甘草在手性药物开发中显露锋芒

http://www.100md.com 2005年12月9日 《中国中医药报》 第2454期

     提到“手性”，大多数人都很陌生，但“手性”却是存在于我们身边的普遍现象，是一个自然界的定义。手性一词源于希腊，指的是左手与右手的差异特征。手性及手性物质只有两类：左手性与右手性，可以用对称性来说明，在自然界中存在着旋转对称性，如黄瓜的花具有5个花瓣，它每旋转1/5圈，自身就重合一次，也存在平移对称、轴对称等，但手性的对称性与这些都不相同，它们属于镜像对称，也就是说，左右手互成镜面对称，左手是右手在镜子里面的对称体。左手与右手虽然看起来相同，却又不能完全重合，这就是手性的差异特征。

    手性分子的性质有时差不多，有时差别极大，一些昆虫激素就存在手性选择性，某种手性的只能吸引雄性，其对映体则只能吸引雌性。手性分子的差异对人体而言甚至是一种有利，一种有害的。如引起严重副作用的一个例子：上个世纪50年代，德国一家制药公司曾经开发出一种治疗孕妇早期不适的药物——反应停，药效很好，但医生很快发现，服用了“反应停”的孕妇生出来的婴儿很多四肢残缺。虽然各国立即停止了“反应停”的销售，但已经造成了数以千计的儿童畸形。科学家后来研究发现，“反应停”中一种构型有致畸作用，另一个成镜像对称的构型则没有。

    近年来，手性药物的临床意义已引起了人们的注意。人体对药物有很高的选择性。药物进入人体后与酶、核酸等相互作用才能产生效用。但是人的各种酶有识别和选择性，要选择与之相匹配的药物的立体结构。这些药是消旋体，好像人的左右手一样，它的左旋与右旋共生在同一分子结构中。如果只有左旋有治疗作用，而右旋没有甚至有相反的作用，那么科学家们把没有作用的一部分剔除，只利用有效用的一部分，就像分开人的左右手一样，分开左旋体和右旋体，再把有效的对映体作为新的药物，这种药物的疗效是原来药物的几倍甚至几十倍，这就是国际药物学家都在研究的课题——手性药物及其开发。目前，手性药物的开发已成为国际热点。2001年诺贝尔化学奖获得者正是在人工合成具有新特性的手性分子领域取得了突破性的进展。而世界上正在开发的1200种新药中，有三分之一是手性药物。

    目前，国外已在手性药物的开发与研究方面取得了可喜的成绩，而我国在对手性药物及手性技术的研究上也取得了一些重要进展。最近，江苏正大天晴制药有限公司研制成功的我国首个手性植物肝药“异甘草酸镁”在全国上市，引起了广泛的关注。

    中药甘草，又名甜菜、蜜草、美草。中国古今医学家在几千年的临床实践中一向善于运用甘草。中医理论认为：甘草性甘、平，入肝、脾、肺经，它能调和诸药，主治五脏六腑寒热邪气、五痨七伤，能润肺解毒，和中缓急。甘草的作用十分广泛，甘草的主要成分是甘草皂苷，甘草皂苷又称甘草酸，由于有甜味，又称为甘草甜素。抗病毒作用是甘草酸类成分的主要药理作用之一。近年来，有关甘草酸在抗肝炎病毒、艾滋病毒及其他病毒的研究和应用方面，取得了较大的进展。

    甘草酸有两种立体异构体(18α-甘草酸，18β-甘草酸)。18β-甘草酸通常称为甘草酸，18α-甘草酸通常称为异甘草酸。甘草中甘草酸类化合物以甘草酸为主，仅在甘草根茎中含有微量的异甘草酸。经研究证明，18α-甘草酸(异甘草酸镁)是甘草酸同分异构体的理想构型，具有以下特点：极性更低，吸收更好；体内分布更合理，肝脏靶向性更强；抗炎作用更强；对肾11-β-羟基类固醇脱氢酶抑制更弱，不良反应更小；毒性更低。

    近些年来，国外甘草酸制剂研发也有一定的成绩，但关于18α-甘草酸的研发以及药物作用机制的报道不多。作为国家Ⅰ类新药，“异甘草酸镁”已被列入“创新药物与中药现代化”重大科技专项(863计划)。据悉，异甘草酸镁产品取得国内专利授权后，其国际专利也已经进入申请程序。

    异甘草酸镁临床验证表明，该药可以安全、有效地治疗血清转氨酶升高的慢性肝病，能更快速地降低转氨酶水平。中华医学会上海肝病学会主任委员、上海消化疾病研究所国家药品临床研究基地主任、上海第二医科大学附属仁济医院教授曾民德称，异甘草酸镁的上市，是我国传统医药的又一次质的飞跃。

    业内人士指出，手性药物及手性植物药具有广阔的发展前景，我国手性药物工业虽有一定基础，但在这方面投入还不够，总体水平不高。要跟上世界的发展步伐，我国目前手性研究应该从以下几方面进行：一是要提高手性制备技术；二是应加强对手性药物的药代学、药效学及临床用药的研究。总之，我国要加速手性药物的研究，并以此带动我国有机化学、药物化学、生物化学、微生物学、基因生物技术等相关学科，从而保持我国新药开发的长足发展。(厉秀昀)

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