促性腺激素释放激素激动剂长、短方案在体外受精—胚胎移植中的比较性研究
http://www.100md.com
2005年11月4日
[摘要] 目的 探讨促性腺激素释放激素激动剂(GnBH—a)长、短方案控制性超排卵在体外受精—胚胎移植(IVF-ET)中的疗效。方法将2000年1-5月进行IYF和单精子卵胞浆注射(ICSI)助孕的不孕患者。按病历奇、偶数编号分为GnRHa长方案组(55例)和短方案组(54例)。长方案组从使用促性腺激素(Gn)治疗周期前的黄体中期开始使用GnRH-a 0.9mg/d.至垂体完全降调节后，加用Gn；短方案组从月经第2天开始使用GnRH—a 0.45mg/d，同时加用Gn；两组均在优势卵泡达18mm时，肌内注射入绒毛膜促性腺激素(hCG)。36h后取卵行IVF及ICSI。结果 长方案组较短方案组，使用Gn前血清促卵泡激素(FSH)和黄体生成素(LH)水平降低[(4.4±1.2)IU/L，比(6.3±1.7)IU/L，(2.7±1.5)IU/L比(4.4±2.8)IU/L，P <0.01 ＝，注射hCG前血清雌二醇(E2)和LH水平降低[(7119±3584)pmol/L(9523±3587)pmol/L，(1.0±1.0)IU/L比(4.0±3.4)IU/L，P<0.01＝；每个卵子E2水平降低[(610±315) pmol/L比(935±450) pmol/L,P<0.01＝；Gn用量增多[(28.0 ±8.6 pmol/L)支比(23.4±8.7)支，P<0.01＝，用药时间增长[(11.1±1.2)d比(10.1±1.5)d，P<0.01＝；两组平均获卵数、第2次成熟分裂中期卵子数、受精卵数、卵裂数、优质胚胎数及妊娠率无显著差异。结论 在IVF-ET，GnRH-a长、短方案能获得相同的控制性超排卵效果，且GnRH-a短方案能减少Gn用量和缩短治疗时间。
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[关键词]促性腺素释放激素；超排卵；受精，体外；胚泡移植促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)近10多年已广泛应用于控制性超排卵。GnRH·a的作用在于可以预防内源性黄体生成素(LH)峰产生和募集到更多的成熟卵，GnRH-a长、短方案的比较性研究在国外已有文献报道，但结论各异[1-3]。本研究前瞻性地对GnRH-a长方案和短方案进行比较性研究。
资料与方法
一、研究对象
为2000年1-5月在本所接受体外受精(IVF)和单精子卵胞浆注射(ICSIl)助孕的不孕症患者109例，同期前瞻性、按病历奇、偶数编号随机分为长方案组55例，短方案组54例。两组患者年龄、不孕时间、基础血清女性激素水平、不孕因素及助孕方式，差异均无显著性(P> 0.5)，见表l。
二、超排卵治疗
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1.长方案：从使用促性腺激素(Gn)治疗周期前的黄体中期(月经第21天)开始使用GnRH-a(Buserilin，德国Hoeschst公司产品)0.9mg/d，分3次喷鼻，至月经第3天垂体完全降调节，加用Gn至注射人绒毛膜促性腺激素(hCG)日。
2.短方案：从月经周期第2天开始使用GnRH-a0.45mg/d，分3次喷鼻，并同时加用Gn促卵泡发育，至注射hCG日。
两组Gn均为人基因重组促卵泡激素(FHS) (r—FSH，Gonal—F 75IU/支，瑞士Serono公司产品)，剂量根据患者年龄、体重、卵巢反应确定，通常剂量为150-225 IU/d，当主导卵泡直径达到18mm以上时，停用GnRH-a和Gn，当晚肌内注射(肌注)hCG (Profasi，瑞士Serono公司产品)10 000 IU，36h后在阴道B超引导下穿刺取卵。获得的卵及胚胎质量根据Dale等[4]标准判断，优质胚胎为1、2级胚胎。受精72h胚胎移植，孕6~8周B超检查显示宫内孕囊和胎心搏动为临床妊娠成功。
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三、血清激素测定
采用微粒子酶免分析法测定血清雌二醇(E2)、FSH、LH水平。所需试剂和标准参照由美国Abbott laboratories提供。测定仪器为美国Abott AxSYM system产品。批内、批间变异系数分别为：E2 3.0%与3.1%、FSH 5.1%与8.0%、LH4.1%与8.0%。
四、统计学方法
结果以x±s表示 ，两组均数比较采用t检验，计数资料比较采用X2检验。
结 果
一、两组患者激素水平及超排卵结果比较
无取消周期，长方案组在Gn使用前血清FSH、LH水平明显低于短方案组(P<0.01 ＝，注射hCG前血清E2、LH水平和每个卵子E2水平亦明显低于短方案组(P<0.01 )。平均Gn用药时间和用药量，长方案组明显多于短方案组(P<0.01 )，而平均获卵数、第2次成熟分裂中期(MⅡ)卵子数、受精卵数、卵裂数和优质胚胎数，两组比较，差异无显著性(P>0.05)。
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二、两组妊娠情况
两组妊娠率、自然流产率差别无显著性(P>0.5)。
三、并发症
两组均无重度卵巢过度刺激综合征(OHSS)发生。轻、中度OHSS不需特殊处理，未统计在内。
讨 论
一、GnRH-a在超排卵中的作用
目前已充分认识到GnRH-a在超排卵中可改善卵子质量，使卵泡发育同步化，募集更多成熟卵泡，有效防止过早LH峰，从而提高IVF成功率。其作用机理及生物学特点：GnRH-a制剂为9肽，和天然GnBH·a10肽相比，活性更强，作用时间更长，GnRH—a最初促垂体释放大量Gn，以后占据了垂体上受体，使内源性Gn下降，造成暂时性卵巢去势，此时完全依靠外源Gn刺激卵泡发育，压抑内源性LH产生，避免了过早LH峰出现对卵子的不良影响[5]。
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GnRH-a长方案是在卵巢处于暂时性去势状态后完全依靠外源性Gn促卵泡生长发育，为目前应用最广泛的控制性超排卵方案。由于其作用特点，因此具有使外源性Gn用量增加，治疗时间延长的缺点。GnRH-a短方案是在卵泡早期刺激垂体释放内源性P3H和IH，以增强外源性Gn的作用，募集到较多卵泡，随后内源性Gn受抑制，因此GnRH-a短方案可减少外源性Gn的用量和缩短治疗的时间。本研究结果支持上述理论，与文献报道相似[6]。
二、GnH-a长、短方案对胚胎的影响
本研究中两组的胚胎情况及妊娠率均无差异(P>0.1)，这与HazoMt等[7]的报道一致。但也有一些不同的研究结果[8]。由于在GnRH-a短方案中使用的GnRH-a剂量仅为长方案的一半，可使垂体分泌的FSH和LH的量对卵泡的发育起协同作用，未对胚胎质量造成不良影响，因此IVF的妊娠率相似。Bstandig等[9]报道，低剂量的GnRH-a短方案同样可充分刺激早卵泡期的卵泡生长发育和抑制内源性LH峰，尤其对卵巢反应差者，可减少GnRH-a的副作用。
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三、GnRH-a长、短方案对性激素水平的影响
本研究中Gn使用前长方案组血清FSH和LH水平明显 低于短方案组(P<0.01)，该结果支持GnRH-a长方案在开始外源性Gn刺激卵巢时，垂体已得到完全抑制。另外，在注射hCG前血清E2、LH水平和平均每个卵子E2水平在长方案组明显低于短方案组( P<0.01 )。Daniel等[10]也有相似结果报道，并认为较高的E2水平是因为GnRH—a短方案具有较高的LH水平所致。LH在卵泡发育期的实际作用目前并不清楚，卵泡的生长发育主要依赖FSH，LH主要通过提供雄激素底物来影响雌激素含量[11]。血清E2与LH呈正相关，这就有可能LH通过对局部类固醇激素的合成来影响卵泡的发育，如E2刺激FSH受体合成和雄激素在卵泡早期促进颗粒细胞增生[12]。在这方面，FSH与LH对卵泡的发育呈协同作用。另一方面，若血清LH水平过高，则可引起卵泡膜细胞合成过量雄激素对卵子质量和胚胎发育造成损害。因此，通过GnRH-a短方案控制血清LH少量分泌将与GnRH-a长方案一样，获得相同的控制性超排卵效果。
超排卵并发症中OHSS是一种最常见和最主要的并发症。OHSS发病真正原因并不清楚，可能与血清E2水平、卵子数目及妊娠相关。尽管本资料中短方案组血清及每个卵子的E2水平明显高于长方案组(P<0.01 )，但两组卵子数目及妊娠率无显著差异(P>0.1)。结果中两组均无重度0HSS的发生、这也许与0HSS的发生发展的原因较复杂有关。, 百拇医药
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[关键词]促性腺素释放激素；超排卵；受精，体外；胚泡移植促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)近10多年已广泛应用于控制性超排卵。GnRH·a的作用在于可以预防内源性黄体生成素(LH)峰产生和募集到更多的成熟卵，GnRH-a长、短方案的比较性研究在国外已有文献报道，但结论各异[1-3]。本研究前瞻性地对GnRH-a长方案和短方案进行比较性研究。
资料与方法
一、研究对象
为2000年1-5月在本所接受体外受精(IVF)和单精子卵胞浆注射(ICSIl)助孕的不孕症患者109例，同期前瞻性、按病历奇、偶数编号随机分为长方案组55例，短方案组54例。两组患者年龄、不孕时间、基础血清女性激素水平、不孕因素及助孕方式，差异均无显著性(P> 0.5)，见表l。
二、超排卵治疗
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1.长方案：从使用促性腺激素(Gn)治疗周期前的黄体中期(月经第21天)开始使用GnRH-a(Buserilin，德国Hoeschst公司产品)0.9mg/d，分3次喷鼻，至月经第3天垂体完全降调节，加用Gn至注射人绒毛膜促性腺激素(hCG)日。
2.短方案：从月经周期第2天开始使用GnRH-a0.45mg/d，分3次喷鼻，并同时加用Gn促卵泡发育，至注射hCG日。
两组Gn均为人基因重组促卵泡激素(FHS) (r—FSH，Gonal—F 75IU/支，瑞士Serono公司产品)，剂量根据患者年龄、体重、卵巢反应确定，通常剂量为150-225 IU/d，当主导卵泡直径达到18mm以上时，停用GnRH-a和Gn，当晚肌内注射(肌注)hCG (Profasi，瑞士Serono公司产品)10 000 IU，36h后在阴道B超引导下穿刺取卵。获得的卵及胚胎质量根据Dale等[4]标准判断，优质胚胎为1、2级胚胎。受精72h胚胎移植，孕6~8周B超检查显示宫内孕囊和胎心搏动为临床妊娠成功。
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三、血清激素测定
采用微粒子酶免分析法测定血清雌二醇(E2)、FSH、LH水平。所需试剂和标准参照由美国Abbott laboratories提供。测定仪器为美国Abott AxSYM system产品。批内、批间变异系数分别为：E2 3.0%与3.1%、FSH 5.1%与8.0%、LH4.1%与8.0%。
四、统计学方法
结果以x±s表示 ，两组均数比较采用t检验，计数资料比较采用X2检验。
结 果
一、两组患者激素水平及超排卵结果比较
无取消周期，长方案组在Gn使用前血清FSH、LH水平明显低于短方案组(P<0.01 ＝，注射hCG前血清E2、LH水平和每个卵子E2水平亦明显低于短方案组(P<0.01 )。平均Gn用药时间和用药量，长方案组明显多于短方案组(P<0.01 )，而平均获卵数、第2次成熟分裂中期(MⅡ)卵子数、受精卵数、卵裂数和优质胚胎数，两组比较，差异无显著性(P>0.05)。
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二、两组妊娠情况
两组妊娠率、自然流产率差别无显著性(P>0.5)。
三、并发症
两组均无重度卵巢过度刺激综合征(OHSS)发生。轻、中度OHSS不需特殊处理，未统计在内。
讨 论
一、GnRH-a在超排卵中的作用
目前已充分认识到GnRH-a在超排卵中可改善卵子质量，使卵泡发育同步化，募集更多成熟卵泡，有效防止过早LH峰，从而提高IVF成功率。其作用机理及生物学特点：GnRH-a制剂为9肽，和天然GnBH·a10肽相比，活性更强，作用时间更长，GnRH—a最初促垂体释放大量Gn，以后占据了垂体上受体，使内源性Gn下降，造成暂时性卵巢去势，此时完全依靠外源Gn刺激卵泡发育，压抑内源性LH产生，避免了过早LH峰出现对卵子的不良影响[5]。
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GnRH-a长方案是在卵巢处于暂时性去势状态后完全依靠外源性Gn促卵泡生长发育，为目前应用最广泛的控制性超排卵方案。由于其作用特点，因此具有使外源性Gn用量增加，治疗时间延长的缺点。GnRH-a短方案是在卵泡早期刺激垂体释放内源性P3H和IH，以增强外源性Gn的作用，募集到较多卵泡，随后内源性Gn受抑制，因此GnRH-a短方案可减少外源性Gn的用量和缩短治疗的时间。本研究结果支持上述理论，与文献报道相似[6]。
二、GnH-a长、短方案对胚胎的影响
本研究中两组的胚胎情况及妊娠率均无差异(P>0.1)，这与HazoMt等[7]的报道一致。但也有一些不同的研究结果[8]。由于在GnRH-a短方案中使用的GnRH-a剂量仅为长方案的一半，可使垂体分泌的FSH和LH的量对卵泡的发育起协同作用，未对胚胎质量造成不良影响，因此IVF的妊娠率相似。Bstandig等[9]报道，低剂量的GnRH-a短方案同样可充分刺激早卵泡期的卵泡生长发育和抑制内源性LH峰，尤其对卵巢反应差者，可减少GnRH-a的副作用。
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三、GnRH-a长、短方案对性激素水平的影响
本研究中Gn使用前长方案组血清FSH和LH水平明显 低于短方案组(P<0.01)，该结果支持GnRH-a长方案在开始外源性Gn刺激卵巢时，垂体已得到完全抑制。另外，在注射hCG前血清E2、LH水平和平均每个卵子E2水平在长方案组明显低于短方案组( P<0.01 )。Daniel等[10]也有相似结果报道，并认为较高的E2水平是因为GnRH—a短方案具有较高的LH水平所致。LH在卵泡发育期的实际作用目前并不清楚，卵泡的生长发育主要依赖FSH，LH主要通过提供雄激素底物来影响雌激素含量[11]。血清E2与LH呈正相关，这就有可能LH通过对局部类固醇激素的合成来影响卵泡的发育，如E2刺激FSH受体合成和雄激素在卵泡早期促进颗粒细胞增生[12]。在这方面，FSH与LH对卵泡的发育呈协同作用。另一方面，若血清LH水平过高，则可引起卵泡膜细胞合成过量雄激素对卵子质量和胚胎发育造成损害。因此，通过GnRH-a短方案控制血清LH少量分泌将与GnRH-a长方案一样，获得相同的控制性超排卵效果。
超排卵并发症中OHSS是一种最常见和最主要的并发症。OHSS发病真正原因并不清楚，可能与血清E2水平、卵子数目及妊娠相关。尽管本资料中短方案组血清及每个卵子的E2水平明显高于长方案组(P<0.01 )，但两组卵子数目及妊娠率无显著差异(P>0.1)。结果中两组均无重度0HSS的发生、这也许与0HSS的发生发展的原因较复杂有关。, 百拇医药