关节用透明质酸钠市场——强势品牌行天下
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透明质酸(Hyaluronic acid，HA)又名透明酸或玻璃酸，是一种大分子粘多糖，广泛存在于生物体各种组织中，是机体的一种正常生理物质，常与蛋白质相结合，并与其他粘多糖共存。在眼玻璃体和滑液中，以溶解形式存在；在鸡冠和脐带中，以凝胶形式存在。目前，人类已可以从结缔组织、脐带、皮肤、人血清、鸡冠、关节滑液、脑、软骨、人尿、鸡胚、眼玻璃体、兔卵细胞、动脉和静脉壁等组织中分离出透明质酸。
透明质酸钠在医学领域有着广泛的应用。该产品用于眼科手术时，可起到缓冲垫作用，加深前房，便于手术操作，保护眼内组织及角膜内皮细胞，以提高成功率，减少术后并发症；用于外科手术时，独有粘弹性的透明质酸酶在体内具高度的渗透缓冲效应，能降低手术对组织的损伤程度，减少粘连的形成；用于骨科时，因具有良好的润滑作用，可替代关节腔内的滑液，保护关节软骨，阻碍和延缓关节软骨退行性病变，防止关节内纤维样组织的形成，支持软骨及滑液组织的治愈。临床应用的是透明质酸的钠盐，即透明质酸钠。
骨关节炎患者关节滑液中的透明质酸分子量减低，向关节腔内注射透明质酸钠可以改善其透明质酸的质量，还可促使关节内滑膜细胞生成高分子量的透明质酸，为软骨的修复提供高质量的原材料。人们称这种治疗方法为“补充疗法”，在骨关节腔内注射透明质酸钠等于给关节加了“润滑油”。
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■应用虽短成长迅速
透明质酸产品作为一种新的治疗骨关节炎的补充用药已有20多年的历史，目前全球用量已超过100万人次，效果良好。自20世纪70年代起，用透明质酸钠关节腔内注射方法治疗骨关节炎获得满意疗效之后，国内外已将其作为一种药物应用于临床，多数评价认为有效。其用法是成人25毫克，1周1次，连续5次注入膝关节腔或肩关节(肩关节腔、肩峰下滑液囊或肱二头肌长头腱腱鞘)内，按症状轻重适当增减给药次数。
有关机构对我国局部地区的流行病调查报告显示，60岁以上人群的骨关节病患病率为78.5%，现患病人数约为800万人。当前，关节腔内注射透明质酸钠用于骨关节炎补充治疗仍有市场前景。
我国临床应用骨关节用透明质酸钠注射剂是近十年的事。山东正大福瑞达制药有限公司是最早研制和生产透明质酸钠注射剂的企业，并于1995年批准上市，规格为0.5毫升︰5毫克，商品名为爱维，但这个规格的产品仅是眼科手术辅助用药。之后该公司于1996年将2毫升︰20毫克规格的产品推广上市，商品名“施沛特”，只有此规格产品用于骨关节炎治疗。上海麦迪克医学科技公司2.5毫升︰25毫克规格的产品在2000年上市。目前，我国具有正式制剂生产能力的企业仅有上述两家(如表1)。
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对于骨关节用透明质酸钠注射剂进口产品，可查到的最早记录是1997年意大利FIDIAS.P.A公司的海尔根(2毫升︰20毫克)，但2003年之后中国市场就只有日本生化学工业株式会社的阿尔治。
表1：国内现已批准上市的关节用透明质酸钠药品名单
在不到十年的时间里，透明质酸钠注射剂经历了1999和2001年的高速增长期，2001年市场销售规模预算数约为8,000万元，2004年达到1亿元。特别是2001年国产施沛特广泛应用于临床，其销售额增长迅猛，推动了国内该市场规模的发展；随后此市场的增速放慢，但2004年又出现一个增长高峰，施沛特和进口产品阿尔治的市场都有较大增长(如图1)。
■内外双雄分争天下
事实上，关节用透明质酸钠经历了进口品牌到国内企业更替的过程。2001年前，虽然山东正大福瑞达制药有限公司的施沛特已上市，但仍是意大利福斯卡玛生化公司的海尔根独占鳌头；2001年之后，海尔根销售规模逐渐萎缩，现已基本退出市场。在如今的透明质酸钠市场上，施沛特逐渐替代了海尔根，并迅速增长，2004年达到了上亿元的销售额，年平均增长率达549%；2003年，阿尔治进入中国，很快就表现出强劲的增长态势，2004年占到8.41%的市场份额，未来还有增长空间。
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2004年，关节用透明质酸钠注射剂三个品牌为施沛特(金额份额为86.50%)、阿尔治(13.41%)、海尔根(0.09%)。当前，此市场形成了以施沛特为龙头，阿尔治迅速跟进的竞争格局。据统计，2005上半年，阿尔治的市场份额进一步提高，达到21.43%(如图2)。
对比此类产品的零售价格，国产品为190元/支，进口产品为260元/支，属于高附加值产品。由于国产品价格要低于进口价格37%，所以2004年施沛特的销售数量份额占90%，阿尔治占10%，2005年阿尔治上升到15%，施沛特拥有85%份额。
■技术门槛有待跨越
目前，透明质酸原料普遍采用的生产方法主要有两种：一种是从动物组织中提取；另一种是微生物发酵法。从人和动物的结缔组织细胞质中提取，存在原材料来源受限、成本高、工艺复杂、生产周期长、收益低等缺陷，很难形成大规模生产，致使透明质酸价格昂贵，每公斤价格在十几万美元上下；而微生物发酵法则成功解决了原材料来源等问题。我国发酵法生产起步比较晚，以玉米淀粉为原料，经糖化后制取粗葡萄糖液为发酵液。有文献公布，2.3吨左右的玉米淀粉，其透明质酸的产量以30公斤计算，综合成本为10,000元/公斤。可见其生产成本极为高昂。
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除了上述两种产业化的生产工艺外，基因重组生产透明质酸是比较新颖的一种方法，还有日本企业在研的人工合成法。
我国有10家医药和化工类企业生产透明质酸原料，国内山东福瑞达公司已成为国内最大发酵法生产透明质酸的企业，其透明质酸的产量和分子量达到国际先进水平，并开发了一系列用于滴眼、关节腔、美容化妆等方面的产品。与国外相比，我国在产品的应用开发、生产成品的技术上尚有差距，也是造成国内相关制剂申报数量较少的原因。
值得注意的是，透明质酸大分子易发生降解，在受热、氧化或紫外线条件下，可改变分子量从而影响生理作用。透明质酸分子量下降到一定程度后，其粘多糖的性质会发生改变，使颜色改变，这为制备透明质酸制剂带来了一定的困难。
在制剂生产上，主要的竞争企业只有山东正大福瑞达制药有限公司和日本生化学工业株式会社，目前的新药或进口注册产品多为滴眼液，即将进入市场和将要进入市场的机构很少。
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已获得批文的国产关节用透明质酸钠除了正大福瑞达生产的施沛特之外，最近上海麦迪克医学科技公司开始产品招商，由上海佰加壹医药有限公司代理。当前，进口产品为阿尔治，而海尔根已未见新的进口注册。
目前，透明质酸钠大多为眼科用产品。在新申请注射剂当中，仅有上海大江(集团)股份有限公司生物制药公司一家国内企业，另一个是进口产品，来自LGLife Sciences Ltd.(如表2)。前者已拥有医用透明质酸钠凝胶产品，可用于膝关节退行性骨关节炎、肩周炎等骨科用材料，属于医疗器械类；后者是拥有透明质酸缓释技术的企业。
表2：透明质酸钠注射剂处于新药临床研究或生产审批状态的产品、企业
总之，透明质酸由于本身是生理物质，有着独特、良好的临床疗效，除治疗领域外，在保健品、化妆品领域的新用途也在不断被发掘。因其在原料和成品生产上均存在一定技术难度，其市场发展与技术进步紧密相连。
图1：2000～2005年上半年关节注射用透明质酸钠销售额及增长趋势
图2：2004～2005年上半年施沛特、阿尔治、海尔根金额份额对比
文/雷光宇 吴惠芳, http://www.100md.com(雷光宇；吴惠芳)