抗高血压新药研究进展
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2005年12月31日
作者：康贝
随着对高血压发病机制研究的不断深入，在高血压病因学、病理生理学和治疗学等方面都取得了令人瞩目的成就。基础研究与大规模临床试验相结合，使得降压治疗能更好地纠正高血压的各种病理生理状态，明显降低患者的心血管病事件发生率和死亡率，对各种常用抗高血压药物的利弊有了较全面的认识。新药开发研究使得降压药物朝着高效长效、高度心血管选择性、多器官保护作用、能纠正高血压所并发的各种代谢紊乱，以及低副作用方向发展，大大改善了高血压患者的远期预后。本文就高血压病的新药研究及应用进展予以概述:
1 肾素-血管紧张素系统抑制剂
肾素-血管紧张素系统(RAS)对正常的心血管系统发育，电解质和体液平衡，血压调节，以及病理状态下心血管系统结构与功能重塑中起重要作用[1]。在高血压病中，心血管系统组织局部的RAS处于激活状态。肾素和血管紧张素转换酶是该系统激活过程的2个关键性限速酶，而二者催化产生的血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)的目前已知作用大部分是通过其1型受体(AT1受体)起作用的。因而，阻断RAS的病理作用可从上述三个位点着手，即抑制肾素以减少血管紧张素原转化为血管紧张素Ⅰ；抑制血管紧张素转换酶以减少Ang Ⅱ的产生；拮抗AT1受体以阻断其升压及其它病理作用。血管紧张素转换酶抑制剂不仅能有效降压，对血脂和血糖代谢无不良影响，而且具有多器官保护作用，能防止和逆转心血管重塑，副作用较少，现已成为临床上广泛应用的一类降压药物。但该类药物药理选择性较差，对缓激肽、脑啡呔、P物质、神经降压素等均有不同的影响。另一方面，体内催化Ang Ⅰ产生AngⅡ过程除了血管紧张素转换酶外，尚有糜酶、组织蛋白酶等参与。其结果是，一方面血管紧张素转换酶抑制剂对激肽等系统的影响而产生负作用，另一方面，长期应用血管紧张素转换酶抑制剂可能导致反馈性激活AngⅡ产生的旁路途径而致RAS系统的抑制不完全。而肾素抑制剂和AT1受体拮抗剂则能高度特异性地抑制RAS系统。肾素抑制剂的研究已取得了许多进展，其中一些药物已进入Ⅲ期临床试验阶段。AT1受体拮抗剂已进入临床。
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1.1 肾素抑制剂: 肾素抑制剂能有效地、高度选择性地抑制RAS系统，具有抗交感作用，因而避免了血管扩张后反射性的心动过速；能改善心衰患者的血流动力学；对肾脏的保护作用强于ACEI和AT1受体拮抗剂；预期副作用小[2]。最早研究的抗肾素制剂为特异性抗肾素抗体，其降压作用与ACEI相当，但因具有抗原性，不能口服，临床应用受限。合成的肽类和非肽类肾素拮抗剂均具有明显的降压作用。肽类肾素拮抗剂如雷米克林(remikiren)，依那克林(enalkiren)属第一代肾素抑制剂，具有生物利用度低，口服有首过效应，易为蛋白酶水解等缺点，临床应用价值低。第二代肾素抑制剂属非肽类，能克服上述缺点，如A-72517[3]，Ro-42-5892[4]等均为口服剂型，在动物实验中具有较高的生物利用度，有望成为新型的抗高血压药物。
1.2 血管紧张素Ⅱ受体(AT1)拮抗剂: AngⅡ目前已知的所有作用在成熟的组织中都是通过AT1受体介导的。AT2作用尚不清楚，有学者报道AT2具抑制分裂原促细胞增殖的作用，并与降压有关， 与AT1共同起平衡血压的作用[5]。阻断AT1受体可达到理想的降压目的。AT1受体拮抗剂按其化学性质可分为肽类和非肽类。70年代出现的非选择性AT1肽类拮抗剂肌丙抗增压素(Saralasin)，可阻断所有的AT受体，因短效，无口服活性和有部分激动剂特征，限制了临床应用。而新型的非肽类AT1受体拮抗剂芦沙坦(Losartan)口服有效，长效、降压平稳、抑制左心室肥厚、具肾脏保护作用和预防脑卒中的作用。芦沙坦口服呈剂量依赖的降压效应，无心律改变或其它不良反应。对收缩压和舒张压均有作用，不改变血压昼夜节律。对体重、血电解质、肌酐清除率尿量或尿钠排泄无明显变化。能降低血尿酸，增加尿酸排泄。
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2 T-型钙通道阻滞剂
平滑肌细胞膜上的钙通道存在L-型与T-型两种亚型。过去临床使用的钙拮抗剂均是阻滞L-型通道。由于以前缺乏特异性的T-型钙通道阻滞剂作为研究工具，目前对T-型钙通道的生理功能尚不完全明了。T-型钙通道存在于心脏起搏细胞，与心脏及血管的生长与重塑密切相关。在胚胎期，T-型钙通道有显著表达。而在成年，除了肥厚的心肌和血管壁外鲜见表达。选择性T-通道阻滞剂米贝地尔(mibefradil)，对T通道的作用是对L通道作用的30～100倍[9]。与L型钙阻滞剂相比，T通道阻滞剂具有高度血管选择性，扩张冠脉而缓解心绞痛; 无负性肌力作用; 无反射性心动过速，并能减慢心率;副作用小[10]。尤其适用于高血压合并冠心病和心衰患者。由于米贝地尔能抑制蛋白激酶C(PKC)，阻断了细胞的增殖信号，因而能强烈抑制血管重塑及平滑肌细胞增殖; 同时，它能阻断去甲肾上腺素及内皮素对血管的收缩作用，甚至对PKC激动剂所致已收缩的血管起舒张作用。一项米贝地尔与ACEI的对照研究表明，米贝地尔在逆转左心室肥厚的保护肾功能方面略逊于依那普利[11]。米贝地尔的出现，不仅为高血压的治疗提供了一种新的武器，而且必将对T-型钙通道的生理功能的研究起着重大的推动作用。
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3 咪唑啉受体兴奋剂
在高血压病的中枢调节中，压力感受器发放的冲动投射到延髓腹外侧核，孤束核，通过调节交感神经的传出冲动而调节血压。过去认为该中枢只存在α2-受体。传统的中枢降压药可乐定是通过刺激α2-受体，导致交感神经传出活动下降而降压。α2受体除与降压有关外， 尚致嗜睡，口干等副作用。现在研究表明，α2-受体主要存在于孤束核与蓝斑核，而腹外侧核主要是11-咪唑啉受体[6]，只参与降压，不引起嗜睡。近端肾小管也存在I1-咪唑啉受体，受刺激后引起利钠作用。I1-咪唑啉受体兴奋剂为第二代中枢降压药。国外已开始使用莫索尼定(moxonidine)和利美尼定(rilmenidine)，降压效果与可乐定相似，但副作用明显减轻。研究表明该类药物能有效抑制左心室肥厚，逆转血管重塑，抗心率失常，防止肾硬化，对血脂无不良影响，停药后无反跳现象[7]。最近Paul等[8]报道了莫索尼定能改善肥胖型SHR的糖耐量和促进胰岛素的分泌。
4 内皮素受体拮抗剂
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内皮素是一种强大的血管收缩物质，除具有强烈的血管收缩作用外，尚能促进其它血管收缩物质，如5-羟色胺，血管紧张素Ⅱ等释放。内皮素受体分A，B两型(ETA，ETB)。ETA主要分布于心血管组织，ETB则分布于肾肺等心血管外组织。但有研究表明，在大多数高血压早期，尤其是无肾衰和动脉粥样硬化时，其血浆内皮素浓度正常，因而在高血压病发病中的地位尚待探讨。然而，内皮素主要是一种局部旁分泌因子而非一种循环激素，也仍有相当多病人的内皮素水平升高，其受体拮抗剂可以起到降压作用。在自发性高血压大鼠(SHR)的平滑肌和肾脏的ETA受体基因表达明显高于正常血压的WKY大鼠，表明内皮素在高血压的发病机制中具有一定的作用。BQ123和BQ153均系人工合成的ETA肽类拮抗剂，具有高特异性高亲和力和水溶性的特点，能有效抑制内皮素引起的升压效应。BMS-182874是一种口服有效的特异性ETA受体拮抗剂，对多种高血压动物模型均产生良好的降压作用[12]。Bosentan(Ro 47-0203)则是一种非肽类的混合型拮抗剂，能拮抗所有的已知内皮素受体，药理研究表明，Bosentan是一种有效的慢性降压药物，具有心血管靶器官保护作用，能减弱儿茶酚胺介导的致心肌肥厚作用[13] 。与ACEI合用可能具有协同作用。
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5 作用于5-羟色胺受体的降压药
5-羟色胺(5-HT)主要存在于脑组织，肠道嗜铬组织和血小板中。其受体根椐对不同配基的亲和力可分为7类，各类中又可分为若干受体亚型。5-HT1A受体主要分布于神经中枢，交感神经末稍及平滑肌细胞上，介导血管扩张，而5-HT2受体则/导致血管收缩。5-HT可通过HT2受体使体内缩血管物质如组胺，PGF2α，血管紧张素Ⅱ，去甲肾上腺素的释放增多，作用增强，也能刺激血管平滑肌细胞增殖。在某些类型的原发性高血压中起一定的作用。 酮舍林(Ketanserin)是高度选择性的HT2受体拮抗剂，兼有较弱的α1-受体阻滞作用，能干扰5-HT的缩血管作用， 降低外周血管阻力，器官血流增多， 血压下降 ， 尚能阻断5-HT导致的血管平滑肌细胞增殖[14]。乌拉地尔(Urapidil)可阻断外周突触后膜α1受体， 兼有兴奋中枢5-HT1A 受体， 抑制外周交感神经张力， 增强副交感神经活动而降压。 本类药具有较强的血管扩张作用，因对中枢的5-HT1A 受体有兴奋作用而阻断反射性的心动过速。对心输出量，动脉压力感受器，心肺反射无影响。由于5-HT在高血压的发病机制中的作用尚未完全阐明，本类药物尚未广泛用于降压治疗，也未见更新型的药物报道。
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6 神经肽Y抑制剂
神经肽Y(NPY)是一种含有36个氨基酸残基的多肽，在外周常与去甲肾上腺素共存于交感神经末梢。NPY具有三种受体亚型(Y1，Y2，Y3)，广泛分布于中枢神经系统和外周多种组织和器官，参与多系统功能调节。心血管系统主要以Y1受体为主。NPY具有缩血管，增强内源性缩血管物质与抑制内源性舒血管物质的效应，可致血管平滑肌细胞增殖和心肌肥厚。在大脑主要以Y2受体为主，在海马区密度尤大，介导升压反应，Y1主要分布于皮层，介导降压反应[15]。在SHR的孤束核中Y2受体密度较WKY高25%[16]。这些均提示NPY在高血压病发病中具相当重要的作用。NPY的拮抗剂有肽类和非肽类两种，前者缺点是稳定性差，药效持续时间短。Benextramine是一种较早出现的具有阻断NPY的作用的α-受体阻滞剂，但在有效剂量时非特异副作用较多，临床应用受限。本类药物中较有前途的α-trinositol是一种肌醇类似物，对突触后膜Y1和Y2受体均具有高度特异性的阻断作用，经证实具有降压作用[17]。
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7 K+通道开放剂
外周动脉的张力和管径大小受血管平滑肌细胞膜电位的影响，而膜电位又受钾通道的影响。 K+通道开放剂可增加K外流， 导致细胞膜超极化， 电压依赖性钙通道关闭， 减少胞外Ca++ 内流，降低胞内游离Ca++浓度， 从而引起血管舒张。K+通道开放剂对冠状动脉， 肾动脉乃至全身血管均具有强烈扩张作用， 是有效的抗高血压制剂，但能引起较强的反射性心动过速，合用β-阻滞剂可纠正。本类新药层出不穷，药理性质均有不程度的改进[18,19]。
8 心钠素(ANP)及内肽酶抑制剂(NEP-i)
作为体内升压物质的天然拮抗剂，心钠素的药理特征几乎综合了各种降压药的特点，可通过其A型和B型受体激活腺苷酸环化酶，具有强大的利尿利钠和扩张血管作用。静脉灌注心钠素能产生明显的降压效果。心钠素的生物半衰期很短，主要受中性内肽酶的降解。中性内肽酶抑制剂能延长心钠素的半衰期， 提高血清心钠素、脑钠素、cAMP的浓度，降低血浆肾素水平[20]。NEP-i与血管紧张素转换酶抑制剂合具有协同效果[21]。 已有小规模的临床实验证实具有抗高血压作用， 有望成为抗高血压新药。心钠素C型受体介导心钠素从循环中清除，不具有激活腺苷酸环化酶的作用，其受体抑制剂同样具有延长心钠素的半衰期，增强其降压与利尿作用[22]。
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9 降钙素基因相关肽(CGRP)
CGRP系降钙素基因表达的含37个氨基酸残基的多肽类血管活性物质，广泛分布于心血管、呼吸、消化、神经和内分泌系统中。在心血管系统中，CGRP与P物质存在于同一神经纤维中，一起释放。CGRP与相应的受体结合后，可通过激活腺苷酸环化酶引起cAMP升高，并可引起前列环素释放增加，具有强烈的血管舒张作用和正性肌力作用；抑制内皮素对血管平滑肌细胞的增殖促进作用。CGRP基因在DOC-盐高血压大鼠的神经中表达增高[23]，而在SHR的神经组织中水平下降，高血压病人血浆的CGRP水平也降低。研究表明CGRP水平的下降可能是高血压维持和发展的重要因素。在多种高血压动物模型中，CGRP起着代偿性扩张血管的作用。CGRP特异性受体拮抗剂可引起剂量依赖性的升压反应[23]。CGRP在心肌缺血预处理机制中起重要作用。目前有关CGRP的研究很多，有希望在不久的将来开发出一类具有广泛作用的强有力的心血管药物。
参考文献 略, http://www.100md.com
随着对高血压发病机制研究的不断深入，在高血压病因学、病理生理学和治疗学等方面都取得了令人瞩目的成就。基础研究与大规模临床试验相结合，使得降压治疗能更好地纠正高血压的各种病理生理状态，明显降低患者的心血管病事件发生率和死亡率，对各种常用抗高血压药物的利弊有了较全面的认识。新药开发研究使得降压药物朝着高效长效、高度心血管选择性、多器官保护作用、能纠正高血压所并发的各种代谢紊乱，以及低副作用方向发展，大大改善了高血压患者的远期预后。本文就高血压病的新药研究及应用进展予以概述:
1 肾素-血管紧张素系统抑制剂
肾素-血管紧张素系统(RAS)对正常的心血管系统发育，电解质和体液平衡，血压调节，以及病理状态下心血管系统结构与功能重塑中起重要作用[1]。在高血压病中，心血管系统组织局部的RAS处于激活状态。肾素和血管紧张素转换酶是该系统激活过程的2个关键性限速酶，而二者催化产生的血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)的目前已知作用大部分是通过其1型受体(AT1受体)起作用的。因而，阻断RAS的病理作用可从上述三个位点着手，即抑制肾素以减少血管紧张素原转化为血管紧张素Ⅰ；抑制血管紧张素转换酶以减少Ang Ⅱ的产生；拮抗AT1受体以阻断其升压及其它病理作用。血管紧张素转换酶抑制剂不仅能有效降压，对血脂和血糖代谢无不良影响，而且具有多器官保护作用，能防止和逆转心血管重塑，副作用较少，现已成为临床上广泛应用的一类降压药物。但该类药物药理选择性较差，对缓激肽、脑啡呔、P物质、神经降压素等均有不同的影响。另一方面，体内催化Ang Ⅰ产生AngⅡ过程除了血管紧张素转换酶外，尚有糜酶、组织蛋白酶等参与。其结果是，一方面血管紧张素转换酶抑制剂对激肽等系统的影响而产生负作用，另一方面，长期应用血管紧张素转换酶抑制剂可能导致反馈性激活AngⅡ产生的旁路途径而致RAS系统的抑制不完全。而肾素抑制剂和AT1受体拮抗剂则能高度特异性地抑制RAS系统。肾素抑制剂的研究已取得了许多进展，其中一些药物已进入Ⅲ期临床试验阶段。AT1受体拮抗剂已进入临床。
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1.1 肾素抑制剂: 肾素抑制剂能有效地、高度选择性地抑制RAS系统，具有抗交感作用，因而避免了血管扩张后反射性的心动过速；能改善心衰患者的血流动力学；对肾脏的保护作用强于ACEI和AT1受体拮抗剂；预期副作用小[2]。最早研究的抗肾素制剂为特异性抗肾素抗体，其降压作用与ACEI相当，但因具有抗原性，不能口服，临床应用受限。合成的肽类和非肽类肾素拮抗剂均具有明显的降压作用。肽类肾素拮抗剂如雷米克林(remikiren)，依那克林(enalkiren)属第一代肾素抑制剂，具有生物利用度低，口服有首过效应，易为蛋白酶水解等缺点，临床应用价值低。第二代肾素抑制剂属非肽类，能克服上述缺点，如A-72517[3]，Ro-42-5892[4]等均为口服剂型，在动物实验中具有较高的生物利用度，有望成为新型的抗高血压药物。
1.2 血管紧张素Ⅱ受体(AT1)拮抗剂: AngⅡ目前已知的所有作用在成熟的组织中都是通过AT1受体介导的。AT2作用尚不清楚，有学者报道AT2具抑制分裂原促细胞增殖的作用，并与降压有关， 与AT1共同起平衡血压的作用[5]。阻断AT1受体可达到理想的降压目的。AT1受体拮抗剂按其化学性质可分为肽类和非肽类。70年代出现的非选择性AT1肽类拮抗剂肌丙抗增压素(Saralasin)，可阻断所有的AT受体，因短效，无口服活性和有部分激动剂特征，限制了临床应用。而新型的非肽类AT1受体拮抗剂芦沙坦(Losartan)口服有效，长效、降压平稳、抑制左心室肥厚、具肾脏保护作用和预防脑卒中的作用。芦沙坦口服呈剂量依赖的降压效应，无心律改变或其它不良反应。对收缩压和舒张压均有作用，不改变血压昼夜节律。对体重、血电解质、肌酐清除率尿量或尿钠排泄无明显变化。能降低血尿酸，增加尿酸排泄。
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2 T-型钙通道阻滞剂
平滑肌细胞膜上的钙通道存在L-型与T-型两种亚型。过去临床使用的钙拮抗剂均是阻滞L-型通道。由于以前缺乏特异性的T-型钙通道阻滞剂作为研究工具，目前对T-型钙通道的生理功能尚不完全明了。T-型钙通道存在于心脏起搏细胞，与心脏及血管的生长与重塑密切相关。在胚胎期，T-型钙通道有显著表达。而在成年，除了肥厚的心肌和血管壁外鲜见表达。选择性T-通道阻滞剂米贝地尔(mibefradil)，对T通道的作用是对L通道作用的30～100倍[9]。与L型钙阻滞剂相比，T通道阻滞剂具有高度血管选择性，扩张冠脉而缓解心绞痛; 无负性肌力作用; 无反射性心动过速，并能减慢心率;副作用小[10]。尤其适用于高血压合并冠心病和心衰患者。由于米贝地尔能抑制蛋白激酶C(PKC)，阻断了细胞的增殖信号，因而能强烈抑制血管重塑及平滑肌细胞增殖; 同时，它能阻断去甲肾上腺素及内皮素对血管的收缩作用，甚至对PKC激动剂所致已收缩的血管起舒张作用。一项米贝地尔与ACEI的对照研究表明，米贝地尔在逆转左心室肥厚的保护肾功能方面略逊于依那普利[11]。米贝地尔的出现，不仅为高血压的治疗提供了一种新的武器，而且必将对T-型钙通道的生理功能的研究起着重大的推动作用。
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3 咪唑啉受体兴奋剂
在高血压病的中枢调节中，压力感受器发放的冲动投射到延髓腹外侧核，孤束核，通过调节交感神经的传出冲动而调节血压。过去认为该中枢只存在α2-受体。传统的中枢降压药可乐定是通过刺激α2-受体，导致交感神经传出活动下降而降压。α2受体除与降压有关外， 尚致嗜睡，口干等副作用。现在研究表明，α2-受体主要存在于孤束核与蓝斑核，而腹外侧核主要是11-咪唑啉受体[6]，只参与降压，不引起嗜睡。近端肾小管也存在I1-咪唑啉受体，受刺激后引起利钠作用。I1-咪唑啉受体兴奋剂为第二代中枢降压药。国外已开始使用莫索尼定(moxonidine)和利美尼定(rilmenidine)，降压效果与可乐定相似，但副作用明显减轻。研究表明该类药物能有效抑制左心室肥厚，逆转血管重塑，抗心率失常，防止肾硬化，对血脂无不良影响，停药后无反跳现象[7]。最近Paul等[8]报道了莫索尼定能改善肥胖型SHR的糖耐量和促进胰岛素的分泌。
4 内皮素受体拮抗剂
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内皮素是一种强大的血管收缩物质，除具有强烈的血管收缩作用外，尚能促进其它血管收缩物质，如5-羟色胺，血管紧张素Ⅱ等释放。内皮素受体分A，B两型(ETA，ETB)。ETA主要分布于心血管组织，ETB则分布于肾肺等心血管外组织。但有研究表明，在大多数高血压早期，尤其是无肾衰和动脉粥样硬化时，其血浆内皮素浓度正常，因而在高血压病发病中的地位尚待探讨。然而，内皮素主要是一种局部旁分泌因子而非一种循环激素，也仍有相当多病人的内皮素水平升高，其受体拮抗剂可以起到降压作用。在自发性高血压大鼠(SHR)的平滑肌和肾脏的ETA受体基因表达明显高于正常血压的WKY大鼠，表明内皮素在高血压的发病机制中具有一定的作用。BQ123和BQ153均系人工合成的ETA肽类拮抗剂，具有高特异性高亲和力和水溶性的特点，能有效抑制内皮素引起的升压效应。BMS-182874是一种口服有效的特异性ETA受体拮抗剂，对多种高血压动物模型均产生良好的降压作用[12]。Bosentan(Ro 47-0203)则是一种非肽类的混合型拮抗剂，能拮抗所有的已知内皮素受体，药理研究表明，Bosentan是一种有效的慢性降压药物，具有心血管靶器官保护作用，能减弱儿茶酚胺介导的致心肌肥厚作用[13] 。与ACEI合用可能具有协同作用。
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5 作用于5-羟色胺受体的降压药
5-羟色胺(5-HT)主要存在于脑组织，肠道嗜铬组织和血小板中。其受体根椐对不同配基的亲和力可分为7类，各类中又可分为若干受体亚型。5-HT1A受体主要分布于神经中枢，交感神经末稍及平滑肌细胞上，介导血管扩张，而5-HT2受体则/导致血管收缩。5-HT可通过HT2受体使体内缩血管物质如组胺，PGF2α，血管紧张素Ⅱ，去甲肾上腺素的释放增多，作用增强，也能刺激血管平滑肌细胞增殖。在某些类型的原发性高血压中起一定的作用。 酮舍林(Ketanserin)是高度选择性的HT2受体拮抗剂，兼有较弱的α1-受体阻滞作用，能干扰5-HT的缩血管作用， 降低外周血管阻力，器官血流增多， 血压下降 ， 尚能阻断5-HT导致的血管平滑肌细胞增殖[14]。乌拉地尔(Urapidil)可阻断外周突触后膜α1受体， 兼有兴奋中枢5-HT1A 受体， 抑制外周交感神经张力， 增强副交感神经活动而降压。 本类药具有较强的血管扩张作用，因对中枢的5-HT1A 受体有兴奋作用而阻断反射性的心动过速。对心输出量，动脉压力感受器，心肺反射无影响。由于5-HT在高血压的发病机制中的作用尚未完全阐明，本类药物尚未广泛用于降压治疗，也未见更新型的药物报道。
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6 神经肽Y抑制剂
神经肽Y(NPY)是一种含有36个氨基酸残基的多肽，在外周常与去甲肾上腺素共存于交感神经末梢。NPY具有三种受体亚型(Y1，Y2，Y3)，广泛分布于中枢神经系统和外周多种组织和器官，参与多系统功能调节。心血管系统主要以Y1受体为主。NPY具有缩血管，增强内源性缩血管物质与抑制内源性舒血管物质的效应，可致血管平滑肌细胞增殖和心肌肥厚。在大脑主要以Y2受体为主，在海马区密度尤大，介导升压反应，Y1主要分布于皮层，介导降压反应[15]。在SHR的孤束核中Y2受体密度较WKY高25%[16]。这些均提示NPY在高血压病发病中具相当重要的作用。NPY的拮抗剂有肽类和非肽类两种，前者缺点是稳定性差，药效持续时间短。Benextramine是一种较早出现的具有阻断NPY的作用的α-受体阻滞剂，但在有效剂量时非特异副作用较多，临床应用受限。本类药物中较有前途的α-trinositol是一种肌醇类似物，对突触后膜Y1和Y2受体均具有高度特异性的阻断作用，经证实具有降压作用[17]。
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7 K+通道开放剂
外周动脉的张力和管径大小受血管平滑肌细胞膜电位的影响，而膜电位又受钾通道的影响。 K+通道开放剂可增加K外流， 导致细胞膜超极化， 电压依赖性钙通道关闭， 减少胞外Ca++ 内流，降低胞内游离Ca++浓度， 从而引起血管舒张。K+通道开放剂对冠状动脉， 肾动脉乃至全身血管均具有强烈扩张作用， 是有效的抗高血压制剂，但能引起较强的反射性心动过速，合用β-阻滞剂可纠正。本类新药层出不穷，药理性质均有不程度的改进[18,19]。
8 心钠素(ANP)及内肽酶抑制剂(NEP-i)
作为体内升压物质的天然拮抗剂，心钠素的药理特征几乎综合了各种降压药的特点，可通过其A型和B型受体激活腺苷酸环化酶，具有强大的利尿利钠和扩张血管作用。静脉灌注心钠素能产生明显的降压效果。心钠素的生物半衰期很短，主要受中性内肽酶的降解。中性内肽酶抑制剂能延长心钠素的半衰期， 提高血清心钠素、脑钠素、cAMP的浓度，降低血浆肾素水平[20]。NEP-i与血管紧张素转换酶抑制剂合具有协同效果[21]。 已有小规模的临床实验证实具有抗高血压作用， 有望成为抗高血压新药。心钠素C型受体介导心钠素从循环中清除，不具有激活腺苷酸环化酶的作用，其受体抑制剂同样具有延长心钠素的半衰期，增强其降压与利尿作用[22]。
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9 降钙素基因相关肽(CGRP)
CGRP系降钙素基因表达的含37个氨基酸残基的多肽类血管活性物质，广泛分布于心血管、呼吸、消化、神经和内分泌系统中。在心血管系统中，CGRP与P物质存在于同一神经纤维中，一起释放。CGRP与相应的受体结合后，可通过激活腺苷酸环化酶引起cAMP升高，并可引起前列环素释放增加，具有强烈的血管舒张作用和正性肌力作用；抑制内皮素对血管平滑肌细胞的增殖促进作用。CGRP基因在DOC-盐高血压大鼠的神经中表达增高[23]，而在SHR的神经组织中水平下降，高血压病人血浆的CGRP水平也降低。研究表明CGRP水平的下降可能是高血压维持和发展的重要因素。在多种高血压动物模型中，CGRP起着代偿性扩张血管的作用。CGRP特异性受体拮抗剂可引起剂量依赖性的升压反应[23]。CGRP在心肌缺血预处理机制中起重要作用。目前有关CGRP的研究很多，有希望在不久的将来开发出一类具有广泛作用的强有力的心血管药物。
参考文献 略, http://www.100md.com