凋亡途径与肿瘤治疗
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汤 睿, 朱正纲
汤睿,朱正纲,通讯作者:,摘要,0,引言,1主要凋亡途径和相关调控机制,2诱导凋亡的肿瘤治疗,2.1针对死亡受体,2.1.1肿瘤坏死因子,(TNF,),2.1.2针对Fas-
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汤睿, 朱正纲, 上海第二医科大学附属瑞金医院 上海消化外科研究所 上海市 200025
上海市卫生局重点学科建设科研课题, No. 05Ⅲ005
通讯作者: 朱正纲, 200025, 上海市瑞金二路197号, 上海第二医科大学附属瑞金医院, 上海消化外科研究所. zzg1954@hotmail.com
电话: 021-64370045-611003 传真: 021-64373909
收稿日期: 2005-07-25 接受日期: 2005-08-10
摘要
经典的凋亡途径是指死亡受体途径和线粒体途径, 其调控可通过死亡受体、线粒体、凋亡抑制蛋白和Caspase酶等多个水平实现, 也受相关传导通路信号的调节. 凋亡与肿瘤的发生、发展和治疗密切相关, 利用有关的凋亡诱导和调控机制诱导肿瘤细胞凋亡已经成为治疗肿瘤的一个重要途径, 我们即对该方面的研究进展进行综述.
汤睿, 朱正纲. 凋亡途径与肿瘤治疗. 世界华人消化杂志 2005;13(20): 2469-2472
0 引言
细胞凋亡是由于内外环境变化或死亡信号触发, 在相关基因调控下引起的细胞主动死亡过程. 在生理状态下能消除机体内老化细胞及潜在性异常生长细胞, 对于保持机体稳态发挥重要作用. 凋亡调控失调可引起人体多种疾病, 也是肿瘤发生的重要原因之一, 近年研究也发现放化疗等多种抗肿瘤治疗的部分机制与诱导凋亡有关. 因此, 探明凋亡的相关机制以及利用凋亡机制对肿瘤进行治疗具有重要意义. 本文概要回顾了主要的凋亡机制及调节手段, 并对利用凋亡机制治疗肿瘤方面的研究进展作一简要综述.
1 主要凋亡途径和相关调控机制
尽管有关凋亡机制的研究在近十多年得到了很大的进展, 但能够确切详尽解释细胞凋亡, 尤其是哺乳动物细胞凋亡的机制并不多, 目前为广大学者普遍接受的经典途径有以下两条: ⑴死亡受体途径:即通过死亡配体与相应的位于细胞表面的死亡受体, 主要是TNFR家族受体(包括TNFR1、TNFR2、Fas、DR4、DR5等)结合, 配体受体结合后死亡受体胞内段的死亡域吸引衔接蛋白(如FADD、TRADD)并募集Caspase 8, 10的前体, 形成死亡诱导信号复合物(DISC), 产生有活性的启动Caspase, 再激活Caspase 3, 6, 7等效应Caspase, 从而诱导细胞凋亡. ⑵线粒体途径: 各种凋亡信号, 如DNA损伤、外来刺激、生长因子去除以及部分化疗药物可以诱导线粒体释放细胞色素C(cytochrome C, Cyto C)、Smac/Diablo等促凋亡多肽进入细胞质, Cyto C与凋亡蛋白酶激活因子(Apaf-1)结合, 募集Caspase 9前体形成凋亡小体(apoptosome), 产生具有活性的Caspase 9, 再激活下游的效应Caspase诱导凋亡.
细胞凋亡受到严格而复杂的调控, 其调控手段可通过死亡受体、线粒体、凋亡抑制蛋白和Caspase酶等多个水平实现, 也受到相关信号转导通路信号的调节. 比如, 通过细胞表面死亡受体的表达变化, 自分泌、旁分泌途径或外来死亡受体配体的种类和量的变化调节死亡受体途径; 通过Bcl-2家族成员在细胞内定位的改变, 促凋亡和抗凋亡Bcl-2家族蛋白含量比例的变化调节线粒体途径; 凋亡诱导过程中Caspase激活和已活化Caspase受到凋亡抑制蛋白(inhibitor of apoptosis proteins, IAPs)的抑制; 某些内源或外源信号可以激活p53, p53可通过校验点功能、调节促凋亡和抗凋亡Bcl-2家族蛋白含量比例以及促进活性氧的产生抑制凋亡; NF-kB信号通路的激活可以上调多种抑制凋亡的有关蛋白, 从而抑制凋亡等等. 当然, 通过以上调控, 细胞是否最终发生凋亡取决于促凋亡和抗凋亡因素的对比.
2 诱导凋亡的肿瘤治疗
肿瘤细胞通常具有一定的凋亡抵抗机制, 利用细胞凋亡机制针对肿瘤的治疗也就是在凋亡调节的各个水平上使促凋亡和抗凋亡的平衡发生改变, 诱导肿瘤细胞凋亡. 从近年的研究来看, 主要针对以下几个环节.
2.1 针对死亡受体 死亡受体是一大类家族, 目前研究比较详细的是TNF受体家族, 目前发现的包括TNFR1、TNFR2、Fas、DR4、DR5等十几个成员, 不同受体与其相应的死亡配体结合启动凋亡的下游途径, 竞争性抗体也可激活下游途径, 目前主要的研究方向是利用相应配体和竞争性抗体作为治疗手段 ......
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