体外循环期胰岛素抵抗的研究新进展
关键词：应激; 体外循环; 胰岛素抵抗; 神经内分泌
胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)是机体、组织、细胞或亚细胞的一种异常病理生理状态，是指胰岛素靶组织对胰岛素介导的葡萄糖摄取和利用作用的抵抗，需要超常量的胰岛素才能引起正常量反应的一种状态。以前也称为胰岛素敏感性下降。
IR是形成II型糖尿病的主要发病机制。除糖尿病外，IR广泛存在于肥胖、冠心病、创伤、感染、恶病质及各种病理情况下所造成的应激反应过程中。Reaven在第48届美国糖尿病学会(ADA)学术年会上指出，胰岛素抵抗是人类疾病中普遍存在的一种现象，并首次提出“X综合征”[1]这一概念。Thorell[2]指出胰岛素抵抗就是一个外科性应激的标志。
体外循环(Cardiopulmonary Bypass，CPB)心脏手术期间，麻醉、创伤、低体温、低血压、血液稀释、非搏动性灌注、缺血及再灌注损伤、补体及白细胞激活引发的全身炎性反应综合征(system inflammatory response syndrome，SIRS)等因素对机体造成强烈应激，应激激素大量释放，内分泌及能量代谢失调，糖脂代谢紊乱，引起胰岛素敏感性下降，免疫力下降等，对伴有糖尿病或冠心病的患者康复不利。因此，CPB可以对胰岛素生物学活性产生干扰。
1 CPB中导致IR的主要影响因素
总体而言，CPB技术方法的发展对胰岛素生物学活性的影响较为复杂。CPB手术和非CPB手术过程均可发生糖代谢紊乱，但已有研究证明CPB手术对机体代谢的影响比非CPB者大[3]。
1.1 温度变化
低温CPB可抑制胰岛素的分泌及对外源性葡萄糖或胰高血糖素刺激的反应性分泌，
同时低温也抑制了肝细胞对糖类产物的处理能力，但这种抑制作用只是暂时的[4,5]。Lehot[6]等研究表明低温(25℃)CPB早期血糖明显升高，而胰岛素、皮质醇和生长激素水平降低，复温后胰高血糖素、生长激素和儿茶酚胺迅速升高，并伴随血糖持续增高。常温(37℃)CPB中胰高血糖素、胰岛素、儿茶酚胺、皮质醇水平较低温组明显增高。血糖较之无显著差异，其增高趋势缓慢且稳定。说明不同的CPB温度对胰腺及神经内分泌系统的影响不同。
1.2 灌注方式与灌注压
Minami[7]等研究表明非搏动性灌注组血浆儿茶酚胺浓度是搏动组的两倍，高浓度的儿茶酚胺可降低外周组织对胰岛素的敏感性。国内徐建军[8]等报道非搏动性灌注CPB对胰腺的内、外分泌功能都存在不同程度的损害，C肽水平与平均灌注压呈负相关。
1.3 预充液与血液稀释
Mcknight[9]等发现病人术后4h内有明显的内分泌及代谢改变与预充液中含有葡萄糖和/或乳酸有直接的关系，并建议CPB预充液中不要含糖或乳酸。
1.4 麻醉药物及方法
Diltoer[10]等认为异氟醚全麻时病人术中糖耐量减低，主要原因是应激激素降低了胰岛素的生物学效应及刺激肝脏糖异生，而非胰腺分泌胰岛素的能力下降。Sebel[11]发现分别经氟烷、芬太尼麻醉的两组CPB病人中皮质醇、生长激素及胰岛素无明显差别，而前者肾上腺素和血糖却明显高于后者。说明在相同水平胰岛素的情况下前者应激程度较严重，胰岛素介导葡萄糖的能力减弱。
1.5 缺血再灌注损伤
隋东虎[12]等在进行犬的CPB心肌缺血再灌注实验中发现，除血浆葡萄糖、乳酸、胰岛素、C肽、胰高血糖素、皮质醇和生长激素浓度有不同程度的升高外，心肌对葡萄糖的摄取和利用发生严重障碍。其程度随CPB时间延长而增强，心功能恢复越差。
1.6 某些细胞因子对胰岛素调节的影响
CPB激发的全身炎性反应综合征(SIRS)使补体C3激活, 形成复合物刺激单核细胞，后者释放白细胞介素及肿瘤坏死因子(TNF)等细胞因子。其中TNF-α等对IR的形成起重要作用[13]。杜智勇[3]等观察到CPB组TNF-α水平明显升高，转流时达峰值，术后6h有所下降，而非CPB组TNF-α改变不明显。相关分析显示CPB组TNF-α与胰岛素抵抗相关指标血糖与胰岛素乘积(Glu×Ins)[14]之间呈明显正相关。黑飞龙[18]等发现CPB中TNF-αmRNA的表达与胰岛素抵抗指数有良好的的相关性。
2 胰岛素抵抗的产生机制
影响胰岛素抵抗的因素较复杂，IR产生机制目前尚未完全明了。从胰岛素的合成、分泌、与受体结合至产生生物效能，这一过程中任何环节的异常均可导致IR的发生。现多认为IR的产生在受体前、受体及受体后三个水平上。
2.1 胰岛素调节和代谢异常
2. 1. 1 CPB中对抗胰岛素的应激激素增多
Diltoer[10]认为应激状态下机体产生大量的应激激素，如儿茶酚胺、胰高血糖素及皮质激素，不仅可使肝脏增加葡萄糖的产生和骨骼肌糖异生，还有拮抗胰岛素生物学效应作用。
2. 1. 2 CPB过程中能拮抗胰岛素因素
Mescheryakov[15]等发现低温CPB病人术中存在较高的胰岛素抗体滴度，说明CPB过程中可能因白细胞激活及补体激活，免疫系统功能亢进，产生针对胰岛素的拮抗物质，使胰岛素失去活性。
2. 1. 3胰岛素的降解受抑制
正常情况下胰岛素在循环中的半衰期为3~5min，约有50%被肝脏灭活, 而C肽和胰岛素源仅在肾脏被分解代谢掉，其半衰期3~4倍于胰岛素 [16]。 CPB中肝肾血流降低，肝肾细胞代谢所需能源减少，细胞活性受抑。术中下腔静脉引流不畅而肝脏淤血，对肝细胞功能有很大损害。低温还可抑制各种细胞酶的活性，机体对胰岛素、C肽的处理能力下降。
2.2 胰岛素受体活性异常
2. 2. 1受体数目下调
CPB手术能引起红细胞胰岛素受体数目的改变，高亲和力受体数目下降[3]。此外生长激素和高胰岛素血症也能使胰岛素受体数目下调。TNF-α可负性调节胰岛素敏感性核受体，使正常胰岛素活性所需的基因下调。一定限度的胰岛素受体数目减少并不影响胰岛素最大效应，但能导致胰岛素敏感性降低，胰岛素的剂量-效应曲线右移[17]。
2. 2. 2受体结合率降低
高皮质醇血症可持续抑制胰岛素与其受体的结合。Takayama[19]等发现, 胰岛素受体自身磷酸化刺激的缺失与胰岛素敏感性的缺失和葡萄糖转运及抗脂解作用有关，他认为在胰岛素受体磷酸化水平上，胰岛素与受体结合缺陷可能导致胰岛素抵抗。
2.3 受体后缺陷
2. 3. 1胰岛素受体酪氨酸蛋白激酶(TPK)活性改变
杜智勇[3]等将骨骼肌样本用外源性底物磷酸化分析法测得, CPB期间骨骼肌胰岛素受体TPK活性明显下降。可能是创伤后蛋白激酶C活性增高，胰岛素抑制腺甘酸环化酶活性，使细胞内cAMP浓度升高，从而抑制胰岛素受体TPK残基自身磷酸化。毛旭虎[20]在严重烫伤大鼠模型也发现胰岛素受体TPK活性改变，TPK对胰岛素刺激的反应性降低。
2. 3. 2胰岛素信号转导障碍
Gerasimos[21]等发现TNF-α能诱导细胞内丝氨酸激酶磷酸化而阻碍胰岛素受体底物(IRS)的酪氨酸位点磷酸化，干扰磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)。PI3K是胰岛素介导的细胞摄取葡萄糖、蛋白及脂肪合成所必须的。Beauloye[22]报道无复流缺血性损伤可因缺血后酸中毒使细胞内pH值下降,抑制胰岛素受体及其底物、PI3K、蛋白激酶B(PKB)、p70核糖体及糖原合成酶3, 阻碍胰岛素信号向下游传导。
2. 3. 3葡萄糖转运及利用障碍
Tappy[23]等发现长期使用地塞米松可通过抑制基因转录来减少葡萄糖转运子及特异性转运mRNA的数量，地塞米松还可直接抑制细胞对葡萄糖的摄取、转运和氧化过程，但作用是可逆的。TNF-α可以通过调节脂肪细胞内胰岛素反应性葡萄糖转运子(GLUTs)的合成及干预胰岛素信号转导发挥胰岛素抵抗作用[24]。
3 CPB中胰岛素抵抗的意义及防治
3.1 CPB中胰岛素抵抗的意义
CPB过程中胰岛素抵抗的结局是糖脂代谢失衡。尽管胰岛素水平高于正常, 但组织对胰岛素的敏感性下降, 葡萄糖的摄取和利用减少, 使得细胞外高糖而细胞内葡萄糖含量不足, 机体随即转向不依赖胰岛素介导的脂肪供能[25], 使机体处于酮体堆积、乳酸中毒和严重负氮平衡状态下。对那些伴有糖尿病、冠心病的老年患者以及发育尚未成熟的婴幼儿术后恢复不利。
3.2 CPB期间胰岛素抵抗的防治
对于CPB期间胰岛素抵抗如何进行防治，尚未能形成统一认识。首先，改进手术方法，缩短手术时间, 减轻手术创伤十分必要。目前多数学者认为应当适度地控制CPB中异常升高的血糖有积极的临床意义[31] , 应用外源性胰岛素及或极化液(GIK)是对抗胰岛素抵抗的常用方法。Rassias报道[26,27]术中静脉持续输注胰岛素可以明显改善糖尿病病人嗜中性粒细胞的吞噬功能，对于非糖尿病患者胰岛素也可增加其CPB术后外周血白细胞的数量及吞噬异物的能力。Lazar[32]发现GIK可以明显改善行冠脉搭桥术的糖尿病病人的预后。Ramanathan[33]发现GIK能增强糖尿病病人术后左室功能。GIK对off-pump的手术病人亦有效[34]。Thorell[2]的方法是在术前给予禁食的病人足量的碳水化合物能明显减轻术后的胰岛素抵抗。Silistreli[30]认为搏动性灌注对保护胰腺β细胞的功能和组织代谢有非常明显的效果, 且转流中甲状腺激素、生长激素、胰岛素及血糖水平稳定。有报道[28]给予烫伤大鼠模型注射TNF-α单克隆抗体能够减轻胰岛素抵抗，及胰岛素样生长因子-1(IGF-1)可经依赖性PIK3途径改善肥大心肌的葡萄糖摄取及对缺血的耐受力[29]，但仅限于实验室观察，临床应用价值仍有待进一步证实。
参考文献：
[1]《胰岛素抵抗综合征》，李秀钧主编[M].人民卫生出版社，2001，1-5.
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(济南市儿童医院心外科体外循环，山东 济南 250022)
作者简介： 杨宇强(1973-06)，男，住院医师，硕士
收稿日期： 20040112, 百拇医药(杨宇强 李瑞峰)
胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)是机体、组织、细胞或亚细胞的一种异常病理生理状态，是指胰岛素靶组织对胰岛素介导的葡萄糖摄取和利用作用的抵抗，需要超常量的胰岛素才能引起正常量反应的一种状态。以前也称为胰岛素敏感性下降。
IR是形成II型糖尿病的主要发病机制。除糖尿病外，IR广泛存在于肥胖、冠心病、创伤、感染、恶病质及各种病理情况下所造成的应激反应过程中。Reaven在第48届美国糖尿病学会(ADA)学术年会上指出，胰岛素抵抗是人类疾病中普遍存在的一种现象，并首次提出“X综合征”[1]这一概念。Thorell[2]指出胰岛素抵抗就是一个外科性应激的标志。
体外循环(Cardiopulmonary Bypass，CPB)心脏手术期间，麻醉、创伤、低体温、低血压、血液稀释、非搏动性灌注、缺血及再灌注损伤、补体及白细胞激活引发的全身炎性反应综合征(system inflammatory response syndrome，SIRS)等因素对机体造成强烈应激，应激激素大量释放，内分泌及能量代谢失调，糖脂代谢紊乱，引起胰岛素敏感性下降，免疫力下降等，对伴有糖尿病或冠心病的患者康复不利。因此，CPB可以对胰岛素生物学活性产生干扰。
1 CPB中导致IR的主要影响因素
总体而言，CPB技术方法的发展对胰岛素生物学活性的影响较为复杂。CPB手术和非CPB手术过程均可发生糖代谢紊乱，但已有研究证明CPB手术对机体代谢的影响比非CPB者大[3]。
1.1 温度变化
低温CPB可抑制胰岛素的分泌及对外源性葡萄糖或胰高血糖素刺激的反应性分泌，
同时低温也抑制了肝细胞对糖类产物的处理能力，但这种抑制作用只是暂时的[4,5]。Lehot[6]等研究表明低温(25℃)CPB早期血糖明显升高，而胰岛素、皮质醇和生长激素水平降低，复温后胰高血糖素、生长激素和儿茶酚胺迅速升高，并伴随血糖持续增高。常温(37℃)CPB中胰高血糖素、胰岛素、儿茶酚胺、皮质醇水平较低温组明显增高。血糖较之无显著差异，其增高趋势缓慢且稳定。说明不同的CPB温度对胰腺及神经内分泌系统的影响不同。
1.2 灌注方式与灌注压
Minami[7]等研究表明非搏动性灌注组血浆儿茶酚胺浓度是搏动组的两倍，高浓度的儿茶酚胺可降低外周组织对胰岛素的敏感性。国内徐建军[8]等报道非搏动性灌注CPB对胰腺的内、外分泌功能都存在不同程度的损害，C肽水平与平均灌注压呈负相关。
1.3 预充液与血液稀释
Mcknight[9]等发现病人术后4h内有明显的内分泌及代谢改变与预充液中含有葡萄糖和/或乳酸有直接的关系，并建议CPB预充液中不要含糖或乳酸。
1.4 麻醉药物及方法
Diltoer[10]等认为异氟醚全麻时病人术中糖耐量减低，主要原因是应激激素降低了胰岛素的生物学效应及刺激肝脏糖异生，而非胰腺分泌胰岛素的能力下降。Sebel[11]发现分别经氟烷、芬太尼麻醉的两组CPB病人中皮质醇、生长激素及胰岛素无明显差别，而前者肾上腺素和血糖却明显高于后者。说明在相同水平胰岛素的情况下前者应激程度较严重，胰岛素介导葡萄糖的能力减弱。
1.5 缺血再灌注损伤
隋东虎[12]等在进行犬的CPB心肌缺血再灌注实验中发现，除血浆葡萄糖、乳酸、胰岛素、C肽、胰高血糖素、皮质醇和生长激素浓度有不同程度的升高外，心肌对葡萄糖的摄取和利用发生严重障碍。其程度随CPB时间延长而增强，心功能恢复越差。
1.6 某些细胞因子对胰岛素调节的影响
CPB激发的全身炎性反应综合征(SIRS)使补体C3激活, 形成复合物刺激单核细胞，后者释放白细胞介素及肿瘤坏死因子(TNF)等细胞因子。其中TNF-α等对IR的形成起重要作用[13]。杜智勇[3]等观察到CPB组TNF-α水平明显升高，转流时达峰值，术后6h有所下降，而非CPB组TNF-α改变不明显。相关分析显示CPB组TNF-α与胰岛素抵抗相关指标血糖与胰岛素乘积(Glu×Ins)[14]之间呈明显正相关。黑飞龙[18]等发现CPB中TNF-αmRNA的表达与胰岛素抵抗指数有良好的的相关性。
2 胰岛素抵抗的产生机制
影响胰岛素抵抗的因素较复杂，IR产生机制目前尚未完全明了。从胰岛素的合成、分泌、与受体结合至产生生物效能，这一过程中任何环节的异常均可导致IR的发生。现多认为IR的产生在受体前、受体及受体后三个水平上。
2.1 胰岛素调节和代谢异常
2. 1. 1 CPB中对抗胰岛素的应激激素增多
Diltoer[10]认为应激状态下机体产生大量的应激激素，如儿茶酚胺、胰高血糖素及皮质激素，不仅可使肝脏增加葡萄糖的产生和骨骼肌糖异生，还有拮抗胰岛素生物学效应作用。
2. 1. 2 CPB过程中能拮抗胰岛素因素
Mescheryakov[15]等发现低温CPB病人术中存在较高的胰岛素抗体滴度，说明CPB过程中可能因白细胞激活及补体激活，免疫系统功能亢进，产生针对胰岛素的拮抗物质，使胰岛素失去活性。
2. 1. 3胰岛素的降解受抑制
正常情况下胰岛素在循环中的半衰期为3~5min，约有50%被肝脏灭活, 而C肽和胰岛素源仅在肾脏被分解代谢掉，其半衰期3~4倍于胰岛素 [16]。 CPB中肝肾血流降低，肝肾细胞代谢所需能源减少，细胞活性受抑。术中下腔静脉引流不畅而肝脏淤血，对肝细胞功能有很大损害。低温还可抑制各种细胞酶的活性，机体对胰岛素、C肽的处理能力下降。
2.2 胰岛素受体活性异常
2. 2. 1受体数目下调
CPB手术能引起红细胞胰岛素受体数目的改变，高亲和力受体数目下降[3]。此外生长激素和高胰岛素血症也能使胰岛素受体数目下调。TNF-α可负性调节胰岛素敏感性核受体，使正常胰岛素活性所需的基因下调。一定限度的胰岛素受体数目减少并不影响胰岛素最大效应，但能导致胰岛素敏感性降低，胰岛素的剂量-效应曲线右移[17]。
2. 2. 2受体结合率降低
高皮质醇血症可持续抑制胰岛素与其受体的结合。Takayama[19]等发现, 胰岛素受体自身磷酸化刺激的缺失与胰岛素敏感性的缺失和葡萄糖转运及抗脂解作用有关，他认为在胰岛素受体磷酸化水平上，胰岛素与受体结合缺陷可能导致胰岛素抵抗。
2.3 受体后缺陷
2. 3. 1胰岛素受体酪氨酸蛋白激酶(TPK)活性改变
杜智勇[3]等将骨骼肌样本用外源性底物磷酸化分析法测得, CPB期间骨骼肌胰岛素受体TPK活性明显下降。可能是创伤后蛋白激酶C活性增高，胰岛素抑制腺甘酸环化酶活性，使细胞内cAMP浓度升高，从而抑制胰岛素受体TPK残基自身磷酸化。毛旭虎[20]在严重烫伤大鼠模型也发现胰岛素受体TPK活性改变，TPK对胰岛素刺激的反应性降低。
2. 3. 2胰岛素信号转导障碍
Gerasimos[21]等发现TNF-α能诱导细胞内丝氨酸激酶磷酸化而阻碍胰岛素受体底物(IRS)的酪氨酸位点磷酸化，干扰磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)。PI3K是胰岛素介导的细胞摄取葡萄糖、蛋白及脂肪合成所必须的。Beauloye[22]报道无复流缺血性损伤可因缺血后酸中毒使细胞内pH值下降,抑制胰岛素受体及其底物、PI3K、蛋白激酶B(PKB)、p70核糖体及糖原合成酶3, 阻碍胰岛素信号向下游传导。
2. 3. 3葡萄糖转运及利用障碍
Tappy[23]等发现长期使用地塞米松可通过抑制基因转录来减少葡萄糖转运子及特异性转运mRNA的数量，地塞米松还可直接抑制细胞对葡萄糖的摄取、转运和氧化过程，但作用是可逆的。TNF-α可以通过调节脂肪细胞内胰岛素反应性葡萄糖转运子(GLUTs)的合成及干预胰岛素信号转导发挥胰岛素抵抗作用[24]。
3 CPB中胰岛素抵抗的意义及防治
3.1 CPB中胰岛素抵抗的意义
CPB过程中胰岛素抵抗的结局是糖脂代谢失衡。尽管胰岛素水平高于正常, 但组织对胰岛素的敏感性下降, 葡萄糖的摄取和利用减少, 使得细胞外高糖而细胞内葡萄糖含量不足, 机体随即转向不依赖胰岛素介导的脂肪供能[25], 使机体处于酮体堆积、乳酸中毒和严重负氮平衡状态下。对那些伴有糖尿病、冠心病的老年患者以及发育尚未成熟的婴幼儿术后恢复不利。
3.2 CPB期间胰岛素抵抗的防治
对于CPB期间胰岛素抵抗如何进行防治，尚未能形成统一认识。首先，改进手术方法，缩短手术时间, 减轻手术创伤十分必要。目前多数学者认为应当适度地控制CPB中异常升高的血糖有积极的临床意义[31] , 应用外源性胰岛素及或极化液(GIK)是对抗胰岛素抵抗的常用方法。Rassias报道[26,27]术中静脉持续输注胰岛素可以明显改善糖尿病病人嗜中性粒细胞的吞噬功能，对于非糖尿病患者胰岛素也可增加其CPB术后外周血白细胞的数量及吞噬异物的能力。Lazar[32]发现GIK可以明显改善行冠脉搭桥术的糖尿病病人的预后。Ramanathan[33]发现GIK能增强糖尿病病人术后左室功能。GIK对off-pump的手术病人亦有效[34]。Thorell[2]的方法是在术前给予禁食的病人足量的碳水化合物能明显减轻术后的胰岛素抵抗。Silistreli[30]认为搏动性灌注对保护胰腺β细胞的功能和组织代谢有非常明显的效果, 且转流中甲状腺激素、生长激素、胰岛素及血糖水平稳定。有报道[28]给予烫伤大鼠模型注射TNF-α单克隆抗体能够减轻胰岛素抵抗，及胰岛素样生长因子-1(IGF-1)可经依赖性PIK3途径改善肥大心肌的葡萄糖摄取及对缺血的耐受力[29]，但仅限于实验室观察，临床应用价值仍有待进一步证实。
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(济南市儿童医院心外科体外循环，山东 济南 250022)
作者简介： 杨宇强(1973-06)，男，住院医师，硕士
收稿日期： 20040112, 百拇医药(杨宇强 李瑞峰)