络病与心脑血管疾病相关性及治疗研究进展 血管内皮功能障碍在心血管疾病中的意义及其干预策略(综述)
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周京敏 博士，复旦大学附属中山医院心内科副教授；于1999年至2000年赴德国Essen大学医院访问学者；主要研究方向为动脉粥样硬化和心律失常的发病机制及治疗；承担和参加国家自然科学基金课题，教育部回国人员科研基金，“十五”国家医学科技攻关项目等多项课题研究；在国内外期刊发表学术论文50余篇。
内皮是覆盖在血管腔表面的单层内皮细胞，现在认为它不仅是血液和组织之间的机械与生物屏障，还具有强大的内分泌和旁分泌作用，是一种兼有感知与效应的器官。内皮细胞不但可感受血流压力变化、炎性信号及循环中激素水平，还可释放生物活性物质，调节血管的张力和动态平衡。这些生物活性物质主要包括：内皮衍生血管舒张因子，内皮衍生血管收缩因子，细胞黏附因子，生长因子，凝血/纤溶物质等。在各种致病因子作用下如高血压、糖尿病、高胆固醇血症等，血管内皮会发生结构和功能异常，表现为内皮功能障碍。
内皮功能障碍
一、内皮功能障碍的特征
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内皮功能障碍的特征是血管扩张物质，特别是一氧化氮(NO)合成减少，这可引起以下结果：
1. 促炎性介质和黏附分子表达增加，易导致动脉粥样硬化AS斑块的形成和脆性增加；
2. 血管内皮依赖的舒张作用减弱，血管的舒张和收缩失平衡，血管痉挛；
3. 血管内皮抗凝环境发生改变，抗凝作用减弱(正常时，NO和前列腺素可抑制血小板聚集，肝素和蛋白C/S可抗凝，组织血浆酶原激活物可溶解纤维蛋白)，促凝物质(如组织因子、血浆酶原激活抑制物等)生成增加，导致高凝状态。
此外，内皮功能障碍时，内皮素-1分泌增加，进一步加剧血管对这些物质的反应。内皮功能障碍也伴有血管氧化应激增加，这也会导致一系列的炎性反应。
需要指出的是，内皮功能障碍并不是某一致病因子(如高血压)单独作用的结果，而是各种损伤机制和保护机制对内皮综合作用的结果。当致病因子的损伤作用超过内皮自身的保护机制时，就表现为内皮功能障碍，反之，即使有致病因子的存在，内皮功能也可表现正常。有研究发现，同样是高血压、高血脂患者，内皮功能受损的程度却并不相同，而在内皮功能正常、轻度损害和重度损害的人群，危险因子(如高血脂、高血压和吸烟)的分布并无显著差异，这提示致病因子的存在并不说明一定存在内皮功能障碍。因此，内皮功能的状态反映各种危险因素的作用和机体保护机制之间的平衡，反映“危险因素的危险”(the risk of risk factors)，并可能从本质上反映机体发生动脉粥样硬化或心血管事件的危险或趋势(Bonetti PO)。
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内皮功能的检测
目前临床最常用的内皮功能检测方法是测定冠脉循环或外周循环对物理、化学因素刺激的反应，其次是测定内皮细胞衍生因子的改变和炎性因子等指标。
一、冠脉循环
定量冠脉造影观察血管(管腔内径)对乙酰胆碱(Ach)、缓激肽、P-物质或血清素等内皮依赖的扩血管物质的反应，可评价冠脉的内皮功能。在正常血管，Ach激发NO-介导的血管舒张，但在内皮功能障碍的血管，Ach的这种作用会减弱，甚至引发矛盾性的收缩。冠脉内多普勒技术测定冠脉血流对药物的反应可评价冠脉微循环(阻力血管)的内皮功能，而这是目前认为的最为理想的内皮功能评价方法。其缺点是费用大、有创伤、且不便重复。
二、周围循环
应用肱动脉超声技术评价前臂血管血流介导的血管舒张(flow-mediated dilation FMD)是目前临床最为常用的评价内皮功能的方法。其方法是：将血压计的袖带以一标准压力(一般为250mmHg)阻断前臂血流5分钟，放开袖带后，前臂血流反应性增加，血管壁的剪切力会导致内皮NO释放和血管扩张，以高频超声检测管腔内径在血流阻断前后的变化。正常肱动脉阻断5分钟后肱动脉直径扩张10%～20%，而内皮功能障碍者扩张率明显减少或无扩张。该方法的优点是无创、简易、费用低、易随访。但由于人体存在生物节律的变化，因此，应用该种方法在不同时间测定的内皮功能也会不同。
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有研究发现，前臂FMD和冠脉循环测定的内皮功能有很好的相关性，前臂FMD可以反映冠脉循环的内皮功能。这在临床有重要的现实意义，因为其不但可以方便地评价患者的冠脉内皮功能，也可以方便地动态评价某种治疗措施对冠脉内皮功能的作用。
三、炎性标志物CRP的测定
目前认为，CRP不但是一个强力的预测心脑血管事件的炎性标志物，其还有以下作用：
1. 直接调节内皮衍生的血管活性物质的产生，包括减少内皮源性NO的生成、增加内皮源性内皮素-1的产生；
2. 促进内皮细胞凋亡；
3. 促进内皮细胞PAI-1释放，影响内皮祖细胞的存活和分化等；
4. 血CRP增高患者，内皮依赖的血管舒张反应减弱。这些结果提示，CRP也是一个重要的反映血管内皮功能的指标。(Verma S).
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四、内皮衍生因子的检测
内皮细胞产生的多种调节因子，如第Ⅷ因子辅助因子vWF、内皮细胞黏附分子、内皮素、E-选择素、组织型纤溶酶原激活物 t-PA 、纤溶酶原激活物抑制因子-1 等 当内皮损伤时 其释放量增多 测定其浓度可反映内皮细胞功能状态。目前研究最多和最有价值的是vWF，vWF由内皮细胞合成并储存于内皮细胞内，vWF浓度升高反映内皮功能损害 并反映心血管疾病的不良预后。
五、其他
内皮细胞计数及形态学异常，反映体内氧化应激的血管细胞外过氧化物歧化酶(SOD)减低，也有人认为是内皮功能障碍的标志。
内皮功能与心血管疾病预后
近来研究发现，评价内皮功能可提供独立于传统心血管危险因素的重要预后信息。表现在以下两个方面：
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一、内皮功能障碍提示预后差
Suwaidi 对157例冠心病患者随访2.3年发现，冠脉内皮功能障碍患者心血管事件显著高于无或仅有轻微内皮功能受损者。Schachinger 对147例患者随访7.7年发现，内皮功能受损患者心血管事件和血管再通手术的例数显著高于无内皮功能受损患者。Halcox对胸痛患者随访46个月发现，冠脉内皮功能不但可预测冠心病患者心血管事件，还可预测冠状动脉造影正常患者的预后，因为这些患者中的冠脉内皮功能障碍者心血管事件也显著增加。
对周围动脉的内皮功能研究也显示了类似的结果，周围动脉内皮功能减弱的患者不但长期心血管事件、需要血运重建的比例增加，而且在实施周围血管手术后30天内的各种心脑血管事件也增加。
外周血中，反映内皮功能障碍的内皮细胞标志物的浓度(vWF f-TFPI)也和冠心病事件呈正相关，即内皮功能障碍患者，心血管事件增加。
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二、内皮功能的改善是心血管病预后改善的前提
Modena对400例绝经后高血压妇女的肱动脉内皮功能进行研究，发现经6个月理想药物治疗后，250例患者内皮功能获得改善，而150例患者内皮功能无明显改善。对这些患者随访67个月后显示，内皮功能无改善患者的心血管事件显著增加。这一方面提示治疗后内皮功能障碍改善患者预后改善，另一方面也提示系列研究内皮功能可以评价某一特定治疗措施的长期效果，而这对于临床医师为患者选择更为积极有效的治疗方案，提供了有效的评价方法。
内皮功能障碍的治疗
降低心血管病危险因素的措施，如降脂治疗、降压治疗、戒烟、对绝经后妇女补充雌激素、补充叶酸、体育锻炼等可改善内皮功能。研究显示，其它因素如血管紧张素转换酶抑制剂ACEIs、血管紧张素受体拮抗剂、钙拮抗剂、抗氧化剂等也具有改善内皮功能的作用。
, http://www.100md.com 目前，大规模临床试验已表明，他汀类药物、ACEI、血管紧张素-II受体拮抗剂等均能显著改善动脉粥样硬化和心脑血管疾病的预后，接受这些药物治疗患者的预后改善可能与它们改善血管内皮功能的作用有关。可喜的是，历史源远流长的中医中药在这一方面的研究也取得了满意的效果。
通心络是近年吴以岭教授根据“络病理论”组方的复方中药，已有众多的实验研究和临床研究发现，通心络具有改善内皮功能的作用，在临床心脑血管疾病的治疗中具有重要的作用。
1. 改善冠心病患者肱动脉血流介导的血管舒张(陆国平，黄元伟等的研究 )，升高血清中t-PA活性，降低PAI-1活性(苏国海)；
2. 降低不稳定型心绞痛患者血清ET、vWF和部分细胞黏附因子水平，提高NO水平(王洪巨)；
3. 可使糖尿病患者血清NO升高，ET下降(戎健)；
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4. 升高自发性高血压大鼠NO，降低ET，肠系膜动脉内膜增厚减轻(谢良地)；
5. 改善兔高脂饮食动脉粥样硬化模型离体主动脉环对乙酰胆碱的反应性(葛均波，贾国良)；
6.减少球囊拉伤兔模型内皮素、增加NO生成，增加t-PA，减少PAI-1(曾定尹)。
关于通心络改善内皮功能的机制业已进行了初步研究，研究发现，通心络对血脂代谢和氧化应激具有有益的作用，可降低血清低密度脂蛋白LDL和氧化-LDL(ox-LDL)浓度来实现，后者主要通过通心络增加机体NO活性，并增强SOD活性来实现。
(参考文献从略), http://www.100md.com