紫杉醇(泰素)在淋巴结阳性乳腺癌辅助化疗中的研究进展——2005年第28届圣安东尼奥乳腺癌大会相关文
在新一代乳腺癌化疗药物中,应用最广的是紫杉类,如泰素(T)和多西他赛(D),它们都是通过结合微管蛋白干扰有丝分裂来抑制肿瘤的增殖。这两种药物已经成为乳腺癌化疗的一线药物。最近的研究进展表明,泰素在淋巴结阳性乳腺癌患者的辅助化疗中有显著疗效,而且剂量密集型较标准剂量疗法疗效更显著。2005年12月7-10日,在美国召开的第28届圣安东尼奥乳腺癌会议(SABCS)又给我们传来了新的信息。
比较FEC90序贯泰素周疗与单纯FEC90方案辅助治疗乳腺癌
GEICAM 9906试验证实了蒽环类方案后序贯泰素周疗在淋巴结阳性乳腺癌患者术后辅助治疗中的作用。该试验入选1248例术后淋巴结检测阳性的乳腺癌患者,并随机将其分为两组:A组[对照组,FEC90方案,即氟尿嘧啶(F)/表柔比星(E)/环磷酰胺(C) 600/90/600 mg/m2 ,6个周期,每3周给药]和B组[试验组,上述方案4个周期,并序贯应用泰素周疗(T)100 mg/ m2 8周]。两组患者的临床基线特征均衡可比,并根据是否停经和受累淋巴结的数目(1~3个对≥4个)进行分层研究。激素受体(HR)阳性患者均给予他莫昔芬治疗5年。
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对两组进行寿命表的Log-rank分析。试验结果显示,截止2005年5月12日,B组的4年无病生存率(85%)明显高于A组(79%)(P = 0.0008),两组的总体生存率 (OS) 无显著差异(94% 对 92%, P = 0.1375)。同时该试验结果还显示,4周期FEC90序贯8周泰素周疗方案与单纯6周期FEC90方案相比,可延长淋巴结阳性乳腺癌患者的无病生存时间(DFS)(图1)。
GEICAM 9906研究分层分析显示,泰素周疗序贯方案(FEC90→泰素周疗)的DFS效益不依赖于激素受体和淋巴结状态(图2)。
该研究结论为可接受手术的乳腺癌患者,特别是为淋巴结阳性患者的术后辅助化疗提供了新的依据,FEC90方案序贯泰素周疗有望进一步延长乳腺癌患者的DFS。
剂量密集较传统剂量化疗更为有效
肿瘤的生长符合gompertzian曲线,即在肿瘤生长的初始阶段肿瘤细胞增殖速度较快,在达到一定体积后肿瘤细胞增殖速度减慢,这与细胞增殖调控、细胞凋亡及组织几何有关。Norton教授在此基础上提出了Norton-Simon剂量密集假说。该假说认为:化疗后肿瘤体积缩小的速度与肿瘤再生长速度成正比;化疗前肿瘤负荷越小,对数杀伤作用越强,但如果细胞未被完全消灭,则肿瘤组织生长回原来大小的速度也越快,即残留肿瘤细胞生长速度也越快。该假说主张后期强化治疗和缩短化疗间歇时间,即剂量密集化疗。
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INT C9741Ⅲ期临床试验是美国西南肿瘤学组(Southwest Oncology Group)所属组织联合进行的。第一次中期分析的结果已在2003年《临床肿瘤学杂志》(J Clin Oncol)15卷21期发表。在此次会议上公布了该试验随访5年的结果。INT C9741临床试验将1972例患者随机分为4组:第一组,阿霉素(A)→T→C序贯化疗3周;第二组,A→T→C序贯化疗2周;第三组,AC联合化疗→T治疗3周;第四组,AC联合化疗→T治疗2周。
多因素Cox回归比较分析显示:剂量密集方案(2周方案)组(第二组+第四组)DFS优于常规3周方案组(第一组+第三组)(P= 0.012);序贯化疗(第一组+第二组)与联合化疗(第三组+第四组)的疗效无显著差异(P=0.65)(图3)。
该试验证实2周剂量密集型疗法的疗效优于3周标准疗法,同时通过该试验还发现序贯化疗方案的不良反应少于联合化疗组,而且2周方案组的不良反应患者可以较好地耐受,没有增加远期毒性的危险(例如急性髓性白血病、骨髓增生异常综合征及心脏毒性)。
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阿霉素+环磷酰胺序贯泰素或多西他赛3周方案或每周方案辅助治疗乳腺癌
E1199研究是第一项直接比较泰素和多西他赛序贯方案辅助治疗乳腺癌的随机Ⅲ期临床试验。该试验入选5052例T1-3N1-2或T2-3N0的乳腺癌患者,将其随机分为4组:第一组,AC序贯泰素3周方案(P3);第二组,AC序贯泰素每周方案(P1);第三组,AC序贯多西他赛3周方案(D3);第四组,AC序贯多西他赛每周方案(D1)。组间的主要临床基线特征可比。
该试验数据经统计学比较分析的结果如下:
(1)AC序贯泰素方案(第一组+第二组)与AC序贯多西他赛方案(第三组+第四组)的DFS无显著差异(P= 0.83)。
(2)AC序贯紫杉类药物3周方案(第一组+第三组)和每周方案(第二组+第四组)的DFS无统计学差异(P= 0.54)(图4)。
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(3)与AC序贯泰素标准3周方案相比,AC序贯泰素每周方案(第二组)是3组中唯一显示出有DFS改善的趋势(HR=1.2,P= 0.06)。
(4)AC序贯泰素每周方案或3周方案G3~4不良反应的发生率显著低于AC序贯多西他赛每周方案或3周方案,具有更佳的治疗指数(疗效/毒性)(表1)。
紫杉类药物作为目前乳腺癌辅助化疗的重要药物,与哪些药物联合应用以及如何使用才能发挥其最优效果,是目前临床研究的重要内容。我们回顾分析了最新的临床进展,以期为可接受手术的乳腺癌患者,特别是淋巴结阳性者提供更有效的辅助化疗方案。上述几个关键的多中心、随机Ⅲ期临床试验证实了:①泰素作为经典的紫杉类药物在淋巴结阳性乳腺癌患者术后辅助治疗时,与FEC序贯应用可以延长患者的DFS;②含泰素的剂量密集方案疗效优于传统标准的3周疗法,而且其不良反应患者可以耐受,因此剂量密集疗法可能在将来的辅助化疗中有更多的应用;③AC序贯泰素和AC序贯多西他赛这两种方案的疗效无显著差异,但前者治疗指数(疗效/毒性)显著优于后者。
对于淋巴结阳性乳腺癌,我们现在又有了4种方案,即泰素2周方案:A→T→C序贯化疗和AC序贯泰素方案;泰素每周方案:AC序贯泰素周疗和FEC90序贯泰素周疗。, http://www.100md.com
比较FEC90序贯泰素周疗与单纯FEC90方案辅助治疗乳腺癌
GEICAM 9906试验证实了蒽环类方案后序贯泰素周疗在淋巴结阳性乳腺癌患者术后辅助治疗中的作用。该试验入选1248例术后淋巴结检测阳性的乳腺癌患者,并随机将其分为两组:A组[对照组,FEC90方案,即氟尿嘧啶(F)/表柔比星(E)/环磷酰胺(C) 600/90/600 mg/m2 ,6个周期,每3周给药]和B组[试验组,上述方案4个周期,并序贯应用泰素周疗(T)100 mg/ m2 8周]。两组患者的临床基线特征均衡可比,并根据是否停经和受累淋巴结的数目(1~3个对≥4个)进行分层研究。激素受体(HR)阳性患者均给予他莫昔芬治疗5年。
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对两组进行寿命表的Log-rank分析。试验结果显示,截止2005年5月12日,B组的4年无病生存率(85%)明显高于A组(79%)(P = 0.0008),两组的总体生存率 (OS) 无显著差异(94% 对 92%, P = 0.1375)。同时该试验结果还显示,4周期FEC90序贯8周泰素周疗方案与单纯6周期FEC90方案相比,可延长淋巴结阳性乳腺癌患者的无病生存时间(DFS)(图1)。
GEICAM 9906研究分层分析显示,泰素周疗序贯方案(FEC90→泰素周疗)的DFS效益不依赖于激素受体和淋巴结状态(图2)。
该研究结论为可接受手术的乳腺癌患者,特别是为淋巴结阳性患者的术后辅助化疗提供了新的依据,FEC90方案序贯泰素周疗有望进一步延长乳腺癌患者的DFS。
剂量密集较传统剂量化疗更为有效
肿瘤的生长符合gompertzian曲线,即在肿瘤生长的初始阶段肿瘤细胞增殖速度较快,在达到一定体积后肿瘤细胞增殖速度减慢,这与细胞增殖调控、细胞凋亡及组织几何有关。Norton教授在此基础上提出了Norton-Simon剂量密集假说。该假说认为:化疗后肿瘤体积缩小的速度与肿瘤再生长速度成正比;化疗前肿瘤负荷越小,对数杀伤作用越强,但如果细胞未被完全消灭,则肿瘤组织生长回原来大小的速度也越快,即残留肿瘤细胞生长速度也越快。该假说主张后期强化治疗和缩短化疗间歇时间,即剂量密集化疗。
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INT C9741Ⅲ期临床试验是美国西南肿瘤学组(Southwest Oncology Group)所属组织联合进行的。第一次中期分析的结果已在2003年《临床肿瘤学杂志》(J Clin Oncol)15卷21期发表。在此次会议上公布了该试验随访5年的结果。INT C9741临床试验将1972例患者随机分为4组:第一组,阿霉素(A)→T→C序贯化疗3周;第二组,A→T→C序贯化疗2周;第三组,AC联合化疗→T治疗3周;第四组,AC联合化疗→T治疗2周。
多因素Cox回归比较分析显示:剂量密集方案(2周方案)组(第二组+第四组)DFS优于常规3周方案组(第一组+第三组)(P= 0.012);序贯化疗(第一组+第二组)与联合化疗(第三组+第四组)的疗效无显著差异(P=0.65)(图3)。
该试验证实2周剂量密集型疗法的疗效优于3周标准疗法,同时通过该试验还发现序贯化疗方案的不良反应少于联合化疗组,而且2周方案组的不良反应患者可以较好地耐受,没有增加远期毒性的危险(例如急性髓性白血病、骨髓增生异常综合征及心脏毒性)。
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阿霉素+环磷酰胺序贯泰素或多西他赛3周方案或每周方案辅助治疗乳腺癌
E1199研究是第一项直接比较泰素和多西他赛序贯方案辅助治疗乳腺癌的随机Ⅲ期临床试验。该试验入选5052例T1-3N1-2或T2-3N0的乳腺癌患者,将其随机分为4组:第一组,AC序贯泰素3周方案(P3);第二组,AC序贯泰素每周方案(P1);第三组,AC序贯多西他赛3周方案(D3);第四组,AC序贯多西他赛每周方案(D1)。组间的主要临床基线特征可比。
该试验数据经统计学比较分析的结果如下:
(1)AC序贯泰素方案(第一组+第二组)与AC序贯多西他赛方案(第三组+第四组)的DFS无显著差异(P= 0.83)。
(2)AC序贯紫杉类药物3周方案(第一组+第三组)和每周方案(第二组+第四组)的DFS无统计学差异(P= 0.54)(图4)。
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(3)与AC序贯泰素标准3周方案相比,AC序贯泰素每周方案(第二组)是3组中唯一显示出有DFS改善的趋势(HR=1.2,P= 0.06)。
(4)AC序贯泰素每周方案或3周方案G3~4不良反应的发生率显著低于AC序贯多西他赛每周方案或3周方案,具有更佳的治疗指数(疗效/毒性)(表1)。
紫杉类药物作为目前乳腺癌辅助化疗的重要药物,与哪些药物联合应用以及如何使用才能发挥其最优效果,是目前临床研究的重要内容。我们回顾分析了最新的临床进展,以期为可接受手术的乳腺癌患者,特别是淋巴结阳性者提供更有效的辅助化疗方案。上述几个关键的多中心、随机Ⅲ期临床试验证实了:①泰素作为经典的紫杉类药物在淋巴结阳性乳腺癌患者术后辅助治疗时,与FEC序贯应用可以延长患者的DFS;②含泰素的剂量密集方案疗效优于传统标准的3周疗法,而且其不良反应患者可以耐受,因此剂量密集疗法可能在将来的辅助化疗中有更多的应用;③AC序贯泰素和AC序贯多西他赛这两种方案的疗效无显著差异,但前者治疗指数(疗效/毒性)显著优于后者。
对于淋巴结阳性乳腺癌,我们现在又有了4种方案,即泰素2周方案:A→T→C序贯化疗和AC序贯泰素方案;泰素每周方案:AC序贯泰素周疗和FEC90序贯泰素周疗。, http://www.100md.com