PI3K-Akt信号通路与肿瘤
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孙晓杰, 黄常志
磷脂酰肌醇3-激酶;蛋白激酶B;肿瘤孙晓杰,黄常志.PI3K-Akt信号通路与肿瘤.世界华人消化杂志2006;14(3)306-311 PI3K-Akt信号通路.PI3K-Akt信号通路的
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孙晓杰, 齐齐哈尔医学院生化教研室 黑龙½省齐齐哈尔市 161042
黄常志, 中国医学科学院 中国Ð和医科大学肿瘤研究所 北京市 100021
国家自然科学基金资助项目 No. 30171089
通讯作者:黄常志, 100021, 北京市朝阳区潘家园, 中国医学科学院肿瘤医院. czhuang@public3.bta.net.cn
电话: 010-87788426 传真: 010-87788426
收稿日期: 2005-11-15 接受日期: 2005-12-08
摘要
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)信号参与增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞功能的调节. 近年来发现, IA型PI3K和其下游分子蛋白激酶B(PKB或Akt)所组成的信号通路与人类肿瘤的发生发展密切相关. 该通路调节肿瘤细胞的增殖和存活, 其活性异常不仅能导致细胞恶性转化, 而且与肿瘤细胞的迁移、黏附、肿瘤血管生成以及细胞外基质的降解等相关, 目前以PI3K-Akt信号通路关键分子为靶点的肿瘤治疗策略正在发展中.
关键词: 磷脂酰肌醇3-激酶; 蛋白激酶B; 肿瘤
孙晓杰, 黄常志. PI3K-Akt信号通路与肿瘤. 世界华人消化杂志 2006;14(3):306-311
PI3K-Akt信号通路.
PI3K-Akt信号通路的活性被类脂磷酸酶PTEN(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten)和SHIP(SH2-containing inositol5-phosphatase)负调节, 他们分别从PIP3的3′和5′去除磷酸而将其转变成PI(4,5)P2和PI(3,4)P2而降解[5]. 迄今为止, 尚未发现下调Akt活性的特异磷酸酶, 但用磷酸酶抑制剂处理细胞后, 发现Akt的磷酸化和活性均有所增加. 最近发现Akt能被一种C末端调节蛋白(CTMP)所失活, CTMP能结合Akt并通过抑制Akt的磷酸化而阻断下游信号的传递, CTMP的过表达能够逆转v-Akt转化细胞的表型. 热休克蛋白90(HSP90)亦能结合Akt, 阻止Akt被PP2A磷酸酶的去磷酸化而失活, 因此具有保护Akt的作用[4].
2 PI3K-Akt信号通路与肿瘤
2.1 PI3K的异常与细胞转化 PI3K的活性与乳腺癌、肺癌、黑色素瘤和淋巴瘤等多种人类肿瘤的发生相关[6]. 据报道在人类肿瘤中, PI3K-Akt通路关键分子的编码基因在DNA水平上存在结构的变化, 如最初从人类肿瘤细胞系分离到的p85调节亚单位的突变体—截短的p65-PI3K(缺乏iSH2结构域和C末端的SH2结构域), 能引起PI3K的组成性活化和细胞转化; 大肠癌和卵巢癌中p85a基因在iSH2区域的缺失和突变能导致PI3K的激活[5,7]; 在非小细胞肺癌、前列腺腺癌和肠癌中亦存在PI3K、Akt、NF-kappaB/p65等持续活化以及表达量增高 [8-10]; 最近在Hodgkin's淋巴瘤分离到p85a基因的突变[11], 在乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌等多种肿瘤中发现p110和Akt2编码基因突变或扩增[12-18], 而抑制PI3K活性后细胞的增殖明显被抑制, 表现为细胞周期阻滞、G1期相关蛋白CyclinD1和CDK4表达量减少以及 Rb的磷酸化等, 这种细胞周期的阻滞能因细胞中活性Akt及其下游分子p70S6K的表达而恢复. 上述情况与乳腺癌中非突变ERBB2RTK的扩增相类似, 由此推测结构正常的蛋白过表达可能导致转化.
在对人类肿瘤PTEN基因缺失或突变的调查中发现, PTEN缺失发生在广泛的人类肿瘤中[2], PTEN功能的缺失可以通过转录沉默或蛋白不稳定而发生. 这表明PI3K-Akt信号通路中的关键分子如p110a、p85a、Akt和PTEN等编码基因的结构改变与细胞转化相关, 这些基因目前已被证实是原癌基因或肿瘤抑制基因, 推测这些基因结构的改变使PI3K活化过程中通过正常RTK(receptor tyrosine kinase)信号对p85/p110复合物的负调节作用被解除, 从而导致PI3K的组成性活化和细胞转化 ......
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