1,-6,-10,-12,-15,-16和TNF;②介导和调节特异性免疫应答,如IFN-γ通过刺激APC表达MHC-Ⅱ类分子促进CD4+细胞活性,IL-12促进初始CD4+T细胞分化成Th1细胞,IL-4促进初始CD4+T细胞分化成Th2细胞,IFN-γ和IL-2可增强NK细胞的细胞毒作用等;③诱导细胞凋亡,如IL-2可诱导抗原活化的T淋巴细胞凋亡,避免免疫损伤的发生,TNF可诱导肿瘤细胞的凋亡;④刺激造血,如GM-CSF可刺激粒细胞和单核细胞的产生。
(4)CK的受体:各种CK都有其相应的受体,二者结合后可介导细胞信号转导的启动,经过复杂的生物化学过程,产生免疫应答效应。根据CK受体结构的不同,可分为五个家族,即Ig基因超家族、I型CK受体家族、II型CK受体家族、III型CK受体家族和趋化性细胞因子受体家族。大部分CK受体除表达在细胞膜上以外,还存在着分泌游离的形式,即可溶性CK受体,一些可溶性CK受体可作为相应CK的运载体,也可与膜受体竞争配体而起到抑制作用,此外检测此种受体水平有助于某些疾病的诊断、病程发展和转归的监测。......（后略) ......
附件资料：
相关资料1：