HIV疫苗 研究思路
曾耀英 暨南大学组织移植与免疫教育部重点实验室
HIV疫苗的研究在过去20年里一直是HIV科学研究的重点。迄今还没有成功的HIV疫苗。在已经进入临床试验的20多个HIV疫苗方案中，只有VaxGen公司的gp120方案进入第3期临床试验。
科学家们开始反思：①用疫苗对抗AIDS到底是否可行？②在疫苗设计时是否还必须考虑HIV的可变性；③还有什么办法可以更好地刺激中和抗体产生；④是否把重点转移到细胞性疫苗研发；⑤鉴于HIV疫苗的难度，是否可以考虑把通过试验的疫苗标准降低些，不必要求完全性保护，也不必要求长时间维持的广谱性中和抗体。
到目前为止，没有任何确凿证据证明某个体从急性HIV感染中恢复过来，HIV的感染从一开始就进入慢性感染状态。据报道，HIV感染后数小时可以整合到靶细胞的染色体基因组中，几乎永远不能被清除。虽然HIV感染的情况不像其他病毒感染那样有从急性期感染中恢复的个例，但有可以为HIV疫苗和免疫治疗提供线索的人群。
在HIV感染者中，有一组个体已经被证实感染了HIV多年，但一直没有发展成为AIDS。这组个体被称作“长期无进展者”(LTNP)。如果我们把“反复接触而血清阴性者”(ES)看作是疫苗研究的“天然模板”，那么LTNP将是设计免疫治疗的“活指南”。还必须弄清楚ES是否真正没有被感染，还只是现在用于检测的手段不够敏感无法检出；如果ES个体现时确实没有感染，而现时表现出来的免疫应答能力是曾经发生的“一过性感染”留下的记忆性应答的体现；ES个体是否确实存在对抗新的HIV感染的免疫细胞和分子基础；ES个体现时所表现出来的免疫应答能力，是否机体免疫系统对现时“隐性感染”应答的一部分。
在回答疫苗设计时是否必须考虑HIV的可变性问题时，自然引出“超级感染”的问题。“超级感染”是指一个个体在感染某亚型一株HIV病毒的基础上，再感染另一亚型HIV病毒。“超级感染”意味着第一株病毒所诱导产生的免疫应答，不能通过交叉反应保护机体免除第二亚型病毒的感染。如果“超级感染”的现象很少见，那么意味着大部分HIV感染的个体可以通过已经感染的病毒某一亚型所诱导产生的免疫应答，保护机体免于再次受到另一亚型病毒株的感染，即使所建立的免疫应答能力不能清除已经建立起来的感染。如果把第一株病毒的感染看作为疫苗接种，那么对于大多数个体来说，可以用某一亚型的病毒抗原进行疫苗接种，而通过交叉反应实现免疫保护。如果“超级感染”的现象很普遍，那么企图通过交叉反应来解决HIV的多样性所带来的免疫原病毒株选择问题是可行的。
关于改善疫苗刺激产生中和抗体的问题，可考虑：①大多数的中和抗体表位都很容易发生突变，那些针对gp120的抗体一般都无中和作用；②病毒的外壳蛋白为由三个gp120-gp41异二聚体结合形成的三聚体，它们的结合界面相当保守，是很好的中和抗体表位，但它们深藏于蛋白复合体内部，抗体难以达到，而gp120很容易脱落下来，刺激产生大量无价值的抗体，反而阻碍中和抗体的作用；③关键性受体结合位点是中和抗体的理想表位，但这些受体结合点常被高度可变的结构所遮掩；④外壳蛋白的暴露表面常常发生糖基化。看来要改进抗原刺激中和抗体，还必须考虑病毒蛋白的三维结构。目前已知5个针对gp120-gp41的单克隆抗体有中和活性，如何优化条件刺激这些抗体高效表达需要有突破。要发现更多中和表位，利用蛋白质工程的知识，制备高效免疫原，似乎需要在概念上有所突破。
有关学者认为T细胞疫苗路线将是HIV疫苗的突破口。虽然不像中和抗体那样具有预防HIV的活性，但是T细胞疫苗能提高HIV感染的阈值，减少感染时病毒的载量，延缓病程进展速度。关于以抗原特异性的CD8+CTL为基础的细胞性疫苗的研发，不但有坚实的免疫学理论基础，而且还有大量的动物实验和临床观察资料支持。在T细胞性疫苗的研究和开发中，免疫原的设计非常关键。正是这个缘故，以蛋白结构生物信息学、分子遗传学、蛋白质计算机分子建模和表位预测为基础的反向疫苗学正在发展起来。
从事HIV疫苗开发，有些问题应仔细思考：①在人类身上应用减毒后活的逆转录病毒疫苗是不可取的，因为疫苗病毒可以在细胞内通过重组而形成新的病毒；②实验资料表明灭活全病毒疫苗不良反应太大；③HIV糖蛋白的优势表位可变性太大，无法捉摸；④HIV疫苗不但要考虑激发系统免疫还要顾及对黏膜免疫的诱导；⑤要找数千名HIV高危志愿者进行3期临床试验十分困难；⑥疫苗所诱导的效应者细胞和效应者分子必须高效、高速，因为HIV的遗传信息很快就整合到宿主细胞染色体DNA中，从而很快感染。这些问题中有的绝对不是稍作努力就能解决的。(□)
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