我国仿制药发展状况分析
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2006年1月25日
中国药企面临延续生命的巨大商机
通用名药(Genenc drug)又称学名药，系指专利期已过商标药，也就是常说的仿制药物。专利保护期一般仅为17-20年，而从申请专利到研究开发投入市场需经历10年左右时间，故一个新药正式上市后的实际受保护期一般不会超过10年。大多数药物的市场存在期要比其专利保护期长得多，一些医疗效果显著、经济效益可观的药物更是如此。如果能在某一个新药专利保护期结束之际，及时向市场推出相同的仿制药物，定能迅速夺取市场，合理合法地获取厚利。在医药产业领域，这不失为开发药物新品种一条简、快、好、省的捷径，一来由于专利药物药效可靠、市场占有率高、品牌知名度好，可以省却大笔宣传广告费用；二来由于是仿制药物，也节约了初始的研究开发费用。
从2001年到2006年，世界上一些大的跨国公司平均将有一半以上约有120个化合物面临专利保护期满的专利药品到期(见表1、2)。这批药物的市场销售总额超过450亿美元，其中在2000年失去专利权的药物销售额达98亿美元，2001年的达79亿美元，2002年的达49亿美元，2005年的达105亿美元。在这些专利到期的药品中，不乏曾经笑傲药坛的王牌药物??奥美拉唑、氟西汀、头孢呋辛酯……据保守估计，按5年内有20种专利药品到期的话，其背后将有2000亿元人民币的市场空间!而我国现在医药市场的潜力在未来5年内也许刚刚达到1700亿元，而国内6700家医药企业目前销售额才仅仅1300亿元，这其中还要去掉外资企业所占的500多亿元。
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这绝对是一组令中国医药业内人士眼睛发亮的数据，因为在我国加入世贸组织后加大对外药专业权保护的背景下，这意味着，因为仿制药品而遭受巨大冲击的中国医药企业延续生命的巨大商机到了。
国际制药业巨头的心病：专利到期怎么办
美国目前有8种处方药(7家大药厂)向政府提出专利保护期延长3年的申请案，根据明尼苏达大学研究人员的评估，政府若是通过8种处方药的专利保护期申请案，民众就要在2002-2012年间多负担110亿美元的费用。
主张延长专利保护期的大药厂，则是强调研发费用的回收重要性。如果一味要求开放专利而未能顾及研发费用投资的庞大，过不了几年，就不会有任何新药的开发，到时候损失最大的，还是被病痛缠身的民众。
对制药行业来说，专利是一个公司的生命线，药品一旦失去专利就会失去80%的市场份额。最典型的是美国礼来公司的例子，由于美国法院判给它的PROZAC的专利延长期比申请的少了两年，礼来的股票一下就下跌了1/3，市场值缩小了380亿美元。
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近年来，国际药业的兼并收购正愈演愈烈。1999年，辉瑞和华纳?蓝伯特(Warner-Lambert)及孟山都(Monsanto)与法玛西亚普强(Pharmacia & Upjohm)等大药厂先后合并，2000年，英国葛兰素和史克必成(SmithKline Beecham)宣布完成了药业最大的一宗合并案，合并后的营收额将达到250亿美元。合并热的根本理由是因为一些主要药物的专利权即将到期。多年来过于倚重某种产品的大制药企业如拜耳、先灵葆雅、百时美施贵宝等都将深受重创。
国产药品97%为仿制，使得在中国做药同做水泥差不多
西立伐斯汀，一种常用的抗生素，在呼吸道、泌尿道感染中普遍使用。拥有专利的进口药，每针售价148元。同样规格的国产仿制药，每针售价是8元。专利药的特点在价格上的体现最明显。
抗生素会使病菌逐步产生耐药性，所以它需要不断地更新换代。西立伐斯汀是第三代产品。第四代产品莫西沙星在国外已经上市。国内的上市工作也在进行当中。但中国已经不能再仿制莫西沙星了。中国为了加入世贸组织，以前的关贸总协定，在1993年就开始对药品实施专利保护。有关的规定已基本符合世贸组织的TRIPS??《与贸易有关的知识产权协议》。于2001年7月1日生效的新修改的专利法与TRIPS更趋一致。
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北京药监局冯局长介绍说，“申报专利的是药品的雏形??化合物。是现在世界各主要国家都先后实行保护新化学实体(NCE)的药品专利制度，这是一种全面的专利保护，在专利期内无论采用什么技术路线或生产工艺进行仿制都属侵权行为；一种合成新药的整个研究开发周期一般为10-12年，长的达15年。从化合物到药品上市还要5年以上时间。”
1993年以前，我国专利法不保护化合物，只保护相关的配方、工艺、制剂等，因此仿制国外的药品专利不受任何限制。1992年，中美达成知识产权谅解备忘录，自1993年1月1日起，我国开始实施《药品行政保护条例》，作为加入世贸组织之前医药知识产权方面的一个过渡性保护条例。该条例对符合规定的外国专利药物实施行政保护，保护期为七年零六个月。外国专利药物获得行政保护后，将不允许他人末经授权生产和销售，但在申请行政保护获得批准之前，国内企业也可抢先仿制并申报新药。
如果国外的药品是在1993年获得专利保护的，那么它对中国的影响现在就该陆续反映出来了。头几年刚实行药品专利的时候，我们仿制的药还在生产、销售，这是国外药厂不能阻止的。但以后，中国再想像过去那样大规模仿制国外的药品就很困难了，因为那些药的生产厂家多半在中国已经申请了专利。
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按照目前专利技术转让的世贸规则来看，一个保护期内的药品专利转让费约在500万美元左右，但是未经许可擅自进行仿制生产的被视为违反该协定，将被追究4亿至10亿美元的赔偿费。从我国制药企业的实际情况来看，500万美元的专利转让费一般企业是难以承受的，违规仿制又面临着巨大的信誉和经济上的赔偿风险。
中国在医药科研上的投入根本没法和西方发达国家相比。国外的大型医药公司每年用在研发上的费用至少在10%以上，如1999-2000年度国外研究开发投入前三位的医药公司，阿斯特拉?捷利康、辉瑞、诺华，在研发上投入分别达到18.14亿、17.22亿、16.46亿英镑，分别占到销售收入份额的15.8%、19.6%和13.1%，而我国每年能拿出200万元以上进行新药研究和开发的单位少得可怜。
第二军医大学新药评价中心袁伯俊认为，1985-1996年我国批准西药新药呈逐年较大幅度增长的趋势。其中一类创新药54个，仅占总数的4.33%，品种更少(34个)。而二类仿制药占23.4%，60%以上是改变剂型的四类药。说明我国创制新药能力太弱，仿制新药能力还可以，而低水平的剂型变换是主流。究其原因主要是长期以仿制为主。据统计，我国药品(化学药品)生产97%以上是仿制品。如我国1990年生产的783个西药品种中有97.4%是仿制产品，过多的仿制品使得我国医药行业低水平重复建设。
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我国化学药品制剂业企业有6000余家，销售额前50家企业的集中度由1990年的15%提高到1995年的40%，2000年不足60%；而美国前50家企业的集中度1992年就已达到97%。美国默克公司2000年销售收入达400亿美元，是我国化学制药业所有企业总和的3倍。目前我国能够生产的药品制剂品种共有4500多个，而美国为15万个，日本为4.4万个，德国为6万多个。由于企业多、品种少，使得大量企业生产相同的产品，造成恶性竞争。这不仅表现在大宗原料药和低端的普药制剂上，就是一些较新的药物，如左旋氧氟沙星等，一旦国内掌握其生产技术和工艺，就立即招来众多厂家生产(见表3)。全国药品销售价格绝大部分产品低于出厂定价，处于压价竞销状态。1998年，医药商业的销售利润率只有0.27%，企业本身也元气大伤。一位不愿透露姓名的业内人士表示：“现在在中国做药同做水泥差不多，完全没有科技产品应有的高回报。”
模仿性创新将是我国新药开发的重要途径。关键是仿创结合，从专利中制造专利
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据世界知识产权组织统计，世界上每年发明成果的90%-95%均能在专利文献中查到，充分利用专利文献可缩短60%的科研周期，节约40%的科研经费。从日本等国家医药产业发展历程看，在今后一段时期，模仿性创新世界(mt-too)将是我国医药企业新药开发的重要途径。关键是在仿制研究中做到仿中有变，仿中有创，仿创结合，从专利中制造专利。
实际上，这些即将到期的专利药品连同更多的受行政保护的药品，绝大多数都已在国内药厂的视野之内。双鹤药业副总经理于顺廷透露，国内诸多制药企业对新药仿制的通行做法是：先研究，然后在实验中打通制造工艺路线，甚至做好安评、临床等工作。目前，不少药的前期开发已完成得差不多了，可谓万事俱各，只等专利保护到期了。关键看谁快，谁能抢先占领市场，“在这个行业，速度就是一切。”故在今后相当的一段时间内，中国医药企业依然可以走仿制或模仿创新的路子，并在中高端的国内药品市场中占据一定份额。
四川太极集团自2000年中期在国内市场率先推出曲美胶囊(盐酸西布曲明)，成功抢了该药品专利拥有者??德国基诺制药的风头(后者在中国申请行政保护被驳回)，并以大胆的保健品营销模式来经营该品种，大获全胜，曲美胶囊在单品销售榜上高居榜首，在和同类产品的竞争中也是遥遥领先，曲美胶囊的成功也使太极集团在企业排名上从2000年的43位飙升到第一。
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值得指出过分依赖仿制专利到期药物不利于中国药企的长期发展。“9?11”事件后，美国受“炭疽热”恐慌的影响，使得美国政府追加拨款15亿美元购买1000万剂抗生素，尽管我国大部分药品生产企业具备生产这些抗生素的能力，且价格相对较低，但因没有一家抗生素制剂产品通过FDA认证，故而产品无法打入美国市场。与此形成鲜明对比的是，德国拜尔制药公司收到大量订单，要求购买治疗炭疽热的抗生素类药物Cipro，拜尔公司目前的生产量已是平时的3倍。就是这样，拜尔公司目前的生产能力还远不能迅速满足1200万人的需要。
但这恰恰反映了我国药品生产企业与世界主要药品市场接轨能力弱。我国虽是世界上最大的原料药出口国，但由于原料药利润低、污染重，跨国制药企业不愿意生产，才让出的市场。而在药品制剂方面，高端的专利药品市场我国药企没有能力竞争；低端的普药市场，我国药品生产企业应该说已经具备了同国外公司相竞争的能力，但由于药品是特殊的商品，价格往往不是其市场竞争的重要因素。专利到期药市场较大，我国企业仍会占有一定市场，但如果我国制药企业不尽快与国际市场接轨的话，即使在低端的药品制剂市场，我国也将会逐渐失去优势。
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在生物工程和天然药物领域中创新，我国药企还有得一搏
华夏证券研究部研究员狄涛预测：生物工程的发展会帮助制药业从化学制药为主转为生物制药为主。以生物高科技为特征的生物制药，近十年来发展迅速，尤其是基因工程，目前美国FDA批准了637种生物技术诊断试剂，在市场上销售的生物制剂达27种，有270个制剂进入临床试验，还有2000多产品处于早期开发阶段。预计2000年世界畅销的生物药品的销售额将达260亿元，约占药品销售总额的8%。经过这个专利到期的尴尬后，世界制药业将迎来一个爆炸式的蓬勃发展期，时间可能是10年，也可能是5年。我国在生物工程领域与国外的差距比化学药物领域要小，可以在之方面多下下功夫。
而中国制药企业的另一个商机是天然药物。狄涛认为未来医学模式将从治疗型向预防型转变，天然药物将成为人们防病治病优先选择的药物。近年来世界各国已经把天然药物作为创制新药的重要研究对象，国际上申请植物药专利数迅猛上升，欧共体已对草药立法和审批，美国FDA已接受草药复方药物进行临床研究。在国际医药市场上，草药产品的年销售额达150亿美元，近年来还以平均10%左右的年增长率增长。
可以预见，下个世纪天然药物市场份额明显扩大，直到与化学药物平分秋色，形成生物药、天然药、化学药三足鼎立之势。中药材的生物讲究产地，相同的药材不同的产地原生药含量差别很大，这是我国独有的资源且资源丰富，中草药的生产和采集属劳动密集型行业，劳动力成本低下也是我们的一大优势，在这一领域我们还得一搏。, 百拇医药
通用名药(Genenc drug)又称学名药，系指专利期已过商标药，也就是常说的仿制药物。专利保护期一般仅为17-20年，而从申请专利到研究开发投入市场需经历10年左右时间，故一个新药正式上市后的实际受保护期一般不会超过10年。大多数药物的市场存在期要比其专利保护期长得多，一些医疗效果显著、经济效益可观的药物更是如此。如果能在某一个新药专利保护期结束之际，及时向市场推出相同的仿制药物，定能迅速夺取市场，合理合法地获取厚利。在医药产业领域，这不失为开发药物新品种一条简、快、好、省的捷径，一来由于专利药物药效可靠、市场占有率高、品牌知名度好，可以省却大笔宣传广告费用；二来由于是仿制药物，也节约了初始的研究开发费用。
从2001年到2006年，世界上一些大的跨国公司平均将有一半以上约有120个化合物面临专利保护期满的专利药品到期(见表1、2)。这批药物的市场销售总额超过450亿美元，其中在2000年失去专利权的药物销售额达98亿美元，2001年的达79亿美元，2002年的达49亿美元，2005年的达105亿美元。在这些专利到期的药品中，不乏曾经笑傲药坛的王牌药物??奥美拉唑、氟西汀、头孢呋辛酯……据保守估计，按5年内有20种专利药品到期的话，其背后将有2000亿元人民币的市场空间!而我国现在医药市场的潜力在未来5年内也许刚刚达到1700亿元，而国内6700家医药企业目前销售额才仅仅1300亿元，这其中还要去掉外资企业所占的500多亿元。
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这绝对是一组令中国医药业内人士眼睛发亮的数据，因为在我国加入世贸组织后加大对外药专业权保护的背景下，这意味着，因为仿制药品而遭受巨大冲击的中国医药企业延续生命的巨大商机到了。
国际制药业巨头的心病：专利到期怎么办
美国目前有8种处方药(7家大药厂)向政府提出专利保护期延长3年的申请案，根据明尼苏达大学研究人员的评估，政府若是通过8种处方药的专利保护期申请案，民众就要在2002-2012年间多负担110亿美元的费用。
主张延长专利保护期的大药厂，则是强调研发费用的回收重要性。如果一味要求开放专利而未能顾及研发费用投资的庞大，过不了几年，就不会有任何新药的开发，到时候损失最大的，还是被病痛缠身的民众。
对制药行业来说，专利是一个公司的生命线，药品一旦失去专利就会失去80%的市场份额。最典型的是美国礼来公司的例子，由于美国法院判给它的PROZAC的专利延长期比申请的少了两年，礼来的股票一下就下跌了1/3，市场值缩小了380亿美元。
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近年来，国际药业的兼并收购正愈演愈烈。1999年，辉瑞和华纳?蓝伯特(Warner-Lambert)及孟山都(Monsanto)与法玛西亚普强(Pharmacia & Upjohm)等大药厂先后合并，2000年，英国葛兰素和史克必成(SmithKline Beecham)宣布完成了药业最大的一宗合并案，合并后的营收额将达到250亿美元。合并热的根本理由是因为一些主要药物的专利权即将到期。多年来过于倚重某种产品的大制药企业如拜耳、先灵葆雅、百时美施贵宝等都将深受重创。
国产药品97%为仿制，使得在中国做药同做水泥差不多
西立伐斯汀，一种常用的抗生素，在呼吸道、泌尿道感染中普遍使用。拥有专利的进口药，每针售价148元。同样规格的国产仿制药，每针售价是8元。专利药的特点在价格上的体现最明显。
抗生素会使病菌逐步产生耐药性，所以它需要不断地更新换代。西立伐斯汀是第三代产品。第四代产品莫西沙星在国外已经上市。国内的上市工作也在进行当中。但中国已经不能再仿制莫西沙星了。中国为了加入世贸组织，以前的关贸总协定，在1993年就开始对药品实施专利保护。有关的规定已基本符合世贸组织的TRIPS??《与贸易有关的知识产权协议》。于2001年7月1日生效的新修改的专利法与TRIPS更趋一致。
, http://www.100md.com
北京药监局冯局长介绍说，“申报专利的是药品的雏形??化合物。是现在世界各主要国家都先后实行保护新化学实体(NCE)的药品专利制度，这是一种全面的专利保护，在专利期内无论采用什么技术路线或生产工艺进行仿制都属侵权行为；一种合成新药的整个研究开发周期一般为10-12年，长的达15年。从化合物到药品上市还要5年以上时间。”
1993年以前，我国专利法不保护化合物，只保护相关的配方、工艺、制剂等，因此仿制国外的药品专利不受任何限制。1992年，中美达成知识产权谅解备忘录，自1993年1月1日起，我国开始实施《药品行政保护条例》，作为加入世贸组织之前医药知识产权方面的一个过渡性保护条例。该条例对符合规定的外国专利药物实施行政保护，保护期为七年零六个月。外国专利药物获得行政保护后，将不允许他人末经授权生产和销售，但在申请行政保护获得批准之前，国内企业也可抢先仿制并申报新药。
如果国外的药品是在1993年获得专利保护的，那么它对中国的影响现在就该陆续反映出来了。头几年刚实行药品专利的时候，我们仿制的药还在生产、销售，这是国外药厂不能阻止的。但以后，中国再想像过去那样大规模仿制国外的药品就很困难了，因为那些药的生产厂家多半在中国已经申请了专利。
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按照目前专利技术转让的世贸规则来看，一个保护期内的药品专利转让费约在500万美元左右，但是未经许可擅自进行仿制生产的被视为违反该协定，将被追究4亿至10亿美元的赔偿费。从我国制药企业的实际情况来看，500万美元的专利转让费一般企业是难以承受的，违规仿制又面临着巨大的信誉和经济上的赔偿风险。
中国在医药科研上的投入根本没法和西方发达国家相比。国外的大型医药公司每年用在研发上的费用至少在10%以上，如1999-2000年度国外研究开发投入前三位的医药公司，阿斯特拉?捷利康、辉瑞、诺华，在研发上投入分别达到18.14亿、17.22亿、16.46亿英镑，分别占到销售收入份额的15.8%、19.6%和13.1%，而我国每年能拿出200万元以上进行新药研究和开发的单位少得可怜。
第二军医大学新药评价中心袁伯俊认为，1985-1996年我国批准西药新药呈逐年较大幅度增长的趋势。其中一类创新药54个，仅占总数的4.33%，品种更少(34个)。而二类仿制药占23.4%，60%以上是改变剂型的四类药。说明我国创制新药能力太弱，仿制新药能力还可以，而低水平的剂型变换是主流。究其原因主要是长期以仿制为主。据统计，我国药品(化学药品)生产97%以上是仿制品。如我国1990年生产的783个西药品种中有97.4%是仿制产品，过多的仿制品使得我国医药行业低水平重复建设。
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我国化学药品制剂业企业有6000余家，销售额前50家企业的集中度由1990年的15%提高到1995年的40%，2000年不足60%；而美国前50家企业的集中度1992年就已达到97%。美国默克公司2000年销售收入达400亿美元，是我国化学制药业所有企业总和的3倍。目前我国能够生产的药品制剂品种共有4500多个，而美国为15万个，日本为4.4万个，德国为6万多个。由于企业多、品种少，使得大量企业生产相同的产品，造成恶性竞争。这不仅表现在大宗原料药和低端的普药制剂上，就是一些较新的药物，如左旋氧氟沙星等，一旦国内掌握其生产技术和工艺，就立即招来众多厂家生产(见表3)。全国药品销售价格绝大部分产品低于出厂定价，处于压价竞销状态。1998年，医药商业的销售利润率只有0.27%，企业本身也元气大伤。一位不愿透露姓名的业内人士表示：“现在在中国做药同做水泥差不多，完全没有科技产品应有的高回报。”
模仿性创新将是我国新药开发的重要途径。关键是仿创结合，从专利中制造专利
, http://www.100md.com
据世界知识产权组织统计，世界上每年发明成果的90%-95%均能在专利文献中查到，充分利用专利文献可缩短60%的科研周期，节约40%的科研经费。从日本等国家医药产业发展历程看，在今后一段时期，模仿性创新世界(mt-too)将是我国医药企业新药开发的重要途径。关键是在仿制研究中做到仿中有变，仿中有创，仿创结合，从专利中制造专利。
实际上，这些即将到期的专利药品连同更多的受行政保护的药品，绝大多数都已在国内药厂的视野之内。双鹤药业副总经理于顺廷透露，国内诸多制药企业对新药仿制的通行做法是：先研究，然后在实验中打通制造工艺路线，甚至做好安评、临床等工作。目前，不少药的前期开发已完成得差不多了，可谓万事俱各，只等专利保护到期了。关键看谁快，谁能抢先占领市场，“在这个行业，速度就是一切。”故在今后相当的一段时间内，中国医药企业依然可以走仿制或模仿创新的路子，并在中高端的国内药品市场中占据一定份额。
四川太极集团自2000年中期在国内市场率先推出曲美胶囊(盐酸西布曲明)，成功抢了该药品专利拥有者??德国基诺制药的风头(后者在中国申请行政保护被驳回)，并以大胆的保健品营销模式来经营该品种，大获全胜，曲美胶囊在单品销售榜上高居榜首，在和同类产品的竞争中也是遥遥领先，曲美胶囊的成功也使太极集团在企业排名上从2000年的43位飙升到第一。
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值得指出过分依赖仿制专利到期药物不利于中国药企的长期发展。“9?11”事件后，美国受“炭疽热”恐慌的影响，使得美国政府追加拨款15亿美元购买1000万剂抗生素，尽管我国大部分药品生产企业具备生产这些抗生素的能力，且价格相对较低，但因没有一家抗生素制剂产品通过FDA认证，故而产品无法打入美国市场。与此形成鲜明对比的是，德国拜尔制药公司收到大量订单，要求购买治疗炭疽热的抗生素类药物Cipro，拜尔公司目前的生产量已是平时的3倍。就是这样，拜尔公司目前的生产能力还远不能迅速满足1200万人的需要。
但这恰恰反映了我国药品生产企业与世界主要药品市场接轨能力弱。我国虽是世界上最大的原料药出口国，但由于原料药利润低、污染重，跨国制药企业不愿意生产，才让出的市场。而在药品制剂方面，高端的专利药品市场我国药企没有能力竞争；低端的普药市场，我国药品生产企业应该说已经具备了同国外公司相竞争的能力，但由于药品是特殊的商品，价格往往不是其市场竞争的重要因素。专利到期药市场较大，我国企业仍会占有一定市场，但如果我国制药企业不尽快与国际市场接轨的话，即使在低端的药品制剂市场，我国也将会逐渐失去优势。
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在生物工程和天然药物领域中创新，我国药企还有得一搏
华夏证券研究部研究员狄涛预测：生物工程的发展会帮助制药业从化学制药为主转为生物制药为主。以生物高科技为特征的生物制药，近十年来发展迅速，尤其是基因工程，目前美国FDA批准了637种生物技术诊断试剂，在市场上销售的生物制剂达27种，有270个制剂进入临床试验，还有2000多产品处于早期开发阶段。预计2000年世界畅销的生物药品的销售额将达260亿元，约占药品销售总额的8%。经过这个专利到期的尴尬后，世界制药业将迎来一个爆炸式的蓬勃发展期，时间可能是10年，也可能是5年。我国在生物工程领域与国外的差距比化学药物领域要小，可以在之方面多下下功夫。
而中国制药企业的另一个商机是天然药物。狄涛认为未来医学模式将从治疗型向预防型转变，天然药物将成为人们防病治病优先选择的药物。近年来世界各国已经把天然药物作为创制新药的重要研究对象，国际上申请植物药专利数迅猛上升，欧共体已对草药立法和审批，美国FDA已接受草药复方药物进行临床研究。在国际医药市场上，草药产品的年销售额达150亿美元，近年来还以平均10%左右的年增长率增长。
可以预见，下个世纪天然药物市场份额明显扩大，直到与化学药物平分秋色，形成生物药、天然药、化学药三足鼎立之势。中药材的生物讲究产地，相同的药材不同的产地原生药含量差别很大，这是我国独有的资源且资源丰富，中草药的生产和采集属劳动密集型行业，劳动力成本低下也是我们的一大优势，在这一领域我们还得一搏。, 百拇医药