肿瘤标志物联合检测晚期肺癌的临床意义
摘要： 目的：探讨肿瘤相关物质(TSGF)、癌胚抗原(CEA)、癌抗原125(CA125)、细胞角蛋白19(CY211)联合检测在晚期肺癌诊断中的临床意义。方法：采集85例有肺部疾病的患者血清，用化学发光法检测其血清TSGF、CEA、CA125、CY211的含量。结果：肺癌患者血清TSGF、CEA、CA125、CY211的阳性率分别为73.24%、83.09%、53.52%和61.97%，均明显高于肺部良性病变组(P<0.01)。4种肿瘤标记物单项在晚期肺癌中的灵敏度、特异度的差异无统计学意义(P>0.05)。血清CEA和CY211联合检测鳞癌的阳性率为76%，与腺癌阳性率(83.78%)的差异无统计学意义(P>0.05)。CEA联合CA125检测腺癌的阳性率为94.59%,高于鳞癌的84.00%及肿瘤标志物单项对腺癌的阳性检出率(P<0.05)。结论:血清肿瘤标志物TSGF、CEA、CA125和CY211联合检测可提高肺癌的诊断阳性率,建议联合检测方式为CEA+CA125。
关键词: 晚期肺癌; 肿瘤相关物质；癌胚抗原；癌抗原125；细胞角蛋白19
The significance of combined assays of serum tumor marker in advanced lung cancer
HAN Zhigang, SHAN Li, HUANG Yanchun, et al
(Department of Chemotherapy, Tumor Hospital, Xinjiang Medical University, Urumqi 830011, China)
Abstract: Objective: To study the clinical significance of tumor marker with combined assaying in the diagnosis. Methods: Serum samples were collected from 85 inpatients. The concentrations of serum TSGF, CEA, CA125 and CY211 were determined by chemiluminescence. Results:In lung cancer group, the total positive rates of TSGF, CEA, CA125 and CY211 are 73.24%,83.09%,53,52%,61.97% respectively, which were significantly higher than that in benign lung disease group(P<0.01). There was no significant difference of serum single tumor marker sensitivity and specificity in advanced lung cancer(P>0.05). The sensitivity of combined assay with serum CEA+CY211 in diagnosing squamous cell carcinoma was 76%, adenocarcinoma was 83.78%. No significant difference of serum CEA+CY211 sensitivity between squamous cell carcinoma and adenocarcinoma(P>0.05).The sensitivity of combined assay with serum CEA+CA125 in diagnosing adenocarcinoma was 94.59%,which was significantly higher than that in squamous cell carcinoma (84%) and the sensitivity of single tumor marker in adenocarcinoma(P<0.05). Conclusion: The sensitivity in diagnosis lung cancer is raised by combined assaying with TSGF, CEA, CA125 and CY211. It is suggested that combined assay with CEA+CA125 would be better.
Key words: advanced lung cancer; TSGF; CEA; CA125; CY211
肿瘤标志物(tumor marker)主要指由肿瘤细胞分泌或脱落到体液或组织中的物质，或是宿主对体内新生物反应而产生并进入到体液或组织中的物质，这些物质在人体内缺乏或含量极低。通过检测其含量，对临床诊断肿瘤、分析病情、指导治疗、检测复发或转移及判断预后有指导意义[1]。肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，肺鳞癌和肺腺癌又是非小细胞肺癌中的主要类型，但目前尚没有一个特异性好的肺癌标志物指标。肿瘤相关物质(TSGF)、癌胚抗原(CEA)、癌抗原125(CA125)、细胞角蛋白19(CY211)是较为常用的标志物。本文通过检测和比较肺部疾病患者血清中TSGF、CEA、CA125、CY211的含量，旨在探讨血清肿瘤标志物联合检测对晚期肺癌的诊断价值。
1材料与方法
1.1研究对象选取2003年7月～2004年9月在我院化疗二科初次确诊的肺癌患者71例(肺癌组)，其中男性53例，女性18例，年龄34～75岁，平均67岁。全部病例经细胞学或组织病理学证实，其中非小细胞肺癌(NSCLC)62例(腺癌37例，鳞癌25例)，小细胞肺癌(SCLC)9例。按1997年UICC分期方法，Ⅲ期44例(ⅢA期17例，ⅢB期27例)，Ⅳ期27例。对照组14例为我科住院的肺部良性疾病(LBD)患者(包括肺结核、肺部感染)，男性9例，女性5例，年龄29～73岁，平均65.3岁。
1.2检测方法采集患者空腹静脉血3 ml，离心分离血清，-20℃保存备用。 CEA、CA125、CY211水平测定均采用电化学发光法，仪器及配套试剂由罗氏公司提供，严格按照试剂说明进行操作。TSGF水平测定使用福建新大陆生物技术股份有限公司提供的肿瘤相关物质联合检测试剂盒。正常值范围：CEA：0~3.3 μg/L，CA125：0~35 U/L，CY211：0~3.5 μg/L，TSGF：≥65 U/ml。
1.3统计学处理应用SPSS11.0统计软件进行分析，数据以±s表示，采用t检验，检验水准α=0.05。
2结果
2.1两组患者血清中4种肿瘤标志物的检测结果比较肺癌组患者的血清TSGF、CEA、CA125、CY211水平均明显高于LBD组 (对照组)，其差异有统计学意义(P<0.01)，结果见表1。
表14种肿瘤标志物单项在两组患者血清中的水平(略)
2.2两组患者血清中4种肿瘤标志物检测阳性率的比较肺癌组各项肿瘤标志物阳性率均高于LBD组(P<0.01)。非小细胞肺癌患者中鳞癌以TSGF阳性率最高(88.00%)，腺癌以CEA阳性率最高(86.48%)，小细胞肺癌也以CEA阳性率最高(66.67%)。但4肿瘤标志物在肺鳞癌及肺腺癌中的阳性率差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。
表24种肿瘤标志物单项检测肺癌的阳性率比较(略)
2.34项肿瘤标志物检测肺癌的灵敏度、特异度的比较血清TSGF、CEA、CA125、CY211单项检测晚期肺癌的灵敏度、特异度的差异均无统计学意义(P>0.05)，结果见表3。
表34种标志物单项检测肺癌的灵敏度、特异度比较(略)
2.4联合检测肺癌的阳性率比较CEA+CA125联合检测肺腺癌的阳性率高于CEA+CY211的阳性检出率，其差异有统计学意义(P<0.05)。CEA+CY211和 CEA+CA125联合分别检测肺鳞癌的阳性率差异无统计学意义(P>0.05)，结果见表4。
表4肿瘤标志物联合检测肺癌诊断阳性率(略)
3讨论
TSGF是由肿瘤细胞产生的特殊物质，当其分泌水平增高时有利肿瘤细胞的快速生长及肿瘤组织血管化,这有助于营养物质的进入和代谢物质排出,促进肿瘤细胞的生长和繁殖,并使肿瘤细胞随血管转移至全身。在恶性肿瘤形成的早期TSGF即释放到血液中，故而有早期诊断价值，其血清浓度随肿瘤病期进展而增高[2,3]。大量的临床应用资料表明，TSGF对于恶性肿瘤有很好的检测效果，可检测出脑胶质瘤、鼻咽癌、肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌等数十种癌症[4]。CEA是一种主要存在于结、直肠癌组织和胚胎粘膜细胞上的糖蛋白抗原，它是一种不规则地分布于癌细胞膜表面的物质，易被癌细胞分泌或脱落至血液或其他体液中，可见于结肠癌、乳腺癌、肺癌等恶性肿瘤患者及某些非癌患者。由于CEA只在肿瘤中晚期才有较显著的升高，且也不局限在某一肿瘤，因此CEA对多数癌症的早期发现和鉴别诊断无帮助[1]。血清CY211是一种细胞角蛋白19的片段，是构成细胞骨架的中间丝状物，各种上皮细胞内均有分布。当细胞转化为肿瘤细胞时，角蛋白组成不变但含量增高[5]。CY211是一种酸性多肽，它主要存在于肺癌、食道癌等上皮起源的肿瘤细胞的细胞浆中，在肺癌细胞中含量尤其丰富，当肿瘤细胞坏死，CY211可释放至血清而作为肺癌的肿瘤标志物[6~8]。CA125是卵巢癌和肺癌细胞共同具有的抗原，除卵巢癌患者血清CA125水平明显升高外，肺癌尤其是肺腺癌患者也见升高[9,10]。
本研究中肺鳞癌TSGF阳性率为88.00%，高于肺腺癌(67.57%)和小细胞肺癌(55.56%)，这可能与鳞癌表面TSGF受体明显增多有关。本研究结果显示，CA125检测肺腺癌的阳性率为62.16%，高于肺鳞癌(44%)和小细胞肺癌(44.44%)。CY211检测肺鳞癌的阳性率(72%)高于肺腺癌(62.16%)和小细胞肺癌(33.33%)。许多资料显示，血清CY21 1检测肺癌的阳性率高于CEA，且以鳞癌的敏感度最高,达80%以上[11,12]。CEA本质上是腺癌的标志物,在肺腺癌内水平明显升高，在鳞癌内升高也比较明显[13]。本研究表明，CEA在肺鳞癌和肺腺癌中阳性率分别为84.00%和86.48%，高于在小细胞肺癌中的阳性率66.67%，这可能与晚期肺癌患者肿瘤细胞增生活性度高有关。本研究中的肺癌患者多为中晚期肺癌，故4种肿瘤标记物单项在肺癌检测中的灵敏度、特异度的差异并无统计学意义(P>0.05)，这可能与晚期肺癌患者血清中肿瘤标志物的浓度均明显升高有关。因此临床上可依据肺癌患者血清肿瘤标志物的动态变化趋势或治疗前后的变化来评估患者的病情变化及愈后。肺癌病理类型在临床上可分为4种：鳞癌、腺癌、大细胞癌和小细胞癌。单一肿瘤标志物检测的敏感度较低，所以有学者设计用联合检测来提高诊断敏感度。据文献[12]报道腺癌以CEA+CY211联合检测阳性率最高，但本研究中CEA+CA125检测腺癌阳性率却高于CEA+CY211对腺癌的阳性检出率和4种肿瘤标志物单项分别对腺癌的阳性检出率(P<0.05)。
单一的血清肿瘤标志物检测肺癌其结果各家报道不尽相同，虽然此类标志物对肺癌的诊断有一定的帮助，但其敏感性、特异性均难以达到理想的水平。所以多数学者主张多指标联合检测以提高肺癌诊断的阳性率[12]。但过多检测肿瘤标志物无疑会加重患者及社会的经济负担。本研究发现，同时检测血清CEA及CA125可使肺腺癌的阳性检出率提高到94.59%，同时提高了肺癌的诊断阳性率。这样不但可弥补单项肿瘤标志物对各类型肺癌阳性率不高的缺点，而且为肺癌的疗效监测和预后评估提供参考。
参考文献:
[1]万德森.临床肿瘤学[M]. 北京:科学出版社,1999.55.
[2]张宪云，莫惠新.胃肠道肿瘤血清生长因子水平分析[J].中国肿瘤临床，1999,26(2)：14571458.
[3]黄介花，王秀钦，蔡木华.肿瘤特异生长因子检测分析[J].肿瘤防治研究，2000,27(3)：205206.
[4]薛建平，王先广，朱虎，等.检测血清恶性肿瘤特异性标志物在肺癌早期诊断中的实验研究[J].肿瘤防治研究，2001，(28)6：467468.
[5]郭华北，蒋秉坤，姚侃.CYFRA211：新的非小细胞肺癌标志物[J].国外医学临床生物化学与检验学分册，1995，16(1)：8.
[6]许志祥，胡华成.肿瘤标志物在肺癌预后中的意义[J].国外医学内科学分册，1998,25(3)：116.
[7]李承红，扬军，马丹，等.联合检测血清中CY211，NSE对肺癌诊断和预后的意义[J].江汉大学学报(医学版)，2002,30(3)：1920.
[8]李国庆.CY211在非小细胞肺癌诊断中的意义[J].中国中西医结合外科杂志,1998,4(3):162163.
[9]Salgia R, Harpole D, Herndon JE, et al. Role of serum tumor markers CA125 and CEA in nonsmall cell lung cancer[J]. Anticancer Res,2001,21(2B):12411246.
[10]郭占林，邱琳，何冰,等.血清CA125，NSE，CT在肺癌诊断和外科治疗预后中的价值[J].中国肺癌杂志，2003,6(3)：206208.
[11]Muraki M, Tohda Y, Lwanga T, et al. Assessment of serum CYFRA211 in lung cancer[J]. Cancer,1996,77:12741277.
[12]Chantapet P, Riantawan P, Lebnak P, et al. Utility of serum CY211 and CEA as tumor for NSCLC[J]. J Med Assoc Thai,2000,83(4):383391.
[13]吴广平，巴静，王恩华，等.检测胸水CEA，CA125，CA153，CA199对肺癌的诊断价值[J].中国肺癌杂志，2004,7(1):3537.
新疆医科大学附属肿瘤医院1化疗二科， 2检验科，新疆乌鲁木齐830011, 百拇医药(韩志刚 黄艳春 曲朝英)
关键词: 晚期肺癌; 肿瘤相关物质；癌胚抗原；癌抗原125；细胞角蛋白19
The significance of combined assays of serum tumor marker in advanced lung cancer
HAN Zhigang, SHAN Li, HUANG Yanchun, et al
(Department of Chemotherapy, Tumor Hospital, Xinjiang Medical University, Urumqi 830011, China)
Abstract: Objective: To study the clinical significance of tumor marker with combined assaying in the diagnosis. Methods: Serum samples were collected from 85 inpatients. The concentrations of serum TSGF, CEA, CA125 and CY211 were determined by chemiluminescence. Results:In lung cancer group, the total positive rates of TSGF, CEA, CA125 and CY211 are 73.24%,83.09%,53,52%,61.97% respectively, which were significantly higher than that in benign lung disease group(P<0.01). There was no significant difference of serum single tumor marker sensitivity and specificity in advanced lung cancer(P>0.05). The sensitivity of combined assay with serum CEA+CY211 in diagnosing squamous cell carcinoma was 76%, adenocarcinoma was 83.78%. No significant difference of serum CEA+CY211 sensitivity between squamous cell carcinoma and adenocarcinoma(P>0.05).The sensitivity of combined assay with serum CEA+CA125 in diagnosing adenocarcinoma was 94.59%,which was significantly higher than that in squamous cell carcinoma (84%) and the sensitivity of single tumor marker in adenocarcinoma(P<0.05). Conclusion: The sensitivity in diagnosis lung cancer is raised by combined assaying with TSGF, CEA, CA125 and CY211. It is suggested that combined assay with CEA+CA125 would be better.
Key words: advanced lung cancer; TSGF; CEA; CA125; CY211
肿瘤标志物(tumor marker)主要指由肿瘤细胞分泌或脱落到体液或组织中的物质，或是宿主对体内新生物反应而产生并进入到体液或组织中的物质，这些物质在人体内缺乏或含量极低。通过检测其含量，对临床诊断肿瘤、分析病情、指导治疗、检测复发或转移及判断预后有指导意义[1]。肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，肺鳞癌和肺腺癌又是非小细胞肺癌中的主要类型，但目前尚没有一个特异性好的肺癌标志物指标。肿瘤相关物质(TSGF)、癌胚抗原(CEA)、癌抗原125(CA125)、细胞角蛋白19(CY211)是较为常用的标志物。本文通过检测和比较肺部疾病患者血清中TSGF、CEA、CA125、CY211的含量，旨在探讨血清肿瘤标志物联合检测对晚期肺癌的诊断价值。
1材料与方法
1.1研究对象选取2003年7月～2004年9月在我院化疗二科初次确诊的肺癌患者71例(肺癌组)，其中男性53例，女性18例，年龄34～75岁，平均67岁。全部病例经细胞学或组织病理学证实，其中非小细胞肺癌(NSCLC)62例(腺癌37例，鳞癌25例)，小细胞肺癌(SCLC)9例。按1997年UICC分期方法，Ⅲ期44例(ⅢA期17例，ⅢB期27例)，Ⅳ期27例。对照组14例为我科住院的肺部良性疾病(LBD)患者(包括肺结核、肺部感染)，男性9例，女性5例，年龄29～73岁，平均65.3岁。
1.2检测方法采集患者空腹静脉血3 ml，离心分离血清，-20℃保存备用。 CEA、CA125、CY211水平测定均采用电化学发光法，仪器及配套试剂由罗氏公司提供，严格按照试剂说明进行操作。TSGF水平测定使用福建新大陆生物技术股份有限公司提供的肿瘤相关物质联合检测试剂盒。正常值范围：CEA：0~3.3 μg/L，CA125：0~35 U/L，CY211：0~3.5 μg/L，TSGF：≥65 U/ml。
1.3统计学处理应用SPSS11.0统计软件进行分析，数据以±s表示，采用t检验，检验水准α=0.05。
2结果
2.1两组患者血清中4种肿瘤标志物的检测结果比较肺癌组患者的血清TSGF、CEA、CA125、CY211水平均明显高于LBD组 (对照组)，其差异有统计学意义(P<0.01)，结果见表1。
表14种肿瘤标志物单项在两组患者血清中的水平(略)
2.2两组患者血清中4种肿瘤标志物检测阳性率的比较肺癌组各项肿瘤标志物阳性率均高于LBD组(P<0.01)。非小细胞肺癌患者中鳞癌以TSGF阳性率最高(88.00%)，腺癌以CEA阳性率最高(86.48%)，小细胞肺癌也以CEA阳性率最高(66.67%)。但4肿瘤标志物在肺鳞癌及肺腺癌中的阳性率差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。
表24种肿瘤标志物单项检测肺癌的阳性率比较(略)
2.34项肿瘤标志物检测肺癌的灵敏度、特异度的比较血清TSGF、CEA、CA125、CY211单项检测晚期肺癌的灵敏度、特异度的差异均无统计学意义(P>0.05)，结果见表3。
表34种标志物单项检测肺癌的灵敏度、特异度比较(略)
2.4联合检测肺癌的阳性率比较CEA+CA125联合检测肺腺癌的阳性率高于CEA+CY211的阳性检出率，其差异有统计学意义(P<0.05)。CEA+CY211和 CEA+CA125联合分别检测肺鳞癌的阳性率差异无统计学意义(P>0.05)，结果见表4。
表4肿瘤标志物联合检测肺癌诊断阳性率(略)
3讨论
TSGF是由肿瘤细胞产生的特殊物质，当其分泌水平增高时有利肿瘤细胞的快速生长及肿瘤组织血管化,这有助于营养物质的进入和代谢物质排出,促进肿瘤细胞的生长和繁殖,并使肿瘤细胞随血管转移至全身。在恶性肿瘤形成的早期TSGF即释放到血液中，故而有早期诊断价值，其血清浓度随肿瘤病期进展而增高[2,3]。大量的临床应用资料表明，TSGF对于恶性肿瘤有很好的检测效果，可检测出脑胶质瘤、鼻咽癌、肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌等数十种癌症[4]。CEA是一种主要存在于结、直肠癌组织和胚胎粘膜细胞上的糖蛋白抗原，它是一种不规则地分布于癌细胞膜表面的物质，易被癌细胞分泌或脱落至血液或其他体液中，可见于结肠癌、乳腺癌、肺癌等恶性肿瘤患者及某些非癌患者。由于CEA只在肿瘤中晚期才有较显著的升高，且也不局限在某一肿瘤，因此CEA对多数癌症的早期发现和鉴别诊断无帮助[1]。血清CY211是一种细胞角蛋白19的片段，是构成细胞骨架的中间丝状物，各种上皮细胞内均有分布。当细胞转化为肿瘤细胞时，角蛋白组成不变但含量增高[5]。CY211是一种酸性多肽，它主要存在于肺癌、食道癌等上皮起源的肿瘤细胞的细胞浆中，在肺癌细胞中含量尤其丰富，当肿瘤细胞坏死，CY211可释放至血清而作为肺癌的肿瘤标志物[6~8]。CA125是卵巢癌和肺癌细胞共同具有的抗原，除卵巢癌患者血清CA125水平明显升高外，肺癌尤其是肺腺癌患者也见升高[9,10]。
本研究中肺鳞癌TSGF阳性率为88.00%，高于肺腺癌(67.57%)和小细胞肺癌(55.56%)，这可能与鳞癌表面TSGF受体明显增多有关。本研究结果显示，CA125检测肺腺癌的阳性率为62.16%，高于肺鳞癌(44%)和小细胞肺癌(44.44%)。CY211检测肺鳞癌的阳性率(72%)高于肺腺癌(62.16%)和小细胞肺癌(33.33%)。许多资料显示，血清CY21 1检测肺癌的阳性率高于CEA，且以鳞癌的敏感度最高,达80%以上[11,12]。CEA本质上是腺癌的标志物,在肺腺癌内水平明显升高，在鳞癌内升高也比较明显[13]。本研究表明，CEA在肺鳞癌和肺腺癌中阳性率分别为84.00%和86.48%，高于在小细胞肺癌中的阳性率66.67%，这可能与晚期肺癌患者肿瘤细胞增生活性度高有关。本研究中的肺癌患者多为中晚期肺癌，故4种肿瘤标记物单项在肺癌检测中的灵敏度、特异度的差异并无统计学意义(P>0.05)，这可能与晚期肺癌患者血清中肿瘤标志物的浓度均明显升高有关。因此临床上可依据肺癌患者血清肿瘤标志物的动态变化趋势或治疗前后的变化来评估患者的病情变化及愈后。肺癌病理类型在临床上可分为4种：鳞癌、腺癌、大细胞癌和小细胞癌。单一肿瘤标志物检测的敏感度较低，所以有学者设计用联合检测来提高诊断敏感度。据文献[12]报道腺癌以CEA+CY211联合检测阳性率最高，但本研究中CEA+CA125检测腺癌阳性率却高于CEA+CY211对腺癌的阳性检出率和4种肿瘤标志物单项分别对腺癌的阳性检出率(P<0.05)。
单一的血清肿瘤标志物检测肺癌其结果各家报道不尽相同，虽然此类标志物对肺癌的诊断有一定的帮助，但其敏感性、特异性均难以达到理想的水平。所以多数学者主张多指标联合检测以提高肺癌诊断的阳性率[12]。但过多检测肿瘤标志物无疑会加重患者及社会的经济负担。本研究发现，同时检测血清CEA及CA125可使肺腺癌的阳性检出率提高到94.59%，同时提高了肺癌的诊断阳性率。这样不但可弥补单项肿瘤标志物对各类型肺癌阳性率不高的缺点，而且为肺癌的疗效监测和预后评估提供参考。
参考文献:
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[5]郭华北，蒋秉坤，姚侃.CYFRA211：新的非小细胞肺癌标志物[J].国外医学临床生物化学与检验学分册，1995，16(1)：8.
[6]许志祥，胡华成.肿瘤标志物在肺癌预后中的意义[J].国外医学内科学分册，1998,25(3)：116.
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[8]李国庆.CY211在非小细胞肺癌诊断中的意义[J].中国中西医结合外科杂志,1998,4(3):162163.
[9]Salgia R, Harpole D, Herndon JE, et al. Role of serum tumor markers CA125 and CEA in nonsmall cell lung cancer[J]. Anticancer Res,2001,21(2B):12411246.
[10]郭占林，邱琳，何冰,等.血清CA125，NSE，CT在肺癌诊断和外科治疗预后中的价值[J].中国肺癌杂志，2003,6(3)：206208.
[11]Muraki M, Tohda Y, Lwanga T, et al. Assessment of serum CYFRA211 in lung cancer[J]. Cancer,1996,77:12741277.
[12]Chantapet P, Riantawan P, Lebnak P, et al. Utility of serum CY211 and CEA as tumor for NSCLC[J]. J Med Assoc Thai,2000,83(4):383391.
[13]吴广平，巴静，王恩华，等.检测胸水CEA，CA125，CA153，CA199对肺癌的诊断价值[J].中国肺癌杂志，2004,7(1):3537.
新疆医科大学附属肿瘤医院1化疗二科， 2检验科，新疆乌鲁木齐830011, 百拇医药(韩志刚 黄艳春 曲朝英)