以 β-catenin 为中心的Wnt信号通路在消化道肿瘤发生中的作用
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薛彦萍, 史成章
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薛彦萍, 史成章, 郑州大学第一附属医院消化内科 河南省郑州市 450052
甘肃省中青年科学技术基金资助项目, No.YS031-A21-023
通讯作者: 史成章, 450052, 河南省郑州市, 郑州大学第一附属医院消化内科. scz1679@126.com
电话: 0371-65178797
收稿日期: 2005-11-08 接受日期: 2005-12-08
摘要
Wnt家族基因编码一组糖蛋白信号分子, 这些糖蛋白分子激活的信号通路在人类不同肿瘤中的作用是相互交织的. β-catenin是Wnt信号通路正向调节重要效应物, 其胞质内降解的失调及核内累积激活一系列靶基因的转录导致肿瘤的发生. 这个过程中许多成分质和量的改变与临床不同病理指标有关, 了解这条通路在肿瘤发生过程中具体的分子机制有助于为临床诊断提供依据, 为早期干预治疗提供方法.
关键词: β-catenin, Wnt信号通路, 消化道肿瘤
薛彦萍, 史成章. 以β-catenin为中心的Wnt信号通路在消化道肿瘤发生中的作用. 世界华人消化杂志 2005;13(24):2858-2861
http://www.wjgnet.com/1009-3097/13/2858.asp
0 引言
细胞成为癌细胞时会出现一系列的基因突变. 细胞内分子的集聚、构像或细胞定位的改变可以影响胞内信号转导系统, 导致其恶性变. 识别这些效应分子并且明确他介导的顺序事件对于了解疾病的进程以及有可能发现未来治疗中新的靶向目标是非常重要的. β-环连蛋白 (β-catenin) 处于一个关键的进化连接点, 他将细胞黏附和细胞骨架的组成和与细胞扩增和分化相关的基因表达调节联系起来. β-catenin在E钙黏蛋白-环连蛋白复合体发挥细胞黏附分子的作用, 对维持上皮细胞的正常形态结构及细胞间的连接发挥起重要作用. 同时, β-catenin也是Wnt信号通路重要的信号因子, 围绕其在胞质内的积累、进核为中心的网络系统是Wnt信号通路发挥作用的基础.这篇综述将集中探讨其在胃肠道肿瘤中的作用.
1 β-catenin的结构和Wnt信号途径
β-catenin(β-cat) 是一种多功能的胞质蛋白, 含781个氨基酸, 并含有不同的蛋白结合功能域. 其氨基末端含有数个糖原合成酶激酶-3β(glycogen synthase kinase 3β, GSK-3β) 和酪蛋白激酶1α(casein kinase 1α, CK1α) 的磷酸化位点, 羧基末端有活化相应靶基因的功能, 中间区域由42个氨基酸的12-14个重复序列的基本肽链单位组成, 形成Arm区域, 含有大肠腺瘤息肉蛋白, T细胞转录因子结合位点. 这些分子结构的特点决定了β-cat在Wnt信号途径起作用. Wnt信号途径: Wnt信号传导通路(the wingless pathway in Drosophila) 是一条十分保守的信号通路, 在胚胎发育过程以及多种肿瘤的发生发展中起作用. 由于其在人类不同肿瘤疾病中的广泛激活, 调节细胞的生长、迁移和分化. 因此, 被认定为肿瘤发生过程中关键的信号通路之一.
1.1 经典的Wnt信号途径
1.1.1 胞膜上的信号 Wnts是由不同种类的细胞所产生的分泌型糖化蛋白, 通过旁分泌方式发挥作用[1]. Wnt家族至少包含19个富含半胱氨酸的糖化蛋白, 目前仅了解其中的少部分, 例如Wnt-1, Wnt-3a和Wnt-8, 他们激活经典的Wnt/β-catenin途径. Wnt蛋白在胞膜上和一种名为卷曲蛋白 (frizzled, Frz) 的七次跨膜受体相结合, 同时结合还有辅助受体低密度脂蛋白受体相关蛋白 (low density lipoprotein receptor related protein LRP-5, LRP-6). 这是Wnt信号通路活化的重要起始信号[2]. Wnt和Fz受体的结合被WIF-1, Cerberus和FrzB竞争性抑制, 而Dickkof家族 (DKK-1, DKK-2) 通过间接减少可利用的辅助受体LRP的数量来间接抑制Wnt与膜受体的结合[3, 4].
1.1.2 胞质内的信号 胞质内β-cat的水平在正常情况下被多蛋白降解复合体调控, 这组复合体包括大肠腺瘤息肉蛋白 (APC)、轴蛋白 (Axin)、糖原合成酶激酶 (GSK-3β) 和酪蛋白激酶1α/ε(CK1α), 复合体的功能在于使β-cat磷酸化, 而后被泛素-蛋白酶体系统降解 ......
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