方法创新 降低研发风险——10种检测方案提高临床试验成功率(下)
■计算机建模
计算机建模和模拟在其他行业中已经应用了几十年。史密斯说，为达目的，研究者们正将各种技术结合起来，取长补短。千禧公司在计算机上组合使用三种不同的软件：Topkat,DEREK和Multi-Case。该公司人员介绍说：“它们中的每一个都可用于基因毒性的预测，独立完成计算机建模工作。我们基于软件本身的角度将它们联系在一起使用。这让我们能更精确地预测毒性。”
还有其他许多筛选工具可用。加州兰开斯特市Simulations Plus公司是“ADMET预测者”的开发商，这一软件模拟神经网络，对ADME-Tox(吸收、分布、新陈代谢、排泄和毒理)性质进行预测；其程序基于结构-性质分析，用于预测口服药的重要性质，如pKa等一些药代动力学性质和各种毒理指标。它可对庞大的化合物库进行高通量的计算机筛选，亦可对单独的某个化合物的ADME-Tox性质进行估计。
NIGMS的冲田博士评论说，研究者们正在不断改进计算机建模技术，但是其中一个难关就是可用的信息太少。“他们希望取得制药公司的信息，因为他们手中关于药物测试的信息十分有限，这是进行深入研究的瓶颈所在。他们也可进行一些理论上的测试来看看其建立的模型有多可靠，但是要想在真正意义上证实模型的精确性，却还得有更多、更广的实验数据支持。”
, 百拇医药
■探究毒理基因组学
毒理基因组学作为一种检测、预测化合物毒性的方法，在较早的阶段即被采用。例如，在研究动物给药的剂量时，传统的指标是血清学、血液学、组织病理学上的指标以及体重的变化和进食量。但这些变化都需要2~4个星期才能发生，而基因表达的变化只要1~3天就可以检测出来了。雅培公司的布洛姆博士介绍说：“比起其他传统指标，检测基因表达变化可以节省大部分时间，因此就药品需求和来源来说，给药3天和给药2个星期，很明显就能区分孰优孰劣。”
布洛姆的实验室之所以选用肝脏进行毒理基因组学研究，主要是因为肝脏是大部分有毒药物的目标，而且肝脏中90%是有解毒功能的肝实质细胞。他们用一盗屑亮康母味舅睾头歉味舅兀ǘ哉眨├创泶笫蟆?天后进行基因芯片检测，他们很容易地将有功能的肝毒素和非肝毒素形成的效果区分开。“我们检测了1万个基因，虽然实际上我们只需要其中的200个。”从那以后，实验室的生物统计学家决定只用40个基因就可以将那些化合物分子区分开。
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布洛姆表示他们已经找到了一些毒药特有的基因信号，并且尝试进行一项试验来对待测目标化合物进行筛选。过去几年他们用基因芯片来了解此系统，寻找合适的指标并验证这个系统，可是却发现它达不到预期的容量。于是现在他们改用一个新的平台来检测基因表达变化，并希望可以在3~4年内实现操作自动化。
■寻找副作用的生物指标
美国食品和药物管理局(FDA)的伍德科克相信，运用新兴科学不但能提高药物的安全性，还可以帮助人们摆脱反复试验的辛劳，因而转向用机器自动评估。“需要有包括图像在内的更严格的生物指标以精确评价药品的效果。”用HIV、HIV抗体和HIV反应作为生物指标曾让人受益匪浅，但在寻找其他指标时却受到了阻碍。她说，FDA在背后努力工作，来安排各团体之间进行合作研究，并试着将制定的各生物指标应用到药品开发中来。
伍德科克表示：“我们必须跨越部门之见，否则很难成功。生物制药行业要和临床诊断医生以及政府人员进行精诚合作，实现数据共享。单独的一个公司在任何情况下都不太可能完成对任何生物指标的验证工作。”FDA现在尝试和美国国立卫生研究院(NIH)一起进行合作，包括让人们实现数据共享、信息流通，可能还会集中资源让大家来一起研究。
, http://www.100md.com
冲田博士同意关于生物指标是关键所在的看法。“我们对此满怀希望，期望这将为科学事业的发展作出重大贡献，并在药物影响不同器官的研究上起推动作用。当然，我们更寄希望于有关副作用的生物指标。如果一开始就有生物指标的话，研究者们很可能在早期就发现COX-2抑制剂影响环前列腺素系统，改变机体合成环前列腺素的量。如果早意识到这一点，我们要么会广泛禁用该药，要么可能生产出其他对此系统无不良影响的药品来。”
■探究药物基因组学
尽管在批准前，所有的药品都会受到严格的安全检查和效果测试，强生药物研发公司的贾尼斯.布什说道，但由于每种药都有其特殊的遗传性质，每年都会有大量的药物不良反应发生。强生药物研发公司的贾尼斯·布什说：“药物基因组学将是理想的风险-获益评估工具，不能百分之百地保证每个药物在任何人身上都起作用。人们服用某个药物之后，也许会有效，也许无效，但是药物副作用的风险依然存在。”
2005年6月，FDA批准了BiDil上市，BiDil是一个只对黑人有效的心血管药物，由马萨诸塞州列克星敦市的NitroMed公司研制，是由肼苯哒嗪和硝酸异山梨酯两种药物组成的复方制剂。起先，FDA拒绝了BiDil的上市申请，因为研究表明，此药只针对黑人有效，对其他种族几乎没有改善。后续研究证实了这个结果。今年早些时候，FDA批准了AmpliChip CYP450测试的应用，这是第一个基于基因芯片的诊断，可以帮助筛查病人基因组的CYP450多态性，来检测其对药效发挥并引发药物不良反应发生的影响。AmpliChip是由瑞士巴塞尔罗氏公司开发出来的，采用了加州Affymetrix公司的生物芯片技术。测试结果显示的遗传信息将在治疗时指导内科医生根据不同情况，如心血管疾病、疼痛和癌症等，选择合适的药物种类和用药剂量。
, 百拇医药
“如果我们回过头来看看5年前的情况，或许我们可以说这是药物基因组学上的一个转折点——设备更新和随之而来的观念变化。”药品评估和研究中心的FelixFrueh博士介绍道。他还称FDA在这个领域功不可没，2005年3月份，FDA公布了提交药效基因组学数据的最终指南。虽然有许多人表示怀疑，Frueh却没有：“许多人说因为领域的特殊性，就连同一家族内不同成员之间还存在基因突变现象，所以很难规定一个标准。我同意会有很多困难，但我仍然对此表示乐观。”
■转译医学
过去药物研发过程和临床机构的研究一贯是井水不犯河水。药物学家寻找、解析新化合物的结构，开发出有望成为药物的分子，并在细胞和动物模型中进行测试，然后就将它们转交给临床机构让他们进行人体试验。一旦这个化合物测试不合格，科学家和临床医生之间很少进行经验交流，因此信息的流动是单向的。
转译医学的出现为双方的联系和信息交流架起了桥梁。英国阿斯利康制药公司的全球肿瘤研究领导人莱斯利·休斯博士表示：“现在激动人心的结果都是由研发和临床机构相互交流而产生的。”“把临床试验得来的信息反馈给研发机构将是十分有价值的。这可以让研发能更基于人的因素进行药物设计。”
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■损耗因素分析
当然，即使在进行体内和体外筛选、建模预测等一系列筛选之后，也不能完全保证所选的药物分子就是完美的，那么，当失败发生时，我们能做点什么来挽救损失呢？ShamaKajiji博士是辉瑞公司不良药品分析办公室的主任，她负责对失败的化合物进行检查，从中吸取教训，以保证将来不会重蹈覆辙。她说：“失败无法避免，但可以控制。这是我和其他进行这方面信息分析的人得出的共同结论。你可以不断进行改进，但是在这一行中你无法将95%的失败率一下子降到20%。你能做的就是尽量控制它，根据你的实际情况决定风险投资。”
2000年，辉瑞公司成立了损耗特别小组1(ATF1)来检验新技术，并且制定了更严格的方针指南和决策过程，来改进药物动力学研究以减少失败几率。2001年它们又成立了ATF2，设立损耗分析办公室。Kajiji和其他雇员一起，与公司其他站点合作，收集失败的信息，提出有用的策略。特别组的另一部分是生产和损耗调和小组，是一高级管理小组，主要负责建议的执行。
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Kajiji接受了辉瑞公司首次设立的损耗办公室主任这个职位，关于这个办公室的情况她在许多会议上发表过讲话，其他公司关于这方面的工作做得很少。“很明显，这是一个非常敏感的工作，我要做的第一件事就是建立信用。”
■权衡风险控制
强生公司的布什博士介绍说，总体上来说，药物行业对风险控制已经有了主动意识。“整个行业和相关人士对风险控制有深刻的认识，即不仅仅要保证病人所服药品的种类、剂量和时间合适，更重要的是要作为一个工具来保证我们正确组合各个项目，在推出新药时考虑到问题的各个方面。我们已设立了一个项目来保证风险控制。”
布什博士也相信风险控制将成为此行业的第二大主题。“眼下，它还是一个新兴的课题。但我相信再过几年，它就会变成我们日常事务的一部分。”她希望建立更多的现实模型，使研究者们可以用量化的眼光来看待利益-风险控制。
, 百拇医药 她的小组从属于强生公司的利益-风险控制组，有来自世界各地的约350个工作人员。布什博士说，强生公司两年前就决定将其前10种药物列入风险控制计划。在过去几年间，他们已经开始将各种风险控制计划组合起来，并以正规的方式应用到其他药物上。“我们按内在闹副旰湍0褰亲楹掀鹄矗谧龇缦湛刂萍?br>划时，就能保证它不违背FDA的最终指南。”此外，该公司还注意和国际管理机构的指标也保持统一，以保证所做出的计划不仅系统化，而且在格式上相一致。
编译/陈文倩
■相关链接
据慧聪网报道，Elsevier MDL公司近日宣布与美国国立卫生研究院(NIH)达成协议，帮助NIH对其免费使用的PubChem(有机小分子生物活性数据)数据库中的小分子生物特性信息进行分类。
Elsevier MDL公司将通过提供Elsevier公司的xPharm数据库中的化学结构为科学界丰富不断增长的PubChem数据库资源，使获得xPharm数据库许可的科学家有能力从PubChem数据库中的生物数据朝着xPharm数据库中更集中的药理资料方向发展，这对药物研究至关重要。
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Elsevier MDL公司首席执行官LarsBarfod说：“xPharm数据库为医学化学家、生物学家、药理学家及其它研究人员决定药理学研究起点，向其获得许可的用户提供化合物配方理念，加上xPharm数据库中的化学结构，使PubChem数据库成为更具价值的资源，支持获得xPharm数据库许可的研究人员把从PubChem数据库中的化学及生物数据到权威的药理数据与相关的目标及无序数据联系在一起。”
国立卫生研究院PubChem数据库总监Steve Bryant说：“我们对PubChem数据库中的xPharm数据库这些非常有意思的新链接表示欢迎。我们的目的就是让PubChem数据库尽可能地包罗万象，这种协作非常有价值。”
xPharm数据库是一个综合的权威性药理资料集，拥有最典型的药理活性例子的化学剂。这个相互联系的生物及药理无序数据结合在一起，为研究人员提供单个在线资源中更详尽的药理数据。xPharm资料库可通过在线DiscoveryGate平台获取，来接入集成的数据库、刊物、专利出版物以及参考活动中的科学内容。PubChem数据库中的xPharm的化学结构将被直接链接到DiscoveryGate平台上相应的药理资料。, http://www.100md.com
计算机建模和模拟在其他行业中已经应用了几十年。史密斯说，为达目的，研究者们正将各种技术结合起来，取长补短。千禧公司在计算机上组合使用三种不同的软件：Topkat,DEREK和Multi-Case。该公司人员介绍说：“它们中的每一个都可用于基因毒性的预测，独立完成计算机建模工作。我们基于软件本身的角度将它们联系在一起使用。这让我们能更精确地预测毒性。”
还有其他许多筛选工具可用。加州兰开斯特市Simulations Plus公司是“ADMET预测者”的开发商，这一软件模拟神经网络，对ADME-Tox(吸收、分布、新陈代谢、排泄和毒理)性质进行预测；其程序基于结构-性质分析，用于预测口服药的重要性质，如pKa等一些药代动力学性质和各种毒理指标。它可对庞大的化合物库进行高通量的计算机筛选，亦可对单独的某个化合物的ADME-Tox性质进行估计。
NIGMS的冲田博士评论说，研究者们正在不断改进计算机建模技术，但是其中一个难关就是可用的信息太少。“他们希望取得制药公司的信息，因为他们手中关于药物测试的信息十分有限，这是进行深入研究的瓶颈所在。他们也可进行一些理论上的测试来看看其建立的模型有多可靠，但是要想在真正意义上证实模型的精确性，却还得有更多、更广的实验数据支持。”
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■探究毒理基因组学
毒理基因组学作为一种检测、预测化合物毒性的方法，在较早的阶段即被采用。例如，在研究动物给药的剂量时，传统的指标是血清学、血液学、组织病理学上的指标以及体重的变化和进食量。但这些变化都需要2~4个星期才能发生，而基因表达的变化只要1~3天就可以检测出来了。雅培公司的布洛姆博士介绍说：“比起其他传统指标，检测基因表达变化可以节省大部分时间，因此就药品需求和来源来说，给药3天和给药2个星期，很明显就能区分孰优孰劣。”
布洛姆的实验室之所以选用肝脏进行毒理基因组学研究，主要是因为肝脏是大部分有毒药物的目标，而且肝脏中90%是有解毒功能的肝实质细胞。他们用一盗屑亮康母味舅睾头歉味舅兀ǘ哉眨├创泶笫蟆?天后进行基因芯片检测，他们很容易地将有功能的肝毒素和非肝毒素形成的效果区分开。“我们检测了1万个基因，虽然实际上我们只需要其中的200个。”从那以后，实验室的生物统计学家决定只用40个基因就可以将那些化合物分子区分开。
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布洛姆表示他们已经找到了一些毒药特有的基因信号，并且尝试进行一项试验来对待测目标化合物进行筛选。过去几年他们用基因芯片来了解此系统，寻找合适的指标并验证这个系统，可是却发现它达不到预期的容量。于是现在他们改用一个新的平台来检测基因表达变化，并希望可以在3~4年内实现操作自动化。
■寻找副作用的生物指标
美国食品和药物管理局(FDA)的伍德科克相信，运用新兴科学不但能提高药物的安全性，还可以帮助人们摆脱反复试验的辛劳，因而转向用机器自动评估。“需要有包括图像在内的更严格的生物指标以精确评价药品的效果。”用HIV、HIV抗体和HIV反应作为生物指标曾让人受益匪浅，但在寻找其他指标时却受到了阻碍。她说，FDA在背后努力工作，来安排各团体之间进行合作研究，并试着将制定的各生物指标应用到药品开发中来。
伍德科克表示：“我们必须跨越部门之见，否则很难成功。生物制药行业要和临床诊断医生以及政府人员进行精诚合作，实现数据共享。单独的一个公司在任何情况下都不太可能完成对任何生物指标的验证工作。”FDA现在尝试和美国国立卫生研究院(NIH)一起进行合作，包括让人们实现数据共享、信息流通，可能还会集中资源让大家来一起研究。
, http://www.100md.com
冲田博士同意关于生物指标是关键所在的看法。“我们对此满怀希望，期望这将为科学事业的发展作出重大贡献，并在药物影响不同器官的研究上起推动作用。当然，我们更寄希望于有关副作用的生物指标。如果一开始就有生物指标的话，研究者们很可能在早期就发现COX-2抑制剂影响环前列腺素系统，改变机体合成环前列腺素的量。如果早意识到这一点，我们要么会广泛禁用该药，要么可能生产出其他对此系统无不良影响的药品来。”
■探究药物基因组学
尽管在批准前，所有的药品都会受到严格的安全检查和效果测试，强生药物研发公司的贾尼斯.布什说道，但由于每种药都有其特殊的遗传性质，每年都会有大量的药物不良反应发生。强生药物研发公司的贾尼斯·布什说：“药物基因组学将是理想的风险-获益评估工具，不能百分之百地保证每个药物在任何人身上都起作用。人们服用某个药物之后，也许会有效，也许无效，但是药物副作用的风险依然存在。”
2005年6月，FDA批准了BiDil上市，BiDil是一个只对黑人有效的心血管药物，由马萨诸塞州列克星敦市的NitroMed公司研制，是由肼苯哒嗪和硝酸异山梨酯两种药物组成的复方制剂。起先，FDA拒绝了BiDil的上市申请，因为研究表明，此药只针对黑人有效，对其他种族几乎没有改善。后续研究证实了这个结果。今年早些时候，FDA批准了AmpliChip CYP450测试的应用，这是第一个基于基因芯片的诊断，可以帮助筛查病人基因组的CYP450多态性，来检测其对药效发挥并引发药物不良反应发生的影响。AmpliChip是由瑞士巴塞尔罗氏公司开发出来的，采用了加州Affymetrix公司的生物芯片技术。测试结果显示的遗传信息将在治疗时指导内科医生根据不同情况，如心血管疾病、疼痛和癌症等，选择合适的药物种类和用药剂量。
, 百拇医药
“如果我们回过头来看看5年前的情况，或许我们可以说这是药物基因组学上的一个转折点——设备更新和随之而来的观念变化。”药品评估和研究中心的FelixFrueh博士介绍道。他还称FDA在这个领域功不可没，2005年3月份，FDA公布了提交药效基因组学数据的最终指南。虽然有许多人表示怀疑，Frueh却没有：“许多人说因为领域的特殊性，就连同一家族内不同成员之间还存在基因突变现象，所以很难规定一个标准。我同意会有很多困难，但我仍然对此表示乐观。”
■转译医学
过去药物研发过程和临床机构的研究一贯是井水不犯河水。药物学家寻找、解析新化合物的结构，开发出有望成为药物的分子，并在细胞和动物模型中进行测试，然后就将它们转交给临床机构让他们进行人体试验。一旦这个化合物测试不合格，科学家和临床医生之间很少进行经验交流，因此信息的流动是单向的。
转译医学的出现为双方的联系和信息交流架起了桥梁。英国阿斯利康制药公司的全球肿瘤研究领导人莱斯利·休斯博士表示：“现在激动人心的结果都是由研发和临床机构相互交流而产生的。”“把临床试验得来的信息反馈给研发机构将是十分有价值的。这可以让研发能更基于人的因素进行药物设计。”
, http://www.100md.com
■损耗因素分析
当然，即使在进行体内和体外筛选、建模预测等一系列筛选之后，也不能完全保证所选的药物分子就是完美的，那么，当失败发生时，我们能做点什么来挽救损失呢？ShamaKajiji博士是辉瑞公司不良药品分析办公室的主任，她负责对失败的化合物进行检查，从中吸取教训，以保证将来不会重蹈覆辙。她说：“失败无法避免，但可以控制。这是我和其他进行这方面信息分析的人得出的共同结论。你可以不断进行改进，但是在这一行中你无法将95%的失败率一下子降到20%。你能做的就是尽量控制它，根据你的实际情况决定风险投资。”
2000年，辉瑞公司成立了损耗特别小组1(ATF1)来检验新技术，并且制定了更严格的方针指南和决策过程，来改进药物动力学研究以减少失败几率。2001年它们又成立了ATF2，设立损耗分析办公室。Kajiji和其他雇员一起，与公司其他站点合作，收集失败的信息，提出有用的策略。特别组的另一部分是生产和损耗调和小组，是一高级管理小组，主要负责建议的执行。
, http://www.100md.com
Kajiji接受了辉瑞公司首次设立的损耗办公室主任这个职位，关于这个办公室的情况她在许多会议上发表过讲话，其他公司关于这方面的工作做得很少。“很明显，这是一个非常敏感的工作，我要做的第一件事就是建立信用。”
■权衡风险控制
强生公司的布什博士介绍说，总体上来说，药物行业对风险控制已经有了主动意识。“整个行业和相关人士对风险控制有深刻的认识，即不仅仅要保证病人所服药品的种类、剂量和时间合适，更重要的是要作为一个工具来保证我们正确组合各个项目，在推出新药时考虑到问题的各个方面。我们已设立了一个项目来保证风险控制。”
布什博士也相信风险控制将成为此行业的第二大主题。“眼下，它还是一个新兴的课题。但我相信再过几年，它就会变成我们日常事务的一部分。”她希望建立更多的现实模型，使研究者们可以用量化的眼光来看待利益-风险控制。
, 百拇医药 她的小组从属于强生公司的利益-风险控制组，有来自世界各地的约350个工作人员。布什博士说，强生公司两年前就决定将其前10种药物列入风险控制计划。在过去几年间，他们已经开始将各种风险控制计划组合起来，并以正规的方式应用到其他药物上。“我们按内在闹副旰湍0褰亲楹掀鹄矗谧龇缦湛刂萍?br>划时，就能保证它不违背FDA的最终指南。”此外，该公司还注意和国际管理机构的指标也保持统一，以保证所做出的计划不仅系统化，而且在格式上相一致。
编译/陈文倩
■相关链接
据慧聪网报道，Elsevier MDL公司近日宣布与美国国立卫生研究院(NIH)达成协议，帮助NIH对其免费使用的PubChem(有机小分子生物活性数据)数据库中的小分子生物特性信息进行分类。
Elsevier MDL公司将通过提供Elsevier公司的xPharm数据库中的化学结构为科学界丰富不断增长的PubChem数据库资源，使获得xPharm数据库许可的科学家有能力从PubChem数据库中的生物数据朝着xPharm数据库中更集中的药理资料方向发展，这对药物研究至关重要。
, 百拇医药
Elsevier MDL公司首席执行官LarsBarfod说：“xPharm数据库为医学化学家、生物学家、药理学家及其它研究人员决定药理学研究起点，向其获得许可的用户提供化合物配方理念，加上xPharm数据库中的化学结构，使PubChem数据库成为更具价值的资源，支持获得xPharm数据库许可的研究人员把从PubChem数据库中的化学及生物数据到权威的药理数据与相关的目标及无序数据联系在一起。”
国立卫生研究院PubChem数据库总监Steve Bryant说：“我们对PubChem数据库中的xPharm数据库这些非常有意思的新链接表示欢迎。我们的目的就是让PubChem数据库尽可能地包罗万象，这种协作非常有价值。”
xPharm数据库是一个综合的权威性药理资料集，拥有最典型的药理活性例子的化学剂。这个相互联系的生物及药理无序数据结合在一起，为研究人员提供单个在线资源中更详尽的药理数据。xPharm资料库可通过在线DiscoveryGate平台获取，来接入集成的数据库、刊物、专利出版物以及参考活动中的科学内容。PubChem数据库中的xPharm的化学结构将被直接链接到DiscoveryGate平台上相应的药理资料。, http://www.100md.com