PTEN蛋白在肝细胞肝癌中的表达及意义
关键词: PTEN蛋白;癌，肝细胞;免疫组织化学
摘 要:目的 探讨PTEN蛋白在肝细胞肝癌(hepatocellu-lar carcinoma，HCC)中的表达及其临床病理意义. 方法 应用免疫组织化学SP法，用PTEN兔抗人多克隆抗体检测56例HCC组织，17例肝硬化组织和3例正常肝组织中PTEN蛋白的表达，同时结合临床病理进行分析. 结果 56例HCC组织中，PTEN蛋白的阳性表达率为71%(40/56)，其中低分化HCC的阳性率最低，为57%(12/21).G1 ，G2 级与G3 级HCC组织中的PTEN蛋白阳性表达率具有显著性差异(P<0.05).17例肝硬化组织中，阳性表达率为94%(16/17).HCC与肝硬化组织中PTEN蛋白的表达具有显著性差异(P<0.05).HCC组织中存在较高比例的PTEN蛋白表达缺失，且恶性程度最高的HCC组织中，PTEN蛋白的阳性表达率最低. 结论 在HCC的发生发展过程中，PTEN蛋白表达缺失起着一定作用，且其缺失主要发生于肝癌晚期.这对判断患者的预后具有一定的意义.
Expression of PTEN protein in human hepatocellu┐lar carcinoma and its significance
WANG Zhi-Li，WANG Wen-Liang，GUO Shuang-Ping，ZENG Jian-Xin
Department of Pathology，Xijing Hospital，Fourth Military Medical University，Xi'an710033，China
Keywords:PTEN protein;carcinoma，hepatocellular;im-munohistochemistry
Abstract:AIM To study the expression of PTEN protein in hepatocellular carcinoma(HCC)and its significance in clinical pathology.METHODS Fifty-six cases of hepatocellular car-cinoma，17cases of liver cirrhosis and3cases of normal liver tissues were stained with PTEN protein rabbit antibody by immunohistochemical method.The results were analysed with clinical pathology.RESULTS Of the56cases of hepa-tocellular carcinoma，71%(40/56)were PTEN protein posi-tive.And the lowest differential HCC showed the lowest pos-itive rate57%(12/21).A significant difference(P<0.05)was observed between G1 ，G2 and G3 grades of HCC in the expression of PTEN protein.Of the17cases of liver cirrho-sis，94%(16/17)were PTEN protein positive.Significant difference(P<0.05)was also observed in HCC and liver cir-rhosis.High degree loss of PTEN protein was observed in HCC，and the lowest differential HCC showed the lowest positive rate.CONCLUSION Loss of PTEN protein expres-sion might play a certain role in the progression of HCC and patient outcome.
0 引言
肝细胞肝癌(HCC)是一种常见的人类肿瘤，现已证实，许多抑癌基因的缺失与HCC的发生有关
[1，2] .PTEN基因是1997年发现的肿瘤抑制基因，定位在10q23.3上，由9个外显子构成.它是一种重要的调控细胞增殖的信号转导分子.PTEN蛋白由1209个核苷酸编码403个氨基酸组成一条多肽链，主要结构功能区位于N端，其化学本质是一种蛋白磷酸酶，具有拮抗磷脂酰肌醇激酶PI3K的作用.许多实验都已表明，PTEN基因在很多恶性肿瘤和肿瘤细胞系中都存在缺失.但其在HCC中的研究在国内还很少.我们应用免疫组织化学技术检测PTEN蛋白在HCC、肝硬化和正常肝组织中的表达，旨在探讨HCC发生发展过程中PTEN蛋白的作用及其临床病理意义，为其防治提供依据.
1 材料和方法
1.1 材料
1990/1994年本校附属西京医院外科手术切除肝组织标本76例，其中3例为正常肝组织，17例肝硬化组织，56例HCC组织(10例带有癌旁肝组织).标本均经40g·L-1 多聚甲醛固定，石蜡包埋，4μm厚连续切片，分别做HE和免疫组织化学染色.肝癌的分级按照WHO的标准分为高分化(G1 级)7例，中分化(G2 级)28例，低分化(G3 级)21例.PTEN兔抗人多克隆抗体，购于美国Zymed公司，由北京中山公司提供，工作浓度为1∶100;SP试剂盒购于北京中山公司，为即用型产品.
1.2 方法
组织学检测用常规HE染色，请本科专家对HE切片进行重新阅片.免疫组织化学SP法:切片常规脱蜡至水，30mL·L-1 甲醇-H2 O2 液封闭30min，微波抗原修复，正常羊血清封闭30min，滴加1∶100的PTEN抗体，4℃过夜，PBS冲洗，滴加生物素标记的羊抗兔IgG，30min，PBS冲洗，滴加辣根酶标记的链酶卵白素，30min，PBS冲洗，DAB显色，苏木素复染，中性树胶封片，以正常肝组织做阳性对照，PBS代替一抗做阴性对照.凡胞质中出现明显的棕黄色颗粒为PTEN阳性细胞.在肝组织中，根据阳性细胞与全部细胞的比例分为:阴性(-):无阳性瘤细胞;阳性(+):阳性细胞小于25%;阳性():阳性细胞占25%～50%;阳性():阳性细胞大于50%.
统计学分析:采用两样本构成率比较的χ2 检验.
2 结果
2.1 组织学检查
第1组:对照组3例，呈正常或基本正常肝组织结构.第2组:肝硬化组17例.第3组:HCC组56例，分为3级.G1 级7例，分化好，形态结构为较细的小梁状、条索状，有的也为腺管状，瘤细胞大小比较一致，核较正常者稍大，胞质嗜酸性，核分裂相10个高倍视野不超过5个;G2 级共28例，分化中等，形态结构为较粗的小梁状、团块状，瘤细胞大小略不一致，可有少数瘤巨细胞，胞质略嗜碱性，胞核大小略不一致，核仁明显，核分裂相10个高倍视野一般不超过10个;G3 级21例，分化差，形态结构为实性片状，弥漫分布，粗梁状或大的团块状，细胞和胞核大小明显不一致，瘤巨细胞多见，胞质嗜碱性明显，核染色质增多，核仁大而明显，核分裂相10个高倍视野一般超过10个以上.56例肝细胞肝癌组织中，10例具有癌旁肝组织.
2.2 免疫组织化学结果
PTEN蛋白主要定位于胞质(Fig1)，亦有少数位于细胞核和核周(Fig2).3例正常肝组织中PTEN蛋白的表达均为强阳性()(Fig3);肝硬化组织中PTEN蛋白表达1例为阴性，其余皆为阳性，阳性率为94%(16/17)(Fig4);而56例HCC组织中PTEN蛋白表达的阳性率为71%(40/56)，癌旁肝组织均为强阳性表达(Fig5).肝硬化组织中，PTEN的阳性表达率明显高于HCC组织(P<0.05).G1 ，G2 组PTEN蛋白表达阳性率明显高于G3 组(P<0.05，Tab1)，而在G1 与G2 组之间， 则无明显差异.另外G
1 ，G 2 组PTEN蛋白的阳性表达强度明显高于G3 组，多为～. 表1 PTEN蛋白表达与HCC病理分级的比较(略)
3 讨论
PTEN基因是最近发现的肿瘤抑制基因，它在很多恶性肿瘤中都存在着表达缺失，如脑胶质母细胞瘤、前列腺癌、内膜样癌、乳腺癌、恶性黑色素瘤、消化道肿瘤、肺癌、胸腺癌和卵巢癌[3-14] .但对于PTEN蛋白在肝癌组织中的表达情况，却很少有报道.我们应用免疫组织化学技术，对56例HCC组织和17例肝硬化组织及3例正常的肝组织进行了PTEN蛋白的检测.在所有3例正常肝组织中，PTEN蛋白均呈强阳性表达.在17例肝硬化组织中，除1例阴性外，PTEN蛋白表达均呈不同强度的阳性表达，阳性率为94%(16/17).而56例HCC组织中，PTEN蛋白的阳性表达率为71%(40/56).统计学分析表明，PTEN蛋白在肝硬化和HCC组织中的表达具有显著性差异(P<0.05).这表明，PTEN蛋白的缺失在HCC的发生发展中起着一定的作用.我们发现，虽然PTEN蛋白主要存在于胞质中，但无论是在HCC组织还是在肝硬化组织中，它亦存在于某些细胞的细胞核及核周组织中.这与Tetsuro [15] 等的发现有相似之处.通常的研究认为，PTEN蛋白位于胞质中发挥作用，那么PTEN蛋白的核阳性表达与其发挥抑癌作用有什么关联，还有待继续研究.所以尽管这个结果提出了一个新的有潜在意义的结果，但因为抗体的差异及染色步骤的不同会影响观察，需要进一步的研究来证实.
PTEN蛋白的表达缺失主要发生于肿瘤的进展晚期[15，16] .这个结论说明PTEN蛋白的表达与肿瘤的分化有一定关系.我们目前的研究也表明，恶性程度最高的肝细胞肝癌组织中，PTEN蛋白的阳性表达率最低，提示了PTEN蛋白的表达与HCC的发生，尤其是进展晚期有关.这个特点具有一定的临床病理意义，即检测PTEN蛋白在HCC组织中的表达可以辅助判断HCC的进展程度.Tetsuro [15] 等的研究表明，低水平表达PTEN蛋白的肿瘤患者比相对高水平表达PTEN蛋白的患者具有显著不良的预后.我们发现，HCC中，高分化组G1 和G2 级HCC的阳性率(分别为71%和82%)明显高于低分化HCC的阳性率57%(P<0.05)，而一般认为HCC的分化程度是一个较好的预后指标，所以我们认为PTEN蛋白的表达情况对于判断患者的预后，协助病理科医生进行诊断有一定的参考意义.
参考文献:
[1]Zhang XH.The expression of p21WAF1，p53and pCNA in hep-atocellular carcinoma and cirrhotic tissues [J].Di-si Junyi Daxue Xuebao(J Fourth Mil Med Univ)，1998;19(6):658-659.
[2]An JZ.The expression of b-FGF gene in hepatocellular carcino-ma [J].Di-si Junyi Daxue Xuebao(J Fourth Mil Med Univ)，1999;20(12):342-344.
[3]Jun IA，Katsumi O，Tomonari S，Tomio S.Cell cycle arrest and astrocytic differentiation resulting from PTEN expression in glioma cells [J].J Neurosurg，1999;91:822-830.
[4]Tian XX，Pang JCS，Shun S，Ng HK.Restoration of wild-type PTEN expression leads to apoptosis，induces differentiation，and reduces telomerase activity in human glioma cells [J].J Neuropathol Exp Neurol，1999;58(5):472-479.
[5]Cairns P，Okami K，Halachmi S，Halachmi N，Esteller M，Her-man JG，Jen J，Isaacs WB，Bova GS，Sidransky D.Frequent in-activation of PTEN/MMAC1in primary prostate cancer [J].Cancer Res，1997;57:4997-5000.
[6]Whang YE，Wu XY，Suzuki H，Robert E，Chris T，Robert L，Said JW，William B，Charles LS.Inactivation of the tumor sup-pressor PTEN/MMAC1in advanced human prostate cancer through loss of expression [J].Med Sci，1998;95(9):5246-5250.
[7]Risinger JI，Hayes AK，Berchuck A.PTEN/MMAC1muta-tions in endometrial cancers [J].Cancer Res，1997;57:4736-4738.
[8]Masahito T，Gu JG，Takahisa T.Tumor suppressor PTEN in-hibition of cell invasion，migration and growth:Differential in-volvement of focal adhesion kinase and p130 Cas [J].Cancer Res，1999;59(19):442-449.
[9]Teng DHF，Hu R，Lin H.MMAC1/PTEN mutations in prima-ry tumor specimens and tumor cell lines [J].Cancer Res，1997;57:5221-5225.
[10]Steck PA，Pershouse MA，Jasser SA.Identification of a candi-date tumor suppressor gene，MMAC1，at chromosome10q23.3that is mutated in multiple advanced cancers [J].Nat Genet，1997;15:356-362.
[11]Jin JJ，Zhang X，Wu JW.The expression of PTEN and CB and its relation with invasion ability in astrocytoma [J].Di-si Junyi Daxue Xuebao(J Fourth Mil Med Univ)，2000;21:1109-1112.
[12]Zhang L，Liu TH，Liu HR，Gao J，Gu ZF.The loss and inacti-vation of PTEN/MMAC1/TEP1gene in lung cancer [J].Zhonghua Binglixue Zazhi(Chin J Pathol)，2000;29:85-88.
[13]Lu YL，Lin YZ，Ruth LP，Cuevas B，Fang XJ，Shuang XY，Michael AD，Humera K，Tatsuro F，Mao ML，Raoph Z，Hung MC，Steck P，Siminovitch K，Mills GB.The PTEN/MMAC1/TEP tumor suppressor gene decrease cell growth and induces apoptosis and anoikis in breast cancer cells [J].Oncogene，1999;18:7034-7045.
[14]Takeo M，Toshiki M，Yasunobu K，Mieko M，Hiroyuki Y，Taketani YJ，Yusuke N.Growth suppression of human ovarian cancer cells by adenovirus-mediated transfer of the PTEN gene [J].Cancer Res，1999;59:6063-6067.
[15]Tetsuro S，Lin H，Chen XS.Differential expression of MMAC/PTEN in glioblastoma multiforme:Relationship to localization and prognosis [J].Cancer Res，1999;59(15):1820-1824.
[16]Frank BF，Huang SHJ，Webster K.The phosphoinositol phos-phatase acticity of PTEN mediates a serum-sensitive G1growth arrest in glioma cells [J].Cancer Res，1998;58(18):5002-5006.
基金项目: 国家自然科学基金资助项目(30000076)
作者简介: 王知力(1975-)，女(汉族)，辽宁省辽阳市人.硕士生(导师王文亮).Tel.(029)3374541 Ext.117Email.wzllg@sina.com
(第四军医大学西京医院病理科，陕西西安710033)
编辑 王 睿
收稿日期:2001-05-08, 百拇医药(王知力，王文亮，郭双平，曾建新)
摘 要:目的 探讨PTEN蛋白在肝细胞肝癌(hepatocellu-lar carcinoma，HCC)中的表达及其临床病理意义. 方法 应用免疫组织化学SP法，用PTEN兔抗人多克隆抗体检测56例HCC组织，17例肝硬化组织和3例正常肝组织中PTEN蛋白的表达，同时结合临床病理进行分析. 结果 56例HCC组织中，PTEN蛋白的阳性表达率为71%(40/56)，其中低分化HCC的阳性率最低，为57%(12/21).G1 ，G2 级与G3 级HCC组织中的PTEN蛋白阳性表达率具有显著性差异(P<0.05).17例肝硬化组织中，阳性表达率为94%(16/17).HCC与肝硬化组织中PTEN蛋白的表达具有显著性差异(P<0.05).HCC组织中存在较高比例的PTEN蛋白表达缺失，且恶性程度最高的HCC组织中，PTEN蛋白的阳性表达率最低. 结论 在HCC的发生发展过程中，PTEN蛋白表达缺失起着一定作用，且其缺失主要发生于肝癌晚期.这对判断患者的预后具有一定的意义.
Expression of PTEN protein in human hepatocellu┐lar carcinoma and its significance
WANG Zhi-Li，WANG Wen-Liang，GUO Shuang-Ping，ZENG Jian-Xin
Department of Pathology，Xijing Hospital，Fourth Military Medical University，Xi'an710033，China
Keywords:PTEN protein;carcinoma，hepatocellular;im-munohistochemistry
Abstract:AIM To study the expression of PTEN protein in hepatocellular carcinoma(HCC)and its significance in clinical pathology.METHODS Fifty-six cases of hepatocellular car-cinoma，17cases of liver cirrhosis and3cases of normal liver tissues were stained with PTEN protein rabbit antibody by immunohistochemical method.The results were analysed with clinical pathology.RESULTS Of the56cases of hepa-tocellular carcinoma，71%(40/56)were PTEN protein posi-tive.And the lowest differential HCC showed the lowest pos-itive rate57%(12/21).A significant difference(P<0.05)was observed between G1 ，G2 and G3 grades of HCC in the expression of PTEN protein.Of the17cases of liver cirrho-sis，94%(16/17)were PTEN protein positive.Significant difference(P<0.05)was also observed in HCC and liver cir-rhosis.High degree loss of PTEN protein was observed in HCC，and the lowest differential HCC showed the lowest positive rate.CONCLUSION Loss of PTEN protein expres-sion might play a certain role in the progression of HCC and patient outcome.
0 引言
肝细胞肝癌(HCC)是一种常见的人类肿瘤，现已证实，许多抑癌基因的缺失与HCC的发生有关
[1，2] .PTEN基因是1997年发现的肿瘤抑制基因，定位在10q23.3上，由9个外显子构成.它是一种重要的调控细胞增殖的信号转导分子.PTEN蛋白由1209个核苷酸编码403个氨基酸组成一条多肽链，主要结构功能区位于N端，其化学本质是一种蛋白磷酸酶，具有拮抗磷脂酰肌醇激酶PI3K的作用.许多实验都已表明，PTEN基因在很多恶性肿瘤和肿瘤细胞系中都存在缺失.但其在HCC中的研究在国内还很少.我们应用免疫组织化学技术检测PTEN蛋白在HCC、肝硬化和正常肝组织中的表达，旨在探讨HCC发生发展过程中PTEN蛋白的作用及其临床病理意义，为其防治提供依据.
1 材料和方法
1.1 材料
1990/1994年本校附属西京医院外科手术切除肝组织标本76例，其中3例为正常肝组织，17例肝硬化组织，56例HCC组织(10例带有癌旁肝组织).标本均经40g·L-1 多聚甲醛固定，石蜡包埋，4μm厚连续切片，分别做HE和免疫组织化学染色.肝癌的分级按照WHO的标准分为高分化(G1 级)7例，中分化(G2 级)28例，低分化(G3 级)21例.PTEN兔抗人多克隆抗体，购于美国Zymed公司，由北京中山公司提供，工作浓度为1∶100;SP试剂盒购于北京中山公司，为即用型产品.
1.2 方法
组织学检测用常规HE染色，请本科专家对HE切片进行重新阅片.免疫组织化学SP法:切片常规脱蜡至水，30mL·L-1 甲醇-H2 O2 液封闭30min，微波抗原修复，正常羊血清封闭30min，滴加1∶100的PTEN抗体，4℃过夜，PBS冲洗，滴加生物素标记的羊抗兔IgG，30min，PBS冲洗，滴加辣根酶标记的链酶卵白素，30min，PBS冲洗，DAB显色，苏木素复染，中性树胶封片，以正常肝组织做阳性对照，PBS代替一抗做阴性对照.凡胞质中出现明显的棕黄色颗粒为PTEN阳性细胞.在肝组织中，根据阳性细胞与全部细胞的比例分为:阴性(-):无阳性瘤细胞;阳性(+):阳性细胞小于25%;阳性():阳性细胞占25%～50%;阳性():阳性细胞大于50%.
统计学分析:采用两样本构成率比较的χ2 检验.
2 结果
2.1 组织学检查
第1组:对照组3例，呈正常或基本正常肝组织结构.第2组:肝硬化组17例.第3组:HCC组56例，分为3级.G1 级7例，分化好，形态结构为较细的小梁状、条索状，有的也为腺管状，瘤细胞大小比较一致，核较正常者稍大，胞质嗜酸性，核分裂相10个高倍视野不超过5个;G2 级共28例，分化中等，形态结构为较粗的小梁状、团块状，瘤细胞大小略不一致，可有少数瘤巨细胞，胞质略嗜碱性，胞核大小略不一致，核仁明显，核分裂相10个高倍视野一般不超过10个;G3 级21例，分化差，形态结构为实性片状，弥漫分布，粗梁状或大的团块状，细胞和胞核大小明显不一致，瘤巨细胞多见，胞质嗜碱性明显，核染色质增多，核仁大而明显，核分裂相10个高倍视野一般超过10个以上.56例肝细胞肝癌组织中，10例具有癌旁肝组织.
2.2 免疫组织化学结果
PTEN蛋白主要定位于胞质(Fig1)，亦有少数位于细胞核和核周(Fig2).3例正常肝组织中PTEN蛋白的表达均为强阳性()(Fig3);肝硬化组织中PTEN蛋白表达1例为阴性，其余皆为阳性，阳性率为94%(16/17)(Fig4);而56例HCC组织中PTEN蛋白表达的阳性率为71%(40/56)，癌旁肝组织均为强阳性表达(Fig5).肝硬化组织中，PTEN的阳性表达率明显高于HCC组织(P<0.05).G1 ，G2 组PTEN蛋白表达阳性率明显高于G3 组(P<0.05，Tab1)，而在G1 与G2 组之间， 则无明显差异.另外G
1 ，G 2 组PTEN蛋白的阳性表达强度明显高于G3 组，多为～. 表1 PTEN蛋白表达与HCC病理分级的比较(略)
3 讨论
PTEN基因是最近发现的肿瘤抑制基因，它在很多恶性肿瘤中都存在着表达缺失，如脑胶质母细胞瘤、前列腺癌、内膜样癌、乳腺癌、恶性黑色素瘤、消化道肿瘤、肺癌、胸腺癌和卵巢癌[3-14] .但对于PTEN蛋白在肝癌组织中的表达情况，却很少有报道.我们应用免疫组织化学技术，对56例HCC组织和17例肝硬化组织及3例正常的肝组织进行了PTEN蛋白的检测.在所有3例正常肝组织中，PTEN蛋白均呈强阳性表达.在17例肝硬化组织中，除1例阴性外，PTEN蛋白表达均呈不同强度的阳性表达，阳性率为94%(16/17).而56例HCC组织中，PTEN蛋白的阳性表达率为71%(40/56).统计学分析表明，PTEN蛋白在肝硬化和HCC组织中的表达具有显著性差异(P<0.05).这表明，PTEN蛋白的缺失在HCC的发生发展中起着一定的作用.我们发现，虽然PTEN蛋白主要存在于胞质中，但无论是在HCC组织还是在肝硬化组织中，它亦存在于某些细胞的细胞核及核周组织中.这与Tetsuro [15] 等的发现有相似之处.通常的研究认为，PTEN蛋白位于胞质中发挥作用，那么PTEN蛋白的核阳性表达与其发挥抑癌作用有什么关联，还有待继续研究.所以尽管这个结果提出了一个新的有潜在意义的结果，但因为抗体的差异及染色步骤的不同会影响观察，需要进一步的研究来证实.
PTEN蛋白的表达缺失主要发生于肿瘤的进展晚期[15，16] .这个结论说明PTEN蛋白的表达与肿瘤的分化有一定关系.我们目前的研究也表明，恶性程度最高的肝细胞肝癌组织中，PTEN蛋白的阳性表达率最低，提示了PTEN蛋白的表达与HCC的发生，尤其是进展晚期有关.这个特点具有一定的临床病理意义，即检测PTEN蛋白在HCC组织中的表达可以辅助判断HCC的进展程度.Tetsuro [15] 等的研究表明，低水平表达PTEN蛋白的肿瘤患者比相对高水平表达PTEN蛋白的患者具有显著不良的预后.我们发现，HCC中，高分化组G1 和G2 级HCC的阳性率(分别为71%和82%)明显高于低分化HCC的阳性率57%(P<0.05)，而一般认为HCC的分化程度是一个较好的预后指标，所以我们认为PTEN蛋白的表达情况对于判断患者的预后，协助病理科医生进行诊断有一定的参考意义.
参考文献:
[1]Zhang XH.The expression of p21WAF1，p53and pCNA in hep-atocellular carcinoma and cirrhotic tissues [J].Di-si Junyi Daxue Xuebao(J Fourth Mil Med Univ)，1998;19(6):658-659.
[2]An JZ.The expression of b-FGF gene in hepatocellular carcino-ma [J].Di-si Junyi Daxue Xuebao(J Fourth Mil Med Univ)，1999;20(12):342-344.
[3]Jun IA，Katsumi O，Tomonari S，Tomio S.Cell cycle arrest and astrocytic differentiation resulting from PTEN expression in glioma cells [J].J Neurosurg，1999;91:822-830.
[4]Tian XX，Pang JCS，Shun S，Ng HK.Restoration of wild-type PTEN expression leads to apoptosis，induces differentiation，and reduces telomerase activity in human glioma cells [J].J Neuropathol Exp Neurol，1999;58(5):472-479.
[5]Cairns P，Okami K，Halachmi S，Halachmi N，Esteller M，Her-man JG，Jen J，Isaacs WB，Bova GS，Sidransky D.Frequent in-activation of PTEN/MMAC1in primary prostate cancer [J].Cancer Res，1997;57:4997-5000.
[6]Whang YE，Wu XY，Suzuki H，Robert E，Chris T，Robert L，Said JW，William B，Charles LS.Inactivation of the tumor sup-pressor PTEN/MMAC1in advanced human prostate cancer through loss of expression [J].Med Sci，1998;95(9):5246-5250.
[7]Risinger JI，Hayes AK，Berchuck A.PTEN/MMAC1muta-tions in endometrial cancers [J].Cancer Res，1997;57:4736-4738.
[8]Masahito T，Gu JG，Takahisa T.Tumor suppressor PTEN in-hibition of cell invasion，migration and growth:Differential in-volvement of focal adhesion kinase and p130 Cas [J].Cancer Res，1999;59(19):442-449.
[9]Teng DHF，Hu R，Lin H.MMAC1/PTEN mutations in prima-ry tumor specimens and tumor cell lines [J].Cancer Res，1997;57:5221-5225.
[10]Steck PA，Pershouse MA，Jasser SA.Identification of a candi-date tumor suppressor gene，MMAC1，at chromosome10q23.3that is mutated in multiple advanced cancers [J].Nat Genet，1997;15:356-362.
[11]Jin JJ，Zhang X，Wu JW.The expression of PTEN and CB and its relation with invasion ability in astrocytoma [J].Di-si Junyi Daxue Xuebao(J Fourth Mil Med Univ)，2000;21:1109-1112.
[12]Zhang L，Liu TH，Liu HR，Gao J，Gu ZF.The loss and inacti-vation of PTEN/MMAC1/TEP1gene in lung cancer [J].Zhonghua Binglixue Zazhi(Chin J Pathol)，2000;29:85-88.
[13]Lu YL，Lin YZ，Ruth LP，Cuevas B，Fang XJ，Shuang XY，Michael AD，Humera K，Tatsuro F，Mao ML，Raoph Z，Hung MC，Steck P，Siminovitch K，Mills GB.The PTEN/MMAC1/TEP tumor suppressor gene decrease cell growth and induces apoptosis and anoikis in breast cancer cells [J].Oncogene，1999;18:7034-7045.
[14]Takeo M，Toshiki M，Yasunobu K，Mieko M，Hiroyuki Y，Taketani YJ，Yusuke N.Growth suppression of human ovarian cancer cells by adenovirus-mediated transfer of the PTEN gene [J].Cancer Res，1999;59:6063-6067.
[15]Tetsuro S，Lin H，Chen XS.Differential expression of MMAC/PTEN in glioblastoma multiforme:Relationship to localization and prognosis [J].Cancer Res，1999;59(15):1820-1824.
[16]Frank BF，Huang SHJ，Webster K.The phosphoinositol phos-phatase acticity of PTEN mediates a serum-sensitive G1growth arrest in glioma cells [J].Cancer Res，1998;58(18):5002-5006.
基金项目: 国家自然科学基金资助项目(30000076)
作者简介: 王知力(1975-)，女(汉族)，辽宁省辽阳市人.硕士生(导师王文亮).Tel.(029)3374541 Ext.117Email.wzllg@sina.com
(第四军医大学西京医院病理科，陕西西安710033)
编辑 王 睿
收稿日期:2001-05-08, 百拇医药(王知力，王文亮，郭双平，曾建新)