Wnt/b-catenin 信号通路与大肠癌的始发和防治策略
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李琳娜, 袁守军
大肠癌;b-catenin;APC李琳娜,袁守军.Wnt,b-catenin信号通路与大肠癌的始发和防治策略. 世界华人消化杂志2006;14(2)201-206,Wnt,b-cateni
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李琳娜, 袁守军,军事医学科学院放射与辐射医学研究所药理毒理研究室北京市 100850
通讯作者: 袁守军,100850, 北京市,军事医学科学院放射与辐射医学研究所药理毒理研究室. yuansj@nic.bmi.ac.cn
电话: 010-66930271 传真：010-68214653
收稿日期: 2005-11-08 接受日期: 2005-12-02
摘要
大肠癌的发生是一个多因素、多阶段、多基因改变渐进性累积的复杂过程.Wnt/b-catenin信号通路中关键成分的异常改变,导致该通路的高度激活, 在细胞水平上表现为过度增殖,在组织水平上表现为肠黏膜上皮转变为腺瘤性息肉.这是大肠癌形成的重要起始环节之一. 对Wnt/b-catenin通路中关键成分异常改变的检测是实现大肠癌早期诊断的基础.在治疗干预方面, 一些非甾体抗炎药、COX-2抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和血管生成抑制剂等能抑制Wnt/b-catenin通路过度激活,而有望在大肠癌的治疗中发挥作用;而以该通路中关键成分为靶点设计的生物制剂、小分子化合物,已显示出良好的体外抗癌作用.
关键词: 大肠癌; b-catenin;APC
李琳娜, 袁守军. Wnt/b-catenin信号通路与大肠癌的始发和防治策略. 世界华人消化杂志 2006;14(2):201-206
0 引言
大肠癌的发生是一个多因素、多阶段、多基因改变渐进性累积的复杂过程.Wnt/b-catenin信号通路中某些关键成员的基因异常改变(突变或缺失),与大肠癌的始发密切相关, 如: APC(adenomatous polyposis coli)蛋白、b-catenin蛋白、Axin蛋白等,其基因异常改变最终导致Wnt/b-catenin信号通路的高度激活,肠黏膜上皮过度增生, 这是进一步恶化的基本前提.我们就Wnt/b-catenin通路关键成员发生异常改变与大肠癌始发的关系和干预的策略,作一概述.
1 Wnt/b-catenin信号通路及其调控
1.1 Wnt/b-catenin 通路的关键分子是b-catenin 细胞膜、细胞质和细胞核均存在b-catenin[1,2].细胞膜上的b-catenin与E-cadherin(钙依赖性上皮细胞黏附分子)、a-catenin、actin等构成连接复合体, 介导同型细胞相互黏附[3].b-catenin的磷酸化决定其在该复合体中的存留:b-catenin的丝/苏氨酸磷酸化, 促进E-cadherin和b-catenin的结合; 而表皮生长因子(EGF)、血小板衍化生长因子(PDGF)、肝细胞生长因子(HGF)等生长因子及其受体使b-catenin的酪氨酸磷酸化, 促使b-catenin从复合体中解离,进入细胞质[4-6].
胞质中的b-catenin与Axin、APC、GSK-3b(glycogen synthase kinase-3b)等形成＂破坏复合体(destructioncomplex)＂, 经蛋白酶体水解作用而降解.未被降解的b-catenin进入细胞核,调节相关靶基因的转录[1,2].
1.2 Wnt信号对b-catenin的调节 从新秀丽小杆线虫(C.elegans)到人类,各种动物均存在wnt基因, 且序列高度保守、基因功能相似,都参与胚胎早期的发育调控[7]. Wnt基因编码一种富含胱氨酸的分泌型糖蛋白, 调控Wnt/b-catenin信号通路和Wnt/Ca2+信号通路.
Wnt/b-catenin通路的核心事件是调节b-catenin的稳定性.无Wnt信号刺激细胞时, 酪蛋白激酶CKⅠ(casine kinase I)将细胞质中b-catenin的Ser45磷酸化[8,9],磷酸化后的b-catenin与Axin、GSK-3b、APC等形成＂破坏复合体＂, 复合体中的GSK-3b又相继使b-catenin的Ser41、Thr33、Thr37磷酸化[10-12],而使b-catenin能被泛素连接酶复合体E3的亚单位b-TrCP (b-transducinrepeat-containing proteins)识别, 经蛋白酶体途径被降解[13],因而此时细胞内的b-catenin水平较低 ......
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