泛昔洛韦加拉米夫丁联合治疗慢性乙型肝炎
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深圳罗湖医院肝病中心
深圳市罗湖区人民医院肝病研究中心 *同济医科大学同济医院肝病研究所
【摘要】 目的 观察泛昔洛维加拉米夫丁联合治疗慢性乙型肝炎(CHB)：对血清HBeAg血清转换的影响。方法 根据治疗前血清ALT水平，分为A、B、C三组，各组随机分为两种用药模式：(1)联合用药(Ⅰ)：泛昔洛维(FCV)250mg,t.i.d×6mons加拉米夫丁(LMD)100mg,qd×6mons；(2)单一用药(Ⅱ)：LMD 100mg， qd×6mons。结果 在A、B、C三组中，各组联合用药的HBeAg血清转换率明显高于单一用药者，(P<0.05)；治疗前血清ALT>ULN 5倍者的HBeAg血清转换率明显高于ALT在ULN2～5倍或
慢性乙型肝炎(CHB)的抗病毒治疗，近10余年来取得了很大进展，核苷类似物的问世，把CHB的抗病毒治疗推向一个新阶段。其中拉米夫丁(LMD)与泛昔洛维(FCV)的抗HBV治疗受到普遍关注，早期临床研究多为单一用药，HBV-DNA转阴率较高，但HBeAg血清转换率较低，因此有学者建议联合用药，以期能取得持久清除HBV的协同疗效，并减少耐药性。为此，我们自1999年6月至2000年4月，应用FCV+LMD联合治疗CHB，观察其对HBeAg血清转换的作用。
, 百拇医药
病例选择及观察方法
一、病例选择
本组共54例，男性42例，女性12例；年龄<20岁者3例，20～29岁者20例，30～39岁者22例，40～49岁者9例；符合以下标准时列为受试者。
1.临床诊断为乙型肝炎，病程在6个月以上，符合1995年全国第5次传染病与寄生虫病学术会议修订的肝炎诊断标准；
2.HBV血清学标志HBeAg及HBV-DNA双阳性；
3.近6个月内未用抗病毒药物治疗；
4.年龄13～50岁。
二、方法
1.分组：根据血清ATL水平，分为A、B、C三组。A：17例，血清ALT水平大于正常上限(ULN)5倍；B：16例，血清ALT水平在ULN 2～5倍范围；C：21例，血清ATL水平低于ULN 2倍。各组随机分为FCV加LMD联合用药(Ⅰ)及LMD单一用药(Ⅱ)两种模式。
, 百拇医药
2.给药方法：
联合用药(Ⅰ)：FCV(丽珠风，丽珠集团丽威公司出品)250mg，每日3次，LMD(贺普丁，Glaxowellcome 公司出品)100mg/d，一次服；联合用药持续6个月。在治疗期间不加用影响疗效的其他抗病毒药或免疫调节剂，有明显症状及肝功能明显异常者，可给予对症及支持疗法。
单一用药(Ⅱ)：LMD 100 mg/d，一次服，持续用药6个月。其他药物同联合用药。
3.观察方法：治疗前、治疗期间及治疗结束时，分别检测血清生化指标，如血清胆红素(BIL)及ALT，用EIA法检测HBV血清指标“二对半”，用荧光定量PCR法检测HBV-DNA(HBV-DNA>103copies/ml为阳性；<103copies/ml时为阴性)。
4.统计方法：百分率比较采用c 2检验，〈 0.05为差异有显著性。
, 百拇医药
结 果
一、联合用药与单一用药治疗前、后HBV血清标志的变化：见表1。
1.HBV-DNA转阴率：在A、B、C三组中，联合用药与单一用药的HBV-DNA转阴率相似，两组无显著差异。
2.HBeAg血清转换(伴随HBV-DNA转阴)：在A、B、C三组中，联合用药者HBeAg血清转换率分别为62.5%，50%及20%，单一用药者分别为33.33%，25%及9.09%，二者差异显著；治疗前ALT水平高于ULN 5倍者，其HBeAg血清转换率较ALT
表1 联合用药与单一用药治疗前、后血清HBV-DNA及e系统的变化
, 百拇医药
二、联合用药与单一用药治疗前、后血清ALT的变化
如表2所示，在A、B、C三组中，联合用药的血清ALT复常率较单一用药者有一定提高，但无显著性差异。
表2 联合用药与单一用药治疗前、后血清ALT的变化
, 百拇医药
讨 论
FCV与LMD均属核苷类似物，临床研究证明[1,2]，两者均有抑制病毒复制的作用，减轻体内HBV负荷，恢复肝功能及改善肝组织学损害。但单一用药时，HBeAg血清转换率低，停药后HBV复制反跳，且可引起HBV-DNA聚合酶突变，产生耐药性。为此，学者们借鉴爱滋病的治疗，提出了CHB的联合用药模式。HBV与人类免疫缺陷病毒(HIV)同属逆转录病毒。已知联合用药治疗HIV感染，在降低HIV负荷，改善CD4+-T细胞功能，以及减少耐药性等方面，均优于单一药物治疗，因此，把治疗HIV感染的联合用药移植于HBV感染的治疗对策，是目前备受关注的课题。Colledge [3]等观察了FCV与LMD分别单用或二者联合用药对鸭乙肝病毒(DHBV)的抑制作用，证明联合用药对DHBV复制方面有协同抑制作用。候金林等[4]进行了FCV加LMD联合和单用LMD治疗HBV清除动力学比较的研究，发现HBV-DNA平均下降对数值在LMD单一治疗组为1.8 ± 0.2，在FCV+LMD联合治疗组为2.5 ± 0.8，且联合治疗3个月后的HBV清除力高。基于以上认识，我们应用FCV+LMD联合治疗CHB，观察其对HBeAg血清转换的作用。HBeAg的血清转换是CHB由免疫耐受恢复至免疫应答的重要标志，我们的观察结果表明：在A、B、C三组中，各组联合用药时的HBeAg血清转换，均高于单一用药时，这提示联合用药可提高机体的免疫应答，促进完全免疫反应，以清除HBV。我们的观察结果还表明，无论是联合或单一用药，它们诱导的HBeAg血清转换率与治疗前血清ALT水平呈明显正相关，这与单用LMD时HBeAg血清转换情况相似 [5]，Boni等发现，LMD能纠正CHB患者T细胞的低反应性，强化CD4介导的对HBV核衣抗原的反应 [6]，这可解释ALT水平与HBeAg血清转换率的相关性。联合用药更能增强此种作用。
我们所用的FCV为国产丽珠风，起用时间较短，因此联合用药的持久抗HBV效应及其能否推迟彼此耐药性的产生，尚需进一步随访观察。, 百拇医药(李绍白 徐克成 翁绍纪 雷春 叶平)
【摘要】 目的 观察泛昔洛维加拉米夫丁联合治疗慢性乙型肝炎(CHB)：对血清HBeAg血清转换的影响。方法 根据治疗前血清ALT水平，分为A、B、C三组，各组随机分为两种用药模式：(1)联合用药(Ⅰ)：泛昔洛维(FCV)250mg,t.i.d×6mons加拉米夫丁(LMD)100mg,qd×6mons；(2)单一用药(Ⅱ)：LMD 100mg， qd×6mons。结果 在A、B、C三组中，各组联合用药的HBeAg血清转换率明显高于单一用药者，(P<0.05)；治疗前血清ALT>ULN 5倍者的HBeAg血清转换率明显高于ALT在ULN2～5倍或
慢性乙型肝炎(CHB)的抗病毒治疗，近10余年来取得了很大进展，核苷类似物的问世，把CHB的抗病毒治疗推向一个新阶段。其中拉米夫丁(LMD)与泛昔洛维(FCV)的抗HBV治疗受到普遍关注，早期临床研究多为单一用药，HBV-DNA转阴率较高，但HBeAg血清转换率较低，因此有学者建议联合用药，以期能取得持久清除HBV的协同疗效，并减少耐药性。为此，我们自1999年6月至2000年4月，应用FCV+LMD联合治疗CHB，观察其对HBeAg血清转换的作用。
, 百拇医药
病例选择及观察方法
一、病例选择
本组共54例，男性42例，女性12例；年龄<20岁者3例，20～29岁者20例，30～39岁者22例，40～49岁者9例；符合以下标准时列为受试者。
1.临床诊断为乙型肝炎，病程在6个月以上，符合1995年全国第5次传染病与寄生虫病学术会议修订的肝炎诊断标准；
2.HBV血清学标志HBeAg及HBV-DNA双阳性；
3.近6个月内未用抗病毒药物治疗；
4.年龄13～50岁。
二、方法
1.分组：根据血清ATL水平，分为A、B、C三组。A：17例，血清ALT水平大于正常上限(ULN)5倍；B：16例，血清ALT水平在ULN 2～5倍范围；C：21例，血清ATL水平低于ULN 2倍。各组随机分为FCV加LMD联合用药(Ⅰ)及LMD单一用药(Ⅱ)两种模式。
, 百拇医药
2.给药方法：
联合用药(Ⅰ)：FCV(丽珠风，丽珠集团丽威公司出品)250mg，每日3次，LMD(贺普丁，Glaxowellcome 公司出品)100mg/d，一次服；联合用药持续6个月。在治疗期间不加用影响疗效的其他抗病毒药或免疫调节剂，有明显症状及肝功能明显异常者，可给予对症及支持疗法。
单一用药(Ⅱ)：LMD 100 mg/d，一次服，持续用药6个月。其他药物同联合用药。
3.观察方法：治疗前、治疗期间及治疗结束时，分别检测血清生化指标，如血清胆红素(BIL)及ALT，用EIA法检测HBV血清指标“二对半”，用荧光定量PCR法检测HBV-DNA(HBV-DNA>103copies/ml为阳性；<103copies/ml时为阴性)。
4.统计方法：百分率比较采用c 2检验，〈 0.05为差异有显著性。
, 百拇医药
结 果
一、联合用药与单一用药治疗前、后HBV血清标志的变化：见表1。
1.HBV-DNA转阴率：在A、B、C三组中，联合用药与单一用药的HBV-DNA转阴率相似，两组无显著差异。
2.HBeAg血清转换(伴随HBV-DNA转阴)：在A、B、C三组中，联合用药者HBeAg血清转换率分别为62.5%，50%及20%，单一用药者分别为33.33%，25%及9.09%，二者差异显著；治疗前ALT水平高于ULN 5倍者，其HBeAg血清转换率较ALT
表1 联合用药与单一用药治疗前、后血清HBV-DNA及e系统的变化
| 分组 | HBV-DNA | e系统 | |||||
| 治前(+)例数(%) | 治后(-)例数(%) | P值 | HBeAg(+)/抗-HBe(-)治前例数(%) | HBeAg(-)/抗-HBe(+)治后例数(%) | P值 | ||
| A | Ⅰ | 8(100) | 8(100) | 0.05 | 8(100) | 5(62.5) | <0.05 |
| Ⅱ | 9(100) | 8(88.8) | 9(100) | 3(33.3) | |||
| B | Ⅰ | 8(100) | 7(87.5) | >0.05 | 8(100) | 4(50.0) | <0.05 |
| Ⅱ | 8(100) | 7(87.5) | 8(100) | 2(25.0) | |||
| C | Ⅰ | 10(100) | 8(80.0) | >0.05 | 10(100) | 2(20.0) | <0.05 |
| Ⅱ | 11(100) | 9(81.8) | 11(100) | 1(9.09) | |||
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二、联合用药与单一用药治疗前、后血清ALT的变化
如表2所示，在A、B、C三组中，联合用药的血清ALT复常率较单一用药者有一定提高，但无显著性差异。
表2 联合用药与单一用药治疗前、后血清ALT的变化
| 分组 | 例数 | ALT(U/L) | ALT | ||
| 治疗前(xˉ± S) | 治疗后(xˉ±S) | 复常*例数(%) | |||
| A | Ⅰ | 8 | 283.4 ± 81.3 | 45.8 ± 30.6 | 6/8(75.0) |
| Ⅱ | 9 | 268.5 ± 74.2 | 54.7 ± 40.2 | 6/9(66.6) | |
| B | Ⅰ | 8 | 140.8 ± 59.3 | 52.6 ± 32.4 | 6/8(75.0) |
| Ⅱ | 8 | 158.6 ± 48.2 | 56.3 ± 30.7 | 5/8(62.5) | |
| C | Ⅰ | 10 | 64.4 ± 16.2 | 42.2 ± 16.9 | 6/10(60.0) |
| Ⅱ | 11 | 58.3 ± 20.5 | 44.5 ± 18.2 | 5/11(45.4) | |
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讨 论
FCV与LMD均属核苷类似物，临床研究证明[1,2]，两者均有抑制病毒复制的作用，减轻体内HBV负荷，恢复肝功能及改善肝组织学损害。但单一用药时，HBeAg血清转换率低，停药后HBV复制反跳，且可引起HBV-DNA聚合酶突变，产生耐药性。为此，学者们借鉴爱滋病的治疗，提出了CHB的联合用药模式。HBV与人类免疫缺陷病毒(HIV)同属逆转录病毒。已知联合用药治疗HIV感染，在降低HIV负荷，改善CD4+-T细胞功能，以及减少耐药性等方面，均优于单一药物治疗，因此，把治疗HIV感染的联合用药移植于HBV感染的治疗对策，是目前备受关注的课题。Colledge [3]等观察了FCV与LMD分别单用或二者联合用药对鸭乙肝病毒(DHBV)的抑制作用，证明联合用药对DHBV复制方面有协同抑制作用。候金林等[4]进行了FCV加LMD联合和单用LMD治疗HBV清除动力学比较的研究，发现HBV-DNA平均下降对数值在LMD单一治疗组为1.8 ± 0.2，在FCV+LMD联合治疗组为2.5 ± 0.8，且联合治疗3个月后的HBV清除力高。基于以上认识，我们应用FCV+LMD联合治疗CHB，观察其对HBeAg血清转换的作用。HBeAg的血清转换是CHB由免疫耐受恢复至免疫应答的重要标志，我们的观察结果表明：在A、B、C三组中，各组联合用药时的HBeAg血清转换，均高于单一用药时，这提示联合用药可提高机体的免疫应答，促进完全免疫反应，以清除HBV。我们的观察结果还表明，无论是联合或单一用药，它们诱导的HBeAg血清转换率与治疗前血清ALT水平呈明显正相关，这与单用LMD时HBeAg血清转换情况相似 [5]，Boni等发现，LMD能纠正CHB患者T细胞的低反应性，强化CD4介导的对HBV核衣抗原的反应 [6]，这可解释ALT水平与HBeAg血清转换率的相关性。联合用药更能增强此种作用。
我们所用的FCV为国产丽珠风，起用时间较短，因此联合用药的持久抗HBV效应及其能否推迟彼此耐药性的产生，尚需进一步随访观察。, 百拇医药(李绍白 徐克成 翁绍纪 雷春 叶平)