在第二届中国医院药学发展高层研讨会上，专家强调：老药出现新ADR的现象不容忽视
在每次世界原料药展览会上，世界各地的原料药采购商都会争相涌向来自中国浙江的一家企业的展柜前。它，就是以生产“普利”类药品而声名远播并在国际市场上获得“普利专家”美誉的浙江华海药业股份有限公司。
一个1989年才以2万元起家的小化工厂，何以在十几年的时间里从默默无闻到被国内外医药市场所青睐？华海药业董事长陈保华回答：“科技创新”。
■以创新为发展基础
据了解，目前华海药业已经有10多个普利产品被列入国家级、省级科技计划，并实现了卡托普利、依那普利、赖诺普利、雷米普利等产品的产业化，其中卡托普利和依那普利的产量分别占世界总量的30%和10%，赖诺普利和雷米普利在国内首家实现产业化生产。
在华海药业的大事记里赫然写着：“公司已承担国家863计划、重点新产品计划、创新基金和火炬计划等国家级科技计划项目共8项；承担高技术产业化、一优双高、国债项目等大型国家级高技术产业化项目共5项；完成省级新产品科技成果鉴定14项；10多项产品被列为省级高新技术产品，5项产品和技术获得省科技进步奖，7项获得市科技进步奖……”
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在企业组织结构方面，华海药业构建起了实力不俗的产品研发体系。除此之外，华海药业还与外部科研院所积极合作，建立联合研究中心，利用技术和资金两大优势，促进企业高新技术项目的研究和产业化。
2003年，华海药业分别与上海有机所、上海医工院建立了联合研究中心；2004年又与上海有机所合作，设立了上海奥博生物医药技术开发公司，专门从事医药中间体和原料药的研究开发工作。此外，华海药业还在上海的张江“药谷”建立了自己的研发中心和以研究开发为主的分公司，以充分利用上海的地理、信息和人才优势，形成新产品开发特别是专利技术产品研发的基地。
针对中国药品进入国际高端市场难的问题，2004年底，华海药业走出国门，投资200万美元在有美国“药谷”之称的新泽西州注册成立了华海(美国)国际有限公司，以推进产品在北美市场的注册和销售。同时，美国分公司又成为了华海在人才、管理、技术等方面进行国际交流的一个重要窗口。
, 百拇医药 ■以市场为经营导向
华海药业被国际市场认可并赢得国际“普利专家”的称号，不仅得益于其拥有强大的科研创新能力，可以顺利推动高新技术产业化，还在于其以市场为导向的企业经营思路，使产品结构专业化、系列化。
华海药业董事长陈保华认为，华海药业的经验主要有三点：
一是产品开发市场化、系列化，重视技术改造和工艺改进，探索经济可行的工业化生产路线。普利产品是该公司的主打产品，华海药业根据自身实力，坚持在以市场为导向的基础上，实现了产品的系列化。
二是坚持用好政府的科技和产业化扶持政策，将公司的高新技术产业化和政府产业化计划紧密结合。陈保华说，华海药业高新技术产业的发展，是与各级政府的科技和产业化扶持政策紧密结合的结果。几年来，华海药业承担了国家及省级多个科研项目，积极参与各级政府部门的科技计划、产业化扶持计划等，从而使华海药业的发展融入了当地经济发展甚至国家科技计划的轨道，这样可以最大限度地获得外部支持。
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而所有这些政策扶持，在提供一定财政资助的同时，也带给华海药业更多的市场声誉和经济、社会效益，成为华海药业快速发展的推动力和润滑剂。
三是强化企业管理，保证科技创新的产业化和国际化的不断推进。在质量管理方面，华海药业十分注重GMP改造，严格质量管理，为产品打开国内、国际市场提供保障。目前，该公司所有原料药和制剂均已通过了国家GMP认证；2003年，有6个原料药品种和制剂生产通过了澳大利亚TGA检查；2004年4月，以零缺陷通过了美国FDA的检查。在环保方面，华海药业组织实施了清洁生产计划，注重从源头上控制“三废”排放，先后投入资金2000多万元建立了现代化的"三废"处理设施，废水、废气的排放达到国家一级标准，并通过了ISO14001环境管理体系认证。
文/方永乐
自21世纪开始，2000年的苯丙醇胺(PPA)事件、2001年的西伐他汀(拜斯亭)事件、2004年的罗非昔布(万络)事件、2005年的米非司酮事件和口服避孕药事件，一系列重大的药源性事件不断，不良反应发生率增多、受害人群更广、相关药品淘汰率更高、不良反应机制更复杂、造成的损失更严重这五大特点，已使药品不良反应(ADR)问题再次成为全球关注的热点。在10月16日召开的第二届中国医院药学发展高层研讨会上，国家食品药品监督管理局药品评价中心孙忠实教授再次强调，老药又发生新的ADR的情况时有发生，仍需要引起我们的重视，以使患者能更加安全、合理地用药。
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■抗精神病药有三种毒性
孙忠实表示，目前抗精神病药导致糖尿病的现象仍较突出。国外专家报告，1990年1月~2000年2月，氯氮平致糖尿病323例，其中81例发生代谢酸中毒或酮症酸中毒，有25例死亡；奥氮平致糖尿病188例，其中80例发生代谢酸中毒或酮症酸中毒，有15例死亡。一般在用药后1~3个月发病；平均剂量与发病无关；约一半患者停药后可复发。美国食品药品管理局(FDA)新近也发出通知：在6种非典型抗精神病药的瓶签上加以其可引起高血压和糖尿病的警告。这6种药为：奥氮平、氯氮平、利培酮、喹硫平、齐拉西酮和阿立哌唑，它们在使用中均应监测患者血糖。
抗精神病药致高血脂的现象也有发生。孙忠实介绍，芬兰一项定向人群追踪研究共入选对象5654例，分为用药组和未用药组。结果表明，抗精神病药可致高胆固醇(TC)(平均233毫克/分升)与高甘油三酯(TG)(平均163毫克/分升)共45例，其中非典型抗精神病药导致6例，典型抗精神病药导致32例，两类并用导致7例。发病率用药组较未用药组高，TC分别为31.1%和22.2%，TG分别为12.2%和7%。
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此外，还发现抗精神病药可致心脏毒性。孙忠实介绍，最近一项病例对照研究表明，抗精神病药致心脏猝死率约为0.1%(582/25万)，其中，新近服用抗精神病药患者发生心脏猝死的危险性是未服药者的3倍，且以丙基苯甲酮类(主要代表药物有氟哌啶醇、匹泮培酮、溴哌利多、苯哌利多)最为多见。FDA于今年4月11日公告，要求企业对7种非典型性抗精神病药的说明书添加黑框警告和修改，即“不得用于老年痴呆症的行为异常综合征”。这7种药是阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、利培酮、氯氮平、齐拉西酮及复方药Symbyax(奥氮平+盐酸氟西汀)。其理由为根据临床研究与分析发现，与安慰剂相比，上述药物可使死亡率增加1.6~1.7倍，主要是心脏病(心力衰竭与猝死)以及肺部感染。
■抗抑郁药提高自杀几率
加拿大有关部门报告，1992~1998年共有317821例老年人服用抗抑郁药，结果上消化道出血者974例，出血率为7.3人/1000人/年。最近国外研究人员报告，1992~2000年的资料分析表明，6400例住院患者应用选择性5-羟色胺(HT)再摄取抑制剂(SSRI)，共有196例引起异常出血。低度SSRI(米氮平、马普替林、米安色林等)，发生18例，中度SSRI(文法拉辛、多塞平、阿米替林等)发生75例，高度SSRI(氟西汀、舍曲林、氯米帕明等)发生103例。主要是子宫出血、上消化道出血和脑出血等。孙忠实分析说，其主要出血机制是因为5-HT是潜在的促血小板凝集剂。
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抗抑郁药致性功能障碍也有报告。荷兰报告，1232例服用SSRI者，随访12个月后发现，120例因性功能障碍而停药，多发生在服药后第1周。其特点是，男性显著多于女性(16%：6.2%)。男性主要表现为射精延迟，以帕罗西汀为最常见；女性则主要表现为性欲降低。
最近相继有报告认为，SSRI可增加患者，尤其是年轻患者自杀意念的趋势。为此，FDA提出对此类药物进行重新评估。最新报告称，新型选择性SSRI抗抑郁药度洛西汀导致健康受试者自杀5例(共100例受试者)，FDA表示将重新调查和评估此事件。另有20个安慰剂对照试验表明，有8种SSRI可增加自杀的危险性，其中以氟西汀、帕罗西汀最为显著。因此在2003年10月，FDA要求在药品瓶签上加上警告语，强调必须逐渐增量，不能突然停药；且应密切观察，尤其是在患者用药后的1~9天；高危患者和18岁以下慎用。
孙忠实还介绍说，欧盟不久前完成对两类抗抑郁药——SSRI和SNRI(5-HT去甲肾上腺素再摄取抑制剂)的再评价，结论是：这两类抗抑郁药不应超适应证中的适用人群而用于儿童和青少年；抑郁症和焦虑症只适用于成人，因与安慰剂相比自杀行为和攻击行为增加。美国和加拿大因此要求生产厂家修改说明书。
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■氟喹诺酮类药出现跟腱病
氟喹诺酮类药物是临床上使用广泛的抗菌药物。最近发现，氟喹诺酮类药物致跟腱病有所增加，但总发病率仍较低，约3.2人/1000人/年，尤以大于60岁以上的老年人居多；如与皮质激素并用，发病率更高。研究表明，1972年7月~1998年2月，共有46766例服用此类药物，其中704例确诊为跟腱病，有38例跟腱断裂。比利时药物警戒中心在2000年1月~2002年4月共收到161份左氧氟沙星致跟腱病的报告，其中有68例为跟腱断裂。其特点是：以老年人居多，平均年龄68岁；一半患者同时使用了皮质激素；平均发作时间为8.6天，出现跟腱断裂时间为10天；个别患者发作时间为48小时；以左氧氟沙星发生率为最高，其他喹诺酮类药物需使用10年以上才会出现。孙忠实说，这些报告提示老年人应慎用此类药物，且不应与皮质激素合用。
目前，在美国已知有30多种药物可致心律失常。近几年，非心脏病药物致心律失常也有不少报告，如氟喹诺酮类药物环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星可致QTc(QT间期)延长，其中格帕沙星因患者服用后发生严重尖端扭转型室速已被撤出市场。
专家指出，以上三类药为近年来老药新ADR的一些典型事例，这些事例表明，老药出现新ADR现象仍然应该引起我们的足够重视。
本报记者 白毅, 百拇医药
一个1989年才以2万元起家的小化工厂，何以在十几年的时间里从默默无闻到被国内外医药市场所青睐？华海药业董事长陈保华回答：“科技创新”。
■以创新为发展基础
据了解，目前华海药业已经有10多个普利产品被列入国家级、省级科技计划，并实现了卡托普利、依那普利、赖诺普利、雷米普利等产品的产业化，其中卡托普利和依那普利的产量分别占世界总量的30%和10%，赖诺普利和雷米普利在国内首家实现产业化生产。
在华海药业的大事记里赫然写着：“公司已承担国家863计划、重点新产品计划、创新基金和火炬计划等国家级科技计划项目共8项；承担高技术产业化、一优双高、国债项目等大型国家级高技术产业化项目共5项；完成省级新产品科技成果鉴定14项；10多项产品被列为省级高新技术产品，5项产品和技术获得省科技进步奖，7项获得市科技进步奖……”
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在企业组织结构方面，华海药业构建起了实力不俗的产品研发体系。除此之外，华海药业还与外部科研院所积极合作，建立联合研究中心，利用技术和资金两大优势，促进企业高新技术项目的研究和产业化。
2003年，华海药业分别与上海有机所、上海医工院建立了联合研究中心；2004年又与上海有机所合作，设立了上海奥博生物医药技术开发公司，专门从事医药中间体和原料药的研究开发工作。此外，华海药业还在上海的张江“药谷”建立了自己的研发中心和以研究开发为主的分公司，以充分利用上海的地理、信息和人才优势，形成新产品开发特别是专利技术产品研发的基地。
针对中国药品进入国际高端市场难的问题，2004年底，华海药业走出国门，投资200万美元在有美国“药谷”之称的新泽西州注册成立了华海(美国)国际有限公司，以推进产品在北美市场的注册和销售。同时，美国分公司又成为了华海在人才、管理、技术等方面进行国际交流的一个重要窗口。
, 百拇医药 ■以市场为经营导向
华海药业被国际市场认可并赢得国际“普利专家”的称号，不仅得益于其拥有强大的科研创新能力，可以顺利推动高新技术产业化，还在于其以市场为导向的企业经营思路，使产品结构专业化、系列化。
华海药业董事长陈保华认为，华海药业的经验主要有三点：
一是产品开发市场化、系列化，重视技术改造和工艺改进，探索经济可行的工业化生产路线。普利产品是该公司的主打产品，华海药业根据自身实力，坚持在以市场为导向的基础上，实现了产品的系列化。
二是坚持用好政府的科技和产业化扶持政策，将公司的高新技术产业化和政府产业化计划紧密结合。陈保华说，华海药业高新技术产业的发展，是与各级政府的科技和产业化扶持政策紧密结合的结果。几年来，华海药业承担了国家及省级多个科研项目，积极参与各级政府部门的科技计划、产业化扶持计划等，从而使华海药业的发展融入了当地经济发展甚至国家科技计划的轨道，这样可以最大限度地获得外部支持。
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而所有这些政策扶持，在提供一定财政资助的同时，也带给华海药业更多的市场声誉和经济、社会效益，成为华海药业快速发展的推动力和润滑剂。
三是强化企业管理，保证科技创新的产业化和国际化的不断推进。在质量管理方面，华海药业十分注重GMP改造，严格质量管理，为产品打开国内、国际市场提供保障。目前，该公司所有原料药和制剂均已通过了国家GMP认证；2003年，有6个原料药品种和制剂生产通过了澳大利亚TGA检查；2004年4月，以零缺陷通过了美国FDA的检查。在环保方面，华海药业组织实施了清洁生产计划，注重从源头上控制“三废”排放，先后投入资金2000多万元建立了现代化的"三废"处理设施，废水、废气的排放达到国家一级标准，并通过了ISO14001环境管理体系认证。
文/方永乐
自21世纪开始，2000年的苯丙醇胺(PPA)事件、2001年的西伐他汀(拜斯亭)事件、2004年的罗非昔布(万络)事件、2005年的米非司酮事件和口服避孕药事件，一系列重大的药源性事件不断，不良反应发生率增多、受害人群更广、相关药品淘汰率更高、不良反应机制更复杂、造成的损失更严重这五大特点，已使药品不良反应(ADR)问题再次成为全球关注的热点。在10月16日召开的第二届中国医院药学发展高层研讨会上，国家食品药品监督管理局药品评价中心孙忠实教授再次强调，老药又发生新的ADR的情况时有发生，仍需要引起我们的重视，以使患者能更加安全、合理地用药。
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■抗精神病药有三种毒性
孙忠实表示，目前抗精神病药导致糖尿病的现象仍较突出。国外专家报告，1990年1月~2000年2月，氯氮平致糖尿病323例，其中81例发生代谢酸中毒或酮症酸中毒，有25例死亡；奥氮平致糖尿病188例，其中80例发生代谢酸中毒或酮症酸中毒，有15例死亡。一般在用药后1~3个月发病；平均剂量与发病无关；约一半患者停药后可复发。美国食品药品管理局(FDA)新近也发出通知：在6种非典型抗精神病药的瓶签上加以其可引起高血压和糖尿病的警告。这6种药为：奥氮平、氯氮平、利培酮、喹硫平、齐拉西酮和阿立哌唑，它们在使用中均应监测患者血糖。
抗精神病药致高血脂的现象也有发生。孙忠实介绍，芬兰一项定向人群追踪研究共入选对象5654例，分为用药组和未用药组。结果表明，抗精神病药可致高胆固醇(TC)(平均233毫克/分升)与高甘油三酯(TG)(平均163毫克/分升)共45例，其中非典型抗精神病药导致6例，典型抗精神病药导致32例，两类并用导致7例。发病率用药组较未用药组高，TC分别为31.1%和22.2%，TG分别为12.2%和7%。
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此外，还发现抗精神病药可致心脏毒性。孙忠实介绍，最近一项病例对照研究表明，抗精神病药致心脏猝死率约为0.1%(582/25万)，其中，新近服用抗精神病药患者发生心脏猝死的危险性是未服药者的3倍，且以丙基苯甲酮类(主要代表药物有氟哌啶醇、匹泮培酮、溴哌利多、苯哌利多)最为多见。FDA于今年4月11日公告，要求企业对7种非典型性抗精神病药的说明书添加黑框警告和修改，即“不得用于老年痴呆症的行为异常综合征”。这7种药是阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、利培酮、氯氮平、齐拉西酮及复方药Symbyax(奥氮平+盐酸氟西汀)。其理由为根据临床研究与分析发现，与安慰剂相比，上述药物可使死亡率增加1.6~1.7倍，主要是心脏病(心力衰竭与猝死)以及肺部感染。
■抗抑郁药提高自杀几率
加拿大有关部门报告，1992~1998年共有317821例老年人服用抗抑郁药，结果上消化道出血者974例，出血率为7.3人/1000人/年。最近国外研究人员报告，1992~2000年的资料分析表明，6400例住院患者应用选择性5-羟色胺(HT)再摄取抑制剂(SSRI)，共有196例引起异常出血。低度SSRI(米氮平、马普替林、米安色林等)，发生18例，中度SSRI(文法拉辛、多塞平、阿米替林等)发生75例，高度SSRI(氟西汀、舍曲林、氯米帕明等)发生103例。主要是子宫出血、上消化道出血和脑出血等。孙忠实分析说，其主要出血机制是因为5-HT是潜在的促血小板凝集剂。
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抗抑郁药致性功能障碍也有报告。荷兰报告，1232例服用SSRI者，随访12个月后发现，120例因性功能障碍而停药，多发生在服药后第1周。其特点是，男性显著多于女性(16%：6.2%)。男性主要表现为射精延迟，以帕罗西汀为最常见；女性则主要表现为性欲降低。
最近相继有报告认为，SSRI可增加患者，尤其是年轻患者自杀意念的趋势。为此，FDA提出对此类药物进行重新评估。最新报告称，新型选择性SSRI抗抑郁药度洛西汀导致健康受试者自杀5例(共100例受试者)，FDA表示将重新调查和评估此事件。另有20个安慰剂对照试验表明，有8种SSRI可增加自杀的危险性，其中以氟西汀、帕罗西汀最为显著。因此在2003年10月，FDA要求在药品瓶签上加上警告语，强调必须逐渐增量，不能突然停药；且应密切观察，尤其是在患者用药后的1~9天；高危患者和18岁以下慎用。
孙忠实还介绍说，欧盟不久前完成对两类抗抑郁药——SSRI和SNRI(5-HT去甲肾上腺素再摄取抑制剂)的再评价，结论是：这两类抗抑郁药不应超适应证中的适用人群而用于儿童和青少年；抑郁症和焦虑症只适用于成人，因与安慰剂相比自杀行为和攻击行为增加。美国和加拿大因此要求生产厂家修改说明书。
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■氟喹诺酮类药出现跟腱病
氟喹诺酮类药物是临床上使用广泛的抗菌药物。最近发现，氟喹诺酮类药物致跟腱病有所增加，但总发病率仍较低，约3.2人/1000人/年，尤以大于60岁以上的老年人居多；如与皮质激素并用，发病率更高。研究表明，1972年7月~1998年2月，共有46766例服用此类药物，其中704例确诊为跟腱病，有38例跟腱断裂。比利时药物警戒中心在2000年1月~2002年4月共收到161份左氧氟沙星致跟腱病的报告，其中有68例为跟腱断裂。其特点是：以老年人居多，平均年龄68岁；一半患者同时使用了皮质激素；平均发作时间为8.6天，出现跟腱断裂时间为10天；个别患者发作时间为48小时；以左氧氟沙星发生率为最高，其他喹诺酮类药物需使用10年以上才会出现。孙忠实说，这些报告提示老年人应慎用此类药物，且不应与皮质激素合用。
目前，在美国已知有30多种药物可致心律失常。近几年，非心脏病药物致心律失常也有不少报告，如氟喹诺酮类药物环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星可致QTc(QT间期)延长，其中格帕沙星因患者服用后发生严重尖端扭转型室速已被撤出市场。
专家指出，以上三类药为近年来老药新ADR的一些典型事例，这些事例表明，老药出现新ADR现象仍然应该引起我们的足够重视。
本报记者 白毅, 百拇医药