非瓣膜病心房颤动患者华法林预防缺血性中风的效果和安全性评价
【摘要】 目的 评价非瓣膜病心房颤动(房颤)病人华法林抗凝预防缺血性中风的效果和安全性。方法 选择符合抗凝条件的63例非瓣膜病房颤病人随机分入华法林治疗组(治疗组)31例和阿司匹林对照组(对照组)32例。治疗组用华法林片2.5mg每天1次顿服，根据凝血酶原时间(PT)的国际标准化比值(INR)调整华法林片用量至INR达2.0～3.0，以后每2～4周检查PT 1次。对照组用肠溶阿司匹林片75mg每天1次顿服。两组均随访≥1年(治疗组14.5±4.6月; 对照组15.21±3.5月)。结果 治疗组无缺血性中风发生，对照组有3例发生缺血性中风，两组比较差异无显著性(P>0.05)；出血发生率治疗组79.17%，对照组7.69%，两组比较差异有非常显著性(P<0.01)，两组都没有大出血发生。结论 华法林与阿司匹林比可以减少缺血性中风发生，但未达统计学意义；华法林引起轻度出血发生率高，而定期随访INR慎重使用华法林是安全的。
【关键词】 心房颤动；华法林；缺血性中风
Assessment of effect and security of anticoagulation of warfarin in patients with atrial fibrillation not due to valvular disease prevent the ischemic stroke
LI Yi-rui， GANG Kai， ZHANG Ai-li，et al.
Tian Ping District Hospital，Shanghai 200031，China
【Abstract】 Objective To assess the effect and security of anticoagulation of warfarin in patients with atrial fibrillation not due to valvular disease prevent the ischemic stroke. Methods 63 patients of atrial fibrillation not due to valvular disease were divided into two groups randomly. Warfarin group (31 subjects) was started with dose of 2.5mg/d.PT and INR were detected. INR were controlled between 2.0～3.0 by adjusting dose of warfarin. PT and INR was detected every 2～4 weeks. The warfarin group(32 subjects)was taken aspirin 75mg/d.Two groups were visited over a year(The warfarin group was 14.5±4.6 month; The control group was 15.21±3.54 month ). Results No patient was found the ischemic stroke in warfarin treatment group however 3 patients in the control group. There was not significant difference (P>0.05) in effect between two groups. Hemorrhage was 79.17% in warfarin group and 7.69% in the control group. There was significant difference (P<0.01) in hemorrhage between two groups. No patient had serious bleeding in these two groups. Conclusion The ischemic stroke may be decreased less in using warfarin group than aspirin group， but there is no much significance in statistics. Warfarin will increase the ratio of little hemorrhage. So it is safety in using warfarin carefully with detecting INR periodically.
【Key words】 atrial fibrillation；warfarin；ischemic stroke
中风是我国人群致残、死亡的主要原因之一。缺血性中风又是中风的最主要原因。心房颤动(房颤)病人中风的发生率高于无房颤人群数倍。用华法林抗凝预防慢性房颤病人中风及其他栓塞性疾病是有效的。由于医生和/或病人对出血副反应的恐惧，医生对这一治疗方法缺乏了解或交流，以及基层医院实验室缺乏测定凝血酶原时间(PT)的标准仪器等使华法林抗凝的应用落后于实际需要。国内非瓣膜病房颤病人使用华法林抗凝预防缺血性中风还不普遍。本文就使用华法林和阿司匹林预防非瓣膜病房颤病人缺血性中风进行随机开放对比观察，评价华法林抗凝预防缺血性中风的效果和安全性。
1 资料与方法
1.1 临床资料
选择我院2001年7月～2005年6月住院和门诊的房颤病人。入选标准：非风湿性心瓣膜病房颤持续3个月以上，无禁忌证有下例情况之一者，年龄≥65岁，高血压，糖尿病，缺血性中风，短暂脑缺血发作(TIAs)，左室肥大，冠心病，充血性心力衰竭。禁忌证：有出血倾向，手术后3天内，没有控制的显著高血压(舒张压>120mmHg)，严重肝功能不全，严重肾功能不全(肌酐清除率<20ml/min)，新近或活动性胃、十二指肠溃疡，食管静脉曲张，新近神经外科手术或眼科手术，出血性中风。
根据入选标准随机分成华法林治疗组(治疗组)和肠溶阿司匹林对照组(对照组)。治疗组31例，其中男22例、女9例，年龄54～92(71.77±8.70)岁。对照组32例，其中男23例、女9例，年龄52～84(72.16±8.95)岁。病因有冠心病、高血压病、原发性心肌病和孤立性心房颤动等。
1.2 方法
治疗组华法林2.5mg/片，每天1次口服。7天后根据PT的国际正常化比值(INR)每次以1/4～1/2片为阶梯，每1～2周调整一次剂量，逐步达到并维持INR在2.0～3.0，以后每2～4周检测一次PT。对照组，肠溶阿司匹林片75mg，每天1次口服。
1.3 观察内容
缺血性中风及其他血栓栓塞事件、血压、血常规、尿常规、粪常规+潜血、PT、肝功能、肾功能、心电图、必要时心脏超声检查、头颅CT、核磁共振(MRI)和药物不良反应(出血倾向、过敏反应、消化道症状、发热等)。观察终点：1年、中风、严重出血和出现禁忌证停药。
1.4 统计学处理
计量资料采用t检验，计数资料采用x2检验。对两组入选时的基本情况、疗效差异和不良反应进行评估。
2 结果
两组病例治疗前的年龄、性别、病因、房颤病程等基本情况经检验差异无显著性。随访时间从12～25个月不等，治疗组平均随访14.5±4.65个月，对照组平均随访15.21±3.54个月。提示两组基本情况可比性较强；治疗后的缺血性中风治疗组无，对照组3例，均经头颅CT确诊，两组比较差异无显著性(P>0.05)；不良反应治疗组出血发生率79.17%，对照组出血发生率7.69%，两组比较差异有非常显著性(P<0.01)，出血部位有皮肤、口腔黏膜、牙龈、球结膜、痰血、血尿和便血等。INR<2.5出血少轻微，出血时INR≥2.6占78.95%，2.6～3.0出血增多，>3.0出血更多见，部位更广泛且相对较重，但两组都没有大出血发生。治疗组有1例因安装埋藏式起搏器，1例撞伤，2例因出血部位多程度相对较重，1例因骨折而中断2周～2个月的华法林治疗。消化道不良反应治疗组1例，对照组4例但多轻微。共有6例，其中对照组2例、治疗组4例自动退出观察未在统计之内。
3 讨论
房颤容易导致心房内血栓形成，并引起脑梗死或其他血管栓塞。随着瓣膜病房颤病人的减少，非瓣膜病房颤病人随着年龄增长而增多，脑梗死的并发症也随之增加。几个随机控制的研究显示，调整计量的华法林可降低功能危险的68%；在这些患者中，中风每年从5%降到1.3%，伴有大出血的危险约1%[1，2]。华发林的作用机制是通过抑制肝脏环氧化还原酶，使无活性的氧化型维生素K(VitK)无法还原为有活性的还原型VitK循环使用，并与VitK竞争羧化酶，使凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成过程中的谷氨酸γ-羧基化受抑制，使这些VitK依赖性凝血因子合成显著减少，从而发挥抗凝作用。房颤病人血浆中的纤维蛋白原，血管壁因子(vWF)和D-二聚体升高，导致血栓形成。华法林能降低血液中D-二聚体水平，达到治疗血栓栓塞的目的[3]。
本研究结果显示华法林与阿司匹林比较，能降低非瓣膜病房颤病人缺血性中风的发生，但两组比较差异无显著性(P>0.05)，与有的报道不同[4，5]，可能与本组样本数较小，观察期不长等有关。本组华法林抗凝出血发生率高达79.17%，当INR>2.6出血发生率就增高，尤其是>3.0时出血发生率更高且出血范围广，程度较重，提示抗凝过程中应定时检测PT，根据INR值随时调整华法林的用量。对老年患者，华法林抗凝强度似乎控制INR在2.0到2.5范围内更佳，可明显减少出血发生率及出血严重程度，并可提高华法林治疗的依从性，同时也可减少缺血性中风的发生。
【参考文献】
1 Feinberg WM. Anticoagulation for prevention of stroke. Neurology， 1998， 51:20-22.
2 Kalra L， Perez I， Melboum A. Risk assessment and anticoagulation for primary stroke prevention in atrial fibrillation. Stroke，1999，30(6):1218-1222.
3 Mugge A. Anticoagulation in patient with AF.Here，1996，6:28-36.
4 王贵锋， 王建祯，刘宇. 华法林在预防心房颤动病人缺血性脑血管病中的作用.河南实用神经疾病杂志，2003，6(2)：45.
5 崔兰，王恩荣，金振一，等. 非瓣膜病心房颤动病人华法林抗凝治疗安全性评价.吉林医学，2003，31(8)：204-205.
作者单位： 200031 上海，上海徐汇区天平地段医院
(编辑：齐 永), 百拇医药(李翊锐，刚凯，张爱莉，竺琼，张芸，杨月嫦， 卢建雄，黄汉菊，陶燕平)
【关键词】 心房颤动；华法林；缺血性中风
Assessment of effect and security of anticoagulation of warfarin in patients with atrial fibrillation not due to valvular disease prevent the ischemic stroke
LI Yi-rui， GANG Kai， ZHANG Ai-li，et al.
Tian Ping District Hospital，Shanghai 200031，China
【Abstract】 Objective To assess the effect and security of anticoagulation of warfarin in patients with atrial fibrillation not due to valvular disease prevent the ischemic stroke. Methods 63 patients of atrial fibrillation not due to valvular disease were divided into two groups randomly. Warfarin group (31 subjects) was started with dose of 2.5mg/d.PT and INR were detected. INR were controlled between 2.0～3.0 by adjusting dose of warfarin. PT and INR was detected every 2～4 weeks. The warfarin group(32 subjects)was taken aspirin 75mg/d.Two groups were visited over a year(The warfarin group was 14.5±4.6 month; The control group was 15.21±3.54 month ). Results No patient was found the ischemic stroke in warfarin treatment group however 3 patients in the control group. There was not significant difference (P>0.05) in effect between two groups. Hemorrhage was 79.17% in warfarin group and 7.69% in the control group. There was significant difference (P<0.01) in hemorrhage between two groups. No patient had serious bleeding in these two groups. Conclusion The ischemic stroke may be decreased less in using warfarin group than aspirin group， but there is no much significance in statistics. Warfarin will increase the ratio of little hemorrhage. So it is safety in using warfarin carefully with detecting INR periodically.
【Key words】 atrial fibrillation；warfarin；ischemic stroke
中风是我国人群致残、死亡的主要原因之一。缺血性中风又是中风的最主要原因。心房颤动(房颤)病人中风的发生率高于无房颤人群数倍。用华法林抗凝预防慢性房颤病人中风及其他栓塞性疾病是有效的。由于医生和/或病人对出血副反应的恐惧，医生对这一治疗方法缺乏了解或交流，以及基层医院实验室缺乏测定凝血酶原时间(PT)的标准仪器等使华法林抗凝的应用落后于实际需要。国内非瓣膜病房颤病人使用华法林抗凝预防缺血性中风还不普遍。本文就使用华法林和阿司匹林预防非瓣膜病房颤病人缺血性中风进行随机开放对比观察，评价华法林抗凝预防缺血性中风的效果和安全性。
1 资料与方法
1.1 临床资料
选择我院2001年7月～2005年6月住院和门诊的房颤病人。入选标准：非风湿性心瓣膜病房颤持续3个月以上，无禁忌证有下例情况之一者，年龄≥65岁，高血压，糖尿病，缺血性中风，短暂脑缺血发作(TIAs)，左室肥大，冠心病，充血性心力衰竭。禁忌证：有出血倾向，手术后3天内，没有控制的显著高血压(舒张压>120mmHg)，严重肝功能不全，严重肾功能不全(肌酐清除率<20ml/min)，新近或活动性胃、十二指肠溃疡，食管静脉曲张，新近神经外科手术或眼科手术，出血性中风。
根据入选标准随机分成华法林治疗组(治疗组)和肠溶阿司匹林对照组(对照组)。治疗组31例，其中男22例、女9例，年龄54～92(71.77±8.70)岁。对照组32例，其中男23例、女9例，年龄52～84(72.16±8.95)岁。病因有冠心病、高血压病、原发性心肌病和孤立性心房颤动等。
1.2 方法
治疗组华法林2.5mg/片，每天1次口服。7天后根据PT的国际正常化比值(INR)每次以1/4～1/2片为阶梯，每1～2周调整一次剂量，逐步达到并维持INR在2.0～3.0，以后每2～4周检测一次PT。对照组，肠溶阿司匹林片75mg，每天1次口服。
1.3 观察内容
缺血性中风及其他血栓栓塞事件、血压、血常规、尿常规、粪常规+潜血、PT、肝功能、肾功能、心电图、必要时心脏超声检查、头颅CT、核磁共振(MRI)和药物不良反应(出血倾向、过敏反应、消化道症状、发热等)。观察终点：1年、中风、严重出血和出现禁忌证停药。
1.4 统计学处理
计量资料采用t检验，计数资料采用x2检验。对两组入选时的基本情况、疗效差异和不良反应进行评估。
2 结果
两组病例治疗前的年龄、性别、病因、房颤病程等基本情况经检验差异无显著性。随访时间从12～25个月不等，治疗组平均随访14.5±4.65个月，对照组平均随访15.21±3.54个月。提示两组基本情况可比性较强；治疗后的缺血性中风治疗组无，对照组3例，均经头颅CT确诊，两组比较差异无显著性(P>0.05)；不良反应治疗组出血发生率79.17%，对照组出血发生率7.69%，两组比较差异有非常显著性(P<0.01)，出血部位有皮肤、口腔黏膜、牙龈、球结膜、痰血、血尿和便血等。INR<2.5出血少轻微，出血时INR≥2.6占78.95%，2.6～3.0出血增多，>3.0出血更多见，部位更广泛且相对较重，但两组都没有大出血发生。治疗组有1例因安装埋藏式起搏器，1例撞伤，2例因出血部位多程度相对较重，1例因骨折而中断2周～2个月的华法林治疗。消化道不良反应治疗组1例，对照组4例但多轻微。共有6例，其中对照组2例、治疗组4例自动退出观察未在统计之内。
3 讨论
房颤容易导致心房内血栓形成，并引起脑梗死或其他血管栓塞。随着瓣膜病房颤病人的减少，非瓣膜病房颤病人随着年龄增长而增多，脑梗死的并发症也随之增加。几个随机控制的研究显示，调整计量的华法林可降低功能危险的68%；在这些患者中，中风每年从5%降到1.3%，伴有大出血的危险约1%[1，2]。华发林的作用机制是通过抑制肝脏环氧化还原酶，使无活性的氧化型维生素K(VitK)无法还原为有活性的还原型VitK循环使用，并与VitK竞争羧化酶，使凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成过程中的谷氨酸γ-羧基化受抑制，使这些VitK依赖性凝血因子合成显著减少，从而发挥抗凝作用。房颤病人血浆中的纤维蛋白原，血管壁因子(vWF)和D-二聚体升高，导致血栓形成。华法林能降低血液中D-二聚体水平，达到治疗血栓栓塞的目的[3]。
本研究结果显示华法林与阿司匹林比较，能降低非瓣膜病房颤病人缺血性中风的发生，但两组比较差异无显著性(P>0.05)，与有的报道不同[4，5]，可能与本组样本数较小，观察期不长等有关。本组华法林抗凝出血发生率高达79.17%，当INR>2.6出血发生率就增高，尤其是>3.0时出血发生率更高且出血范围广，程度较重，提示抗凝过程中应定时检测PT，根据INR值随时调整华法林的用量。对老年患者，华法林抗凝强度似乎控制INR在2.0到2.5范围内更佳，可明显减少出血发生率及出血严重程度，并可提高华法林治疗的依从性，同时也可减少缺血性中风的发生。
【参考文献】
1 Feinberg WM. Anticoagulation for prevention of stroke. Neurology， 1998， 51:20-22.
2 Kalra L， Perez I， Melboum A. Risk assessment and anticoagulation for primary stroke prevention in atrial fibrillation. Stroke，1999，30(6):1218-1222.
3 Mugge A. Anticoagulation in patient with AF.Here，1996，6:28-36.
4 王贵锋， 王建祯，刘宇. 华法林在预防心房颤动病人缺血性脑血管病中的作用.河南实用神经疾病杂志，2003，6(2)：45.
5 崔兰，王恩荣，金振一，等. 非瓣膜病心房颤动病人华法林抗凝治疗安全性评价.吉林医学，2003，31(8)：204-205.
作者单位： 200031 上海，上海徐汇区天平地段医院
(编辑：齐 永), 百拇医药(李翊锐，刚凯，张爱莉，竺琼，张芸，杨月嫦， 卢建雄，黄汉菊，陶燕平)