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艾滋疫苗:还要等多久?
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     利用疫苗,人类对付过很多强大的敌手,天花、脊髓灰质炎、肺结核,这些原来人们谈之色变的疾病,到今天已经基本上不能给人类整体带来大的危害H欢滩∥抟墒侨死嘤龅焦淖钋看蟮牡惺种?这不仅仅是因为艾滋病侵袭的人数多、引发的社会后果严重,更为重要的是,从没有一种致病微生物像艾滋病病毒这样让科学家们觉得难以对付。

    艾滋病疫苗,在人们望眼欲穿的期盼中,还要等多久?

    沮丧的疫苗学家

    1983年科学家确认了艾滋病病毒后,人们原以为艾滋病疫苗的出现只是一个短时间内就能解决的问题。可是20多年过去了,在以宣传教育、行为干预等预防和药物治疗取得一定成绩的情况下,艾滋病疫苗研究却不断铩羽而归。

    时至2003年,世界最大的艾滋病疫苗Ⅲ期临床研究分别在北美和泰国失败,研制这种蛋白亚单位疫苗的美国瓦克斯根(VaxGen)生物技术公司承认,试验结果表明这种疫苗不能有效阻止人体感染艾滋病病毒。这一临床研究始于1998年,瓦克斯根公司在北美与泰国曼谷分别招募了5009未感染的男性同性恋志愿者和2545名未感染病毒的吸毒者进行艾滋病疫苗的Ⅲ期临床研究,这是迄今为止规模最大的艾滋病疫苗临床研究。然而研究结束时,除了在个别小样本量(如非洲黑人)的人群中有一定差异外,疫苗接种组的新感染率与安慰剂组(即对照组)的新感染率并无统计学差异——在男性同性恋志愿者中进行的研究显示,接受疫苗注射的志愿者感染艾滋病病毒的机会仅减少了3.8%——这意味着疫苗并未给人体带来有效的保护。
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    事实上,自从1988年世界上第一种艾滋病候选疫苗进入临床试验以来,相继有数百种艾滋病疫苗投入临床前与临床试验,然而迄今仍没有一个疫苗被证实有效。

    移动的靶子

    20多年的研究史,病毒学家与免疫学家们不得不承认艾滋病疫苗的肥侨死嘁呙缪芯渴飞锨八从械奶粽健H澜绨滩∫呙缪芯苛煊虼笤加?万研究者,相对于艾滋病病毒 9700个碱基对来说,差不多每个碱基对上就有3个人在研究。既便如此,艾滋病疫苗仍然没有大的突破,这是因为艾滋病病毒是一个前所未有的“狡猾的”病毒。

    人们现阶段在疫苗研究领域所积累的知识和经验主要来自于一些急性传染病,这些致病病毒或者细菌大多是具有自限性(很少发生变异),或者是研究者可以诱导机体产生很强的保护性抗体,清除病原体。然而人类曾经取得的对抗其他病毒的经验,在艾滋病疫苗研究中难显身手。

    艾滋病病毒被免疫学家比喻为“移动的靶子”,这是因为艾滋病病毒是一种逆转录病毒,遗传物质是RNA。RNA在被逆转录为DNA过程中极易发生复制错误,而促使这一过程发生的逆转录酶又缺乏校正功能,因此病毒不断能够获得遗传上的多样性,产生很多变异的毒株。在病毒的遗传序列不断发生改变的同时,它们的功能却极其保守,每一种发生变异的毒株依然能够侵染人体细胞。除了“变化多端”,艾滋病病毒还“擅长捉迷藏”,它的前病毒能够整合到宿主的染色体中,以此来逃脱被人体的免疫系统清除。在病毒侵入人体细胞的过程中,病毒就会以表面覆盖糖衣、降低感染细胞的抗原表达等手段来躲避免疫系统的攻击。更狡猾的是,艾滋病病毒直接攻击的就是疫苗赖以发挥作用的免疫系统,这使疫苗提高的免疫能力成为无用功。
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    人类已经研制成功的大多数疫苗都有合适的动物模型,利用这些实验动物,研究者们可以进行攻毒和免疫保护测试,以评价疫苗的有效性和安全性。艾滋病疫苗只能在与人类非常接近的猴子中进行感染,利用动物模型来分析在人体中可能产生的效果,而最终的评价只能靠临床试验来屑煅椤T诠ソ?0年中,美国国家卫生研究院(NIH)支持的300次猴体疫苗实验中,每次实验平均只使用了3.7只猴子,远达不到保证结果具有统计学意义的样本量,这大大延长了评价疫苗研究的时间周期。

    总算得失之间,依然有道,尽管艾滋病疫苗研究本身没有结果,但面对这个“强大”的敌手,免疫学与疫苗学却获得了巨大的发展。在艾滋病疫苗研究的20年中,人类对于自身免疫系统的认识及其在相关领域的发展超过了过去200年的总和。有免疫学家戏称,因为艾滋病疫苗的研究,过去以病毒学家和细菌学家为主的疫苗研究,终于让位给了免疫学家。

    失败中的斩获

    尽管众多试验结果令人沮丧,但人类也不能说没有一点成果。
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    2005年初,世界6大洲19个国家的35个艾滋病候选疫苗进入了人体早期临床试验。35个疫苗中包括29个I期临床,2个I/II期临床(疫苗的安全性已得到证实可以I期和II期同时做),3个II期临床和1个III期临床。从候选疫苗的存在形式上看,可供选择的艾滋病候选疫苗几乎包括目前所有的疫苗形式。

    艾滋病疫苗分为预防性疫苗和治疗性疫苗。预防性疫苗针是针对未感染人群而设计的,而治疗性疫苗则是针对已经感染病毒的人群。在众多预防性疫苗起不到有效保护作用之时,许多免疫学家开始转向治疗性疫苗。和预防性疫苗相比,治疗性疫苗更类似于药物。不过药物与疫苗的区别在于,药物是针对病毒感染人体细胞的过程而设计的,而疫苗则以活化自身免疫系统为目标。治疗性疫苗利用部分病毒成分,在人体内制造一个不具有致病性的侵袭过程,让免疫系统识别外来病毒,利用人体自身免疫系统去杀死体内的病毒,控制病毒数量,最终达到延缓发病、降低传播的效果。

    传统的疫苗包括灭活疫苗和减毒疫苗。这两种疫苗是利用病原微生物本身降低毒性之后制成的,然而在艾滋病疫苗的研究中,对待这两种疫苗却非常慎重;这是因为人们担心灭活疫苗灭活不完全,疫苗中仍有个别病毒存活,而减毒疫苗则有可能减毒不够彻底致毒力仍存或发生毒力回复突变,那么疫苗不但没有保护作用,反倒成了病毒来源,这在安全性上存在着隐患。所以目前预防性疫苗基本上不考虑这两种方式,但是作为治疗性疫苗,传统疫苗还是有一定的价值。
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    新的生物技术使免疫学家们研发出了更多的疫苗形式,DNA疫苗、重组病毒/细菌载体疫苗、蛋白亚单位疫苗都是目前常用的疫苗形式,他们单独使用或者组合使用都对提高免疫原性颇有效果,不过它们对艾滋病病毒是不是确有疗效,还得通过临床试验才能知道。

    除了已有的这些候选疫苗,研究人员还在策略上不断调整。艾滋病病毒的遗传多样性决定了现场流行的病毒与疫苗之间必然存在遗传学差异,目前研究者们正在尝试不同的策略,以阻止由遗传学差异造成的病毒逃逸,比如针对T细胞表位更具有保守性位置而设计的疫苗,或者针对膜蛋白上更保守的免疫原来设计疫苗。由于黏膜感染是艾滋病病毒感染的主要途径之一,而黏膜免疫可以同时活化黏膜表面与系统的免疫力,在抵御黏膜感染的病毒方面要有效得多,所以探索经黏膜免疫也是未来疫苗发展的重要方向。

    中国加快的脚步

    2005年10月17日~20日,联合国艾滋病规划署在喀麦隆召开了“非洲艾滋病疫苗论坛”,非洲各国政府官员、科学家、医务人员、制药公司以及非政府组织代表参加会议,讨论非洲艾滋病现状和疫苗工作面临的挑战。由于重视早、药物治疗的广泛应用,多数发达国家已基本控制了本国艾滋病的流行,而发展中国家则仍在花大力气试图遏制不断增长的流行势头。疫苗控制传染病具有最好的成本效益,所以,对以非洲各国为代表的发展中国家来说,艾滋病疫苗的需求更加迫切。
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    正是基于这些考虑,我国政府在《中国预防与控制艾滋病中长期规划(1998-2010)》中将研制出针对我国艾滋病病毒流行株的疫苗并完成临床试验作为国家的一项防治目标。

    中国总体上升的国力和长期以来依靠自主研发疫苗控制传染病的成功经验,还有从实践中积累下来的上下游疫苗研发队伍和生产设施,使中国成为南北合作中发展中国家里最强的一支疫苗研发力量。同时中国还拥有丰富的灵长类资源、艾滋病感染高发病率人群、支持疫苗试验的专业化队伍和良好的现场组织系统,更使中国成为国际大规模艾滋病疫苗临床试验争夺的热点现场之一。

    大规模的分子流行病学研究也奠定了我国艾滋病疫苗研究的基础。我国国家疾病预防控制中心自20世纪90年代起组织过两次大规模的全国艾滋病病毒分子流行病学调查,调查艾滋病病毒感染者3000多人,建立了拥有3000多个艾滋病流行株序列的基因库,摸清了艾滋病中国流行株的分布,同时选定了占全国感染人群85%的毒株作为疫苗研究的原型株。这些工作建立了中国艾滋病病毒疫苗研究自主知识产权的基础,为国内多支艾滋病疫苗研究队伍提供了病毒基因克隆和大量基因序列资料。
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    针对我国艾滋病病毒流行株,我国构建了针对病毒的蛋白疫苗、DNA疫苗、重组病毒载体疫苗三类从疫苗设计到构建、免疫学评价的通用技术平台,并且这三类疫苗均拥有自主知识产权,其中中国疾病控制中心与北京生物制品研究所共同研制的以痘苗病毒天坛株(这个疫苗也是国家生物反恐储备苗)为载体的艾滋病疫苗是国际上惟一在大规模人群中使用过的活病毒载体艾滋病疫苗。

    2004年11月25日,我国自行研制的第一个复合型艾滋病疫苗经国家食品药品监督管理局批准进入Ⅰ期临床。2005年3月12日,首批8名志愿者在南宁接种了艾滋病疫苗(或安慰剂),至今已有7组34名志愿者接种了艾滋病疫苗,志愿者均未出现副作用反应。Ⅰ期临床研究历时14个月,如果研究顺利完成并得到国家食品药品监督管理局认可,科研人员将开展Ⅱ期临床试验,用以评价疫苗的免疫原性和扩大安全性试验。

    面对人类疫病史上史无前例的挑战,需要人类史无前例的合作,顺应疫苗研发本身的需求,顺应人类共同的需要已经成为全球艾滋病疫苗研究领域内的共识。艾滋病一定会有被攻克的一天。
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    感谢中国疾病预防控制中心性病艾滋病预防控制中心邵一鸣博士、徐建青博士对本文提供帮助。

    疫苗临床试验流程

    任何疫苗的研制都需要经过实验室阶段和临床阶段。实验室阶段研究是发现有苗头的候选疫苗,并通过动物试验初步验证其安全性和免疫原性。临床研究阶段主要有3期。Ⅰ期临床,准许接种观察20~30人,目标是验证安全性。Ⅱ期临床,可准许扩大到观察数百人到上千人,目标为观察其免疫原性,进一步验证安全性。Ⅲ期临床,通常需接种观察几千人,以验证疫苗保护免受感染或避免发病的效力,也就是疫苗的有效性。偶尔也有需要做更大规模的IV期临床。通过三期临床试验并证明有效时,疫苗才可能获得生产和应用。

    利用疫苗人类取得的胜利

    公元10世纪,中国就有关于“人痘接种”的记载。利用得过天花后幸存的病人所结的痂,碾末调水后点入正常人的鼻孔来预防天花,这是世界第一种“人工免疫法”——“人痘接种术”。
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    1796年英国乡村医生爱德华·琴纳(Edward Jenner)发展出“牛痘接种术”。通过在全世界大规模的接种牛痘天花疫苗,1979年10月26日世界卫生组织宣布全世界已经消灭了天花。这是人类利用人工免疫方法对抗疾病在世界范围内取得的首次胜利。天花病毒也是惟一一个除了实验室之外,在自然界中被人类消灭的病毒。

    1885年,法国科学家路易·巴斯德(Louis Pasteur)发明了狂犬病疫苗,狂犬病从此被控制。

    1890年,德国微生物学家贝林(Behring)和日本北里柴三郎发明了抗毒素,通过人工被动免疫法使白喉死亡率大大降低。1923年,白喉类毒素问世。

    1921年,法国微生物学家卡默德(Calmette)和介兰(Guerin)研制出灭毒的活结核菌苗,这就是后来以这两位科学家名字命名的预防肺结核病的卡介苗。这是人类采用的第一个人用细菌疫苗。
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    1925年,破伤风类毒素应用于治疗。

    1932年,黄热病病毒疫苗投入使用。

    1937年,在鸡胚中研制出甲型灭活流感疫苗,这是最早的一种流感灭活疫苗。

    1954年,注射用脊髓灰质炎灭活疫苗的研制成功;1961年口服脊髓灰质炎灭活疫苗问世。

    1966年,流行性腮腺炎疫苗问世。

    1976年,乙型肝炎疫苗研制成功;1885年,乙型肝炎基因疫苗问世,标志着疫苗研究和生产进入基因重组疫苗阶段。, http://www.100md.com(吴欧)