胸腺瘤合并Good综合征及贫血
【摘要】 本文报告胸腺瘤伴Good综合征及贫血2例，其以不明原因的严重迁延性腹泻、反复肺部感染、鼻窦炎为主要临床表现，胸腺瘤引起腹泻的机制尚不清楚，可能与吸收不良、移植宿主样结肠炎、自身免疫性小肠炎及(或)感染有关，胸腺切除术通常不能改善获得性低丙种球蛋白病人的免疫缺陷及其伴随疾病，本文病例均表现为抗生素不能控制的迁延性重症腹泻，新鲜冰冻血浆治疗有效，2例中有1例胸腺切除术后腹泻及贫血的症状消失。
关键词 胸腺瘤 Good综合征 贫血
Thymoma with Good's Syndrome and Anemia
Ge Feng，Li Zejian，Zhang Zhiyong
Department of Thoracic Surgery，PUMC Hospital，Beijing100730.
【Abstract】 We report2cases with thymomas accompanied by Good's syndrome and pure red cell aplasia(PRCA).Patients with this syndrome typically have diarrhea，bronchitis，or sinusitis.The mechanism by thymoma causes diarrhea is unclear.It may be related to malabsorption，graft-vs-host-like colitis，autoimmune enteropathy，and/or infection.Thymectomy is generally ineffective in improving immunologic deficiencies and coexisting conditions in patients with acquired hypogammaglobulinemia.Our cases presented with persisting severe diarrhea resistant to an-tibiotherapy，who were treated with FFP led to positive outcome.Severe diarrhea and anemia resolved after resection of the thymoma in one of our2cases.
Key words thymoma Good's syndrome anemia
40%的胸腺瘤患者合并自身免疫性疾病，其中以重症肌无力、纯红再障、获得性低丙种球蛋白血症(HGG)为主，而Good综合征仅占胸腺伴随综合征的5%～13% [1，2] ，以严重的迁延性腹泻为首要表现，并伴有重度贫血的胸腺瘤世界上共报告9例，在我国文献中尚未见报告。
1 临床资料
病例1:男，68岁，腹泻半年，便次5～15次/日，500～3000ml/日，呈水样便、含大量未消化食物、无脓血，伴腹胀、腹痛、乏力、双下肢水肿、减重15kg。有呼吸道感染史，脾缺如。控制饮食，可缓解腹泻;止泻药可减轻症状，但加重腹胀。血常规:Hb、WBC计数正常，淋巴细胞占60%。便常规(+)、菌培养(-)、OB(±)、脂肪定量:79.6g/24h，尿PABA:59%～32.4%/6h。血总蛋白:6.2g/dL，蛋白电泳:ALB56.2%、α 1 3.9%、α 2 7.6%、β9.8%、γ22.5%，血清胃泌素、ANA、Ig、AFP、CA系列、CD系列、CMV-Ag(pp65)及其它各项免疫组化检查均正常。全消化道造影、钡灌肠及小肠稀钡造影(-);胸部CT:胸腺瘤，陈旧性肺结核;骨穿正常;胃镜:浅表型胃炎;小肠活检:小肠慢性炎。
胸腺瘤切除术中见:胸腺瘤10cm×8cm，侵及无名静脉、心包、左肺上叶、左膈神经。完整切除。术后病理:胸腺瘤(淋巴细胞为主)。术后随诊:一周:便次0～1次/日，肺部感染、腹胀腹痛消失，体重增加3kg，Hb121g/L，未做骨穿。术后第8日腹泻复发，术后2年中出现口腔扁平苔藓、减重、贫血等症状，骨穿符合纯红再障，并被诊断为肾上腺皮质功能低下(Addison病)。
病例2:男，39岁，迁延性腹泻1年半，便次5～10次/日(300～1500ml)，性质同病例1，反复呼吸道感染4年，口腔单纯疱疹2年，并有贫血、乏力，浅表及纵隔淋巴结肿大，杵状指、脱发，减重18kg。入院检查:Hb30～79g/L，WBC、PLT正常范围，D木糖试验:0.98g/5h。尿PABA:29%。总蛋白:5.6g/dl，蛋白电泳:ALB:59.5%、α 1 :2.8%、α 2 8.9%、β9.6%、γ22.3%，骨穿符合纯红再障，T细胞亚群正常。其它检查如:便常规+菌培养、小肠活检及其它免疫指标等，结果与病例1相似。各项消化道造影检查(-);胸部CT:胸腺瘤、部分支气管扩张。
保守治疗无效，行胸腺瘤切除术，术中见:胸腺瘤10cm×10cm，浸润性生长，与周围组织粘连紧密，未见胸内转移灶，完整切除。术后病理:侵袭性胸腺瘤(混合型)。随诊6个月:术后1月偶发口腔疱疹和鼻窦炎，便次1次/1～2日，肺部感染、口周疱疹消失，体重增加2kg，Hb:127g/L，骨髓象正常。
2 讨论
Good综合征:其定义是胸腺瘤、HGG和免疫缺陷所致的反复呼吸道感染或(和)严重腹泻共存的病症。典型临床表现为50～60岁胸腺瘤患者，伴有低丙种球蛋白血症，反复发作呼吸道感染、鼻窦炎、腹泻(大量水样便、吸收不良综合征)，大便细菌、病毒培养(-)，常规临床检查不能明确腹泻的原因，抗生素治疗无效。患者有免疫功能缺陷，HIV(-)，并无输血、移植术史及其它免疫缺陷病史。因20%的Good综合征患者在诊断胸腺瘤5年以后才出现HGG(最长在18年) [2] ，本文2例目前虽无HGG，但因其典型的临床表现，可诊断为Good综合征。
胸腺是重要的免疫调节器官，一旦其发生病变，免疫系统就会失衡，造成多种自身免疫性疾病。目前尚不清楚胸腺瘤与HGG、HGG/胸腺瘤与腹泻的关系，甚至HGG造成基础免疫功能缺陷的机制也不明确。复习有关文献，胸腺瘤造成严重慢性腹泻的原因可能是以下单一因素，或多因素所致。
2.1 自身免疫性小肠炎 虽是腹泻的常见病因，且常合并自身免疫性肺炎，但目前少有报告。对于由其引起严重迁延性腹泻的认识正逐渐增加。Mais对Good综合征患者的尸解发现:十二指肠、回肠溃疡，小肠粘膜绒毛萎缩等。并伴小肠巨细胞病毒感染和支气管肺炎，为明显的非特异性小肠炎表现 [3] 。本组病例均有此类表现。
2.2 排异样(移植物-宿主样，GVH)结肠炎 Kornacki报道结肠镜活检仅显示轻微炎性反应，但隐窝上皮内有大量明显的凋亡病变，提示自身免疫或GVH样结肠炎 [4] 。
2.3 肠道条件致病菌感染 HGG易感于肠道条件病原菌，这与粘膜萎缩和免疫缺陷有关，Good综合征常见的病原菌有:弯曲杆菌、梨形鞭毛虫(占HGG腹泻病因的30%以上)、螺旋菌、沙门杆菌、念珠菌感染及志贺杆菌等，病毒感染也很常见，如巨细胞病毒，单纯疱疹病毒等 [5] 。
2.4 吸收不良 有人认为HGG伴腹泻，可能与粘膜绒毛萎缩引起的吸收不良有关，恢复免疫功能，症状可缓解 [5] 。本组病例的检查结果符合吸收不良。
治疗:许多腹泻的HGG病人与肠内感染无关，控制饮食可减轻腹泻，脂肪餐明显加重腹泻。抗生素等保守治疗几乎无效。目前发现的有效的保守治疗仅限于以下4种:激素、新鲜冰冻血浆(FFP)、人体免疫球蛋白及其商业制剂、消胆胺 [5] 。结肠或小肠粘膜活检显示GVH结肠炎者，激素等治疗满意。这些治疗多在初期疗效显著，随病情发展或胸腺瘤的复发而疗效渐差;因病人不同原因的腹泻，对以上治疗的效果也不同。本组病例，在术前及术后输FFP及鲜血，可明显改善所有症状。
胸腺切除术仅限于明确病理诊断及治疗胸腺瘤，一般不能改善获得性HGG病人的免疫缺陷及其临床症状，但有报告术后短期内症状完全缓解，而HGG无改善。本组病例术后短期内症状均有不同程度缓解，这可能与围手术期输血治疗等有关。
贫血的治疗:目前全世界仅报告9例胸腺瘤、Good综合征、贫血共存的病例，免疫抑制剂可改善贫血，但增加各种感染的机会，因为Good综合征是一种免疫缺陷病，1/2胸腺切除后红细胞生成正常，2例在胸腺切除术后发生PRCA，必须明确PRCA是胸腺切除的适应证，但对Good综合征无效。在治疗迁延性腹泻及PRCA时，应必须考虑胸腺疾病。
参考文献
1 Oshilazu I，Yuzuru K，Tetsuzo T，et al.Apatient with prue red cell apla-sia and Good's syndrome.Haematologica，1999，84(11):1048-1049.
2 Raschal S，Siegel JN，Huml J，et al.Hypogammaglobulinemia and anemia18years after thymoma resection.J Allergy Clin Immunol，1997，100(6Pt1):846-848.
3 Mais DD，Muhall BP，Adolphson KR，et al.Thymoma-associated au-toimmune enteropathy，A reprot of two cases.Am J Clin Pathol，1999，112(6):810-815.
4 Kornacki S.Graft versus host like colitis associated with malignant thy-moma.Am J Surg Pathol，1995，19(2):224-228.
5 Verne GN，Amann ST，Cosgrove G，et al.Chronic diarrhea associated with thymoma and hypogammaglobulinemia(Good's syndrome).South Med J，1997，90(4):444-446.
作者单位:100730中国医学科学院北京协和医科大学北京协和医院胸外科
(收稿日期:2004-09-16) (编辑罗 彬), 百拇医药(戈烽 李泽坚 张志庸)
关键词 胸腺瘤 Good综合征 贫血
Thymoma with Good's Syndrome and Anemia
Ge Feng，Li Zejian，Zhang Zhiyong
Department of Thoracic Surgery，PUMC Hospital，Beijing100730.
【Abstract】 We report2cases with thymomas accompanied by Good's syndrome and pure red cell aplasia(PRCA).Patients with this syndrome typically have diarrhea，bronchitis，or sinusitis.The mechanism by thymoma causes diarrhea is unclear.It may be related to malabsorption，graft-vs-host-like colitis，autoimmune enteropathy，and/or infection.Thymectomy is generally ineffective in improving immunologic deficiencies and coexisting conditions in patients with acquired hypogammaglobulinemia.Our cases presented with persisting severe diarrhea resistant to an-tibiotherapy，who were treated with FFP led to positive outcome.Severe diarrhea and anemia resolved after resection of the thymoma in one of our2cases.
Key words thymoma Good's syndrome anemia
40%的胸腺瘤患者合并自身免疫性疾病，其中以重症肌无力、纯红再障、获得性低丙种球蛋白血症(HGG)为主，而Good综合征仅占胸腺伴随综合征的5%～13% [1，2] ，以严重的迁延性腹泻为首要表现，并伴有重度贫血的胸腺瘤世界上共报告9例，在我国文献中尚未见报告。
1 临床资料
病例1:男，68岁，腹泻半年，便次5～15次/日，500～3000ml/日，呈水样便、含大量未消化食物、无脓血，伴腹胀、腹痛、乏力、双下肢水肿、减重15kg。有呼吸道感染史，脾缺如。控制饮食，可缓解腹泻;止泻药可减轻症状，但加重腹胀。血常规:Hb、WBC计数正常，淋巴细胞占60%。便常规(+)、菌培养(-)、OB(±)、脂肪定量:79.6g/24h，尿PABA:59%～32.4%/6h。血总蛋白:6.2g/dL，蛋白电泳:ALB56.2%、α 1 3.9%、α 2 7.6%、β9.8%、γ22.5%，血清胃泌素、ANA、Ig、AFP、CA系列、CD系列、CMV-Ag(pp65)及其它各项免疫组化检查均正常。全消化道造影、钡灌肠及小肠稀钡造影(-);胸部CT:胸腺瘤，陈旧性肺结核;骨穿正常;胃镜:浅表型胃炎;小肠活检:小肠慢性炎。
胸腺瘤切除术中见:胸腺瘤10cm×8cm，侵及无名静脉、心包、左肺上叶、左膈神经。完整切除。术后病理:胸腺瘤(淋巴细胞为主)。术后随诊:一周:便次0～1次/日，肺部感染、腹胀腹痛消失，体重增加3kg，Hb121g/L，未做骨穿。术后第8日腹泻复发，术后2年中出现口腔扁平苔藓、减重、贫血等症状，骨穿符合纯红再障，并被诊断为肾上腺皮质功能低下(Addison病)。
病例2:男，39岁，迁延性腹泻1年半，便次5～10次/日(300～1500ml)，性质同病例1，反复呼吸道感染4年，口腔单纯疱疹2年，并有贫血、乏力，浅表及纵隔淋巴结肿大，杵状指、脱发，减重18kg。入院检查:Hb30～79g/L，WBC、PLT正常范围，D木糖试验:0.98g/5h。尿PABA:29%。总蛋白:5.6g/dl，蛋白电泳:ALB:59.5%、α 1 :2.8%、α 2 8.9%、β9.6%、γ22.3%，骨穿符合纯红再障，T细胞亚群正常。其它检查如:便常规+菌培养、小肠活检及其它免疫指标等，结果与病例1相似。各项消化道造影检查(-);胸部CT:胸腺瘤、部分支气管扩张。
保守治疗无效，行胸腺瘤切除术，术中见:胸腺瘤10cm×10cm，浸润性生长，与周围组织粘连紧密，未见胸内转移灶，完整切除。术后病理:侵袭性胸腺瘤(混合型)。随诊6个月:术后1月偶发口腔疱疹和鼻窦炎，便次1次/1～2日，肺部感染、口周疱疹消失，体重增加2kg，Hb:127g/L，骨髓象正常。
2 讨论
Good综合征:其定义是胸腺瘤、HGG和免疫缺陷所致的反复呼吸道感染或(和)严重腹泻共存的病症。典型临床表现为50～60岁胸腺瘤患者，伴有低丙种球蛋白血症，反复发作呼吸道感染、鼻窦炎、腹泻(大量水样便、吸收不良综合征)，大便细菌、病毒培养(-)，常规临床检查不能明确腹泻的原因，抗生素治疗无效。患者有免疫功能缺陷，HIV(-)，并无输血、移植术史及其它免疫缺陷病史。因20%的Good综合征患者在诊断胸腺瘤5年以后才出现HGG(最长在18年) [2] ，本文2例目前虽无HGG，但因其典型的临床表现，可诊断为Good综合征。
胸腺是重要的免疫调节器官，一旦其发生病变，免疫系统就会失衡，造成多种自身免疫性疾病。目前尚不清楚胸腺瘤与HGG、HGG/胸腺瘤与腹泻的关系，甚至HGG造成基础免疫功能缺陷的机制也不明确。复习有关文献，胸腺瘤造成严重慢性腹泻的原因可能是以下单一因素，或多因素所致。
2.1 自身免疫性小肠炎 虽是腹泻的常见病因，且常合并自身免疫性肺炎，但目前少有报告。对于由其引起严重迁延性腹泻的认识正逐渐增加。Mais对Good综合征患者的尸解发现:十二指肠、回肠溃疡，小肠粘膜绒毛萎缩等。并伴小肠巨细胞病毒感染和支气管肺炎，为明显的非特异性小肠炎表现 [3] 。本组病例均有此类表现。
2.2 排异样(移植物-宿主样，GVH)结肠炎 Kornacki报道结肠镜活检仅显示轻微炎性反应，但隐窝上皮内有大量明显的凋亡病变，提示自身免疫或GVH样结肠炎 [4] 。
2.3 肠道条件致病菌感染 HGG易感于肠道条件病原菌，这与粘膜萎缩和免疫缺陷有关，Good综合征常见的病原菌有:弯曲杆菌、梨形鞭毛虫(占HGG腹泻病因的30%以上)、螺旋菌、沙门杆菌、念珠菌感染及志贺杆菌等，病毒感染也很常见，如巨细胞病毒，单纯疱疹病毒等 [5] 。
2.4 吸收不良 有人认为HGG伴腹泻，可能与粘膜绒毛萎缩引起的吸收不良有关，恢复免疫功能，症状可缓解 [5] 。本组病例的检查结果符合吸收不良。
治疗:许多腹泻的HGG病人与肠内感染无关，控制饮食可减轻腹泻，脂肪餐明显加重腹泻。抗生素等保守治疗几乎无效。目前发现的有效的保守治疗仅限于以下4种:激素、新鲜冰冻血浆(FFP)、人体免疫球蛋白及其商业制剂、消胆胺 [5] 。结肠或小肠粘膜活检显示GVH结肠炎者，激素等治疗满意。这些治疗多在初期疗效显著，随病情发展或胸腺瘤的复发而疗效渐差;因病人不同原因的腹泻，对以上治疗的效果也不同。本组病例，在术前及术后输FFP及鲜血，可明显改善所有症状。
胸腺切除术仅限于明确病理诊断及治疗胸腺瘤，一般不能改善获得性HGG病人的免疫缺陷及其临床症状，但有报告术后短期内症状完全缓解，而HGG无改善。本组病例术后短期内症状均有不同程度缓解，这可能与围手术期输血治疗等有关。
贫血的治疗:目前全世界仅报告9例胸腺瘤、Good综合征、贫血共存的病例，免疫抑制剂可改善贫血，但增加各种感染的机会，因为Good综合征是一种免疫缺陷病，1/2胸腺切除后红细胞生成正常，2例在胸腺切除术后发生PRCA，必须明确PRCA是胸腺切除的适应证，但对Good综合征无效。在治疗迁延性腹泻及PRCA时，应必须考虑胸腺疾病。
参考文献
1 Oshilazu I，Yuzuru K，Tetsuzo T，et al.Apatient with prue red cell apla-sia and Good's syndrome.Haematologica，1999，84(11):1048-1049.
2 Raschal S，Siegel JN，Huml J，et al.Hypogammaglobulinemia and anemia18years after thymoma resection.J Allergy Clin Immunol，1997，100(6Pt1):846-848.
3 Mais DD，Muhall BP，Adolphson KR，et al.Thymoma-associated au-toimmune enteropathy，A reprot of two cases.Am J Clin Pathol，1999，112(6):810-815.
4 Kornacki S.Graft versus host like colitis associated with malignant thy-moma.Am J Surg Pathol，1995，19(2):224-228.
5 Verne GN，Amann ST，Cosgrove G，et al.Chronic diarrhea associated with thymoma and hypogammaglobulinemia(Good's syndrome).South Med J，1997，90(4):444-446.
作者单位:100730中国医学科学院北京协和医科大学北京协和医院胸外科
(收稿日期:2004-09-16) (编辑罗 彬), 百拇医药(戈烽 李泽坚 张志庸)