紫杉醇(泰素)在乳腺癌治疗中具有重要地位 第26届圣安东尼奥乳腺癌会议(SABCS)临床研究进展集萃
编者按 紫杉醇(泰素)是近年来倍受关注的化疗药物。2003年12月3日-6日在美国召开的第26届圣安东尼奥乳腺癌会议上，又有多项泰素临床应用研究进展报告。这些研究成果，进一步确定了泰素在乳腺癌辅助化疗中不可动摇的地位。
NCCTG983252研究最终结果显示，泰素+卡铂+曲妥珠单抗每周给药的疗效优于3周给药方案
美国中北部治疗组(NCCTG)主持完成的NCCTG 983252研究是一项Ⅱ期随机临床研究，该研究是比较HER2阳性 转移性乳腺癌患者采用泰素加卡铂加曲妥珠单抗(TCP)每周方案与3周给药方案在疗效和耐受性方面的优势，初步的研究结果已在ASCO 2003上报告。本届大会上，Perez教授报告了该研究的最终结果，与3周用药方案相比，泰素、卡铂和曲妥珠单抗每周1次联合治疗HER2过度表达转移性乳腺癌患者的疗效更佳，耐受性更好(见表1)。虽然每周和3周给药方案都很有效，但接受1周方案的患者生存期更长，毒性反应更低。4级中性粒细胞减少的发生率在3周给药组为67%，每周给药组为12%；2级感觉神经毒副反应分别为26%对15%。
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表1. 3周方案与每周方案的疗效比较
3周方案(43例)
每周方案(48例)
总缓解率
65%
71%
完全缓解率
14%
17%
部分缓解率
51%
54%
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无进展生存期
9.9个月
12.5个月
1年无进展生存率
35%
52%
1年总生存率
91%
100%
2年总生存率
50%
75%
Perez教授总结到，该研究的结果引起人们的极大兴趣，通过改进现有的联合治疗方法，或许可以进一步改善转移性乳腺癌妇女的预后。此研究值得我们重视，在美国，每年有1万名妇女被诊断为HER2阳性乳腺癌，医师需要寻找出最佳治疗策略。现在是认真考虑每周1次的联合化疗方案取代标准治疗方案的时候了。
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两项II期临床研究显示，泰素+曲妥珠单抗每周1次优于3周1次泰素加每周1次曲妥珠单抗方案
John在本届会议上报告了每周1次的联合化疗方案对HER2过度表达的转移性乳腺癌患者安全性和疗效观察研究的最新结果。研究显示，无论患者是否出现肝转移，治疗的总有效率为75%，完全缓解率为23%，部分缓解率为52%，无进展生存期为42周。该方案耐受性良好，3或4级毒性反应发生率与标准的泰素/曲妥珠单抗方案相似。总之，从该研究目前已得到的数据可以看出，作为一线或二线治疗方案，每周1次泰素和曲妥珠单抗联合治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者是安全而有效的。
意大利学者Gasparini报告了一项每周1次泰素和曲妥珠单抗联合治疗与每周1次泰素单药治疗HER2阳性转移性乳腺癌的疗效比较结果。研究显示，单药组与联合组的总有效率相似，分别为70.8%对73.7%。但在HER2+++和内脏转移的患者中，联合治疗组的有效率更具优势，分别为86%对52%和73%对55%。两治疗组均耐受性良好，各组均未出现4级中性粒细胞减少症。
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泰素密集化疗方案的价值受到广泛关注
本届会议期间，还举办了主题为“紫杉醇(泰素)密集化疗方案在乳腺癌化疗中的应用”的研讨会，目的是向代表们介绍剂量密集治疗的合理性；进一步评价其在新辅助化疗、辅助化疗和转移后化疗中的优势；探讨哪些患者适合采用剂量密集方案治疗。泰素密集化疗方案较常规化疗方案的优势已被CALGB 974k研究所证实。
Piccart医生谈到，在有2000多例患者入组的大型III期临床试验CALGB 974k研究中，泰素密集辅助化疗组2周方案与泰素常规辅助化疗组3周方案相比，在总生存率和无病生存期上都使患者显著获益，疾病复发率降低了26%P＝0.010，4年无病生存率达到82%，死亡率降低31%P＝0.013，4年总生存率达到92%。目前还没有支持蒽环类药物剂量密集方案优势的证据，今后还需要在这方面进行研究。
部分参会代表对TAX311研究结果提出了质疑
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TAX 311研究是一项head to head研究，主要目的是对多西紫杉醇和紫杉醇的疗效和安全性进行比较。该研究从1994年到2001年历时7年，共有449 名患者随机入组。治疗方案：多西紫杉醇100mg/m21h，IVq3w或紫杉醇175mg/m23h，IVq3w。每组实际治疗222例，388例可评价疗效，444 例可评价安全性。TAX 311 研究的主要结果在2003年9月召开的欧洲肿瘤学年会(ECCO)上发表，本届会议Jones教授报告了该项研究患者生活质量评估的结果。
在ECCO会议上公布该研究结果时，一些参会代表就对TAX 311 研究主要结果提出了疑问。TAX 311研究按可评价病人数388例计算，多西紫杉醇组总缓解率为37.4%，紫杉醇组为26.4%，P＝0.02。但如果按所有入组病人进行分析，多西紫杉醇组总缓解率为32.0%，紫杉醇组为25.0%，两组有效率无统计学差异 P＝0.10(表2)。多西紫杉醇组的中位疾病进展时间为5.7 个月，紫杉醇组为3.6 个月。这一研究结果与以往多西紫杉醇的研究结果有一定差异。
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表2 以所有入组病人数分析有效率
N＝449
多西紫杉醇组
紫杉醇组
P值
ORR
32.0%
25.0%
0.1
CR
2.2%
5.4%
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PR
29.8%
19.6%
SD
38.2%
39.7%
PD
16.9%
29.6%
代表们关心的另一问题是TAX 311研究所反映出的多西紫杉醇显著毒性反应问题(两组毒副反应差异显著，P<0.05)，多西紫杉醇组3-4级中性粒细胞减少、中性粒细胞减少性发热、腹泻、乏力、感染、水肿和神经毒性等均较紫杉醇组更为严重，并发生3例与多西紫杉醇治疗相关的死亡。尽管多西紫杉醇组毒性明显高于紫杉醇组，但中位治疗周期确比紫杉醇组长(6对4)。
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本届会议上公布了临床医生普遍关心的患者生活质量比较结果。在研究开始时仅有不到50%的患者(多西紫杉醇组114对紫杉醇组98)接受了生活质量问卷调查。在治疗4周期后，只对其中56%的患者进行了评估(65对55)，失访原因没有说明。在治疗结束时，79%(86对83)完成了问卷调查。研究结论认为两组患者生活质量相似，但是没有发表具体参数对比的详细报告。
有代表还问到给药剂量问题。在TAX 311研究中，多西紫杉醇给药剂量为100mg/m2，紫杉醇为175 mg/m2。多西紫杉醇使用的是最大耐受剂量，而紫杉醇的使用剂量和用药方案没有反映出当前临床上最常用的方法。在许多试验中，紫杉醇的剂量大于175 mg/m2 时，可观察到更好的有效率。对此，Jones教授解释说，这是当时FDA推荐的给药剂量，目前的给药剂量和方法都有所发展，紫杉醇每周方案毒性降低、疗效更好，已被临床广泛采用。
有专家评论到，紫杉醇是唯一被FDA和其他药物注册机构认可的用于乳腺癌辅助治疗的紫杉碱类药物，而且在多项研究中都显示出了在延长存活时间方面稳定的优势。要对比两药疗效的优劣，仅通过TAX311研究来说明是不够的，需要大规模、设计合理的试验来验证。, 百拇医药
NCCTG983252研究最终结果显示，泰素+卡铂+曲妥珠单抗每周给药的疗效优于3周给药方案
美国中北部治疗组(NCCTG)主持完成的NCCTG 983252研究是一项Ⅱ期随机临床研究，该研究是比较HER2阳性 转移性乳腺癌患者采用泰素加卡铂加曲妥珠单抗(TCP)每周方案与3周给药方案在疗效和耐受性方面的优势，初步的研究结果已在ASCO 2003上报告。本届大会上，Perez教授报告了该研究的最终结果，与3周用药方案相比，泰素、卡铂和曲妥珠单抗每周1次联合治疗HER2过度表达转移性乳腺癌患者的疗效更佳，耐受性更好(见表1)。虽然每周和3周给药方案都很有效，但接受1周方案的患者生存期更长，毒性反应更低。4级中性粒细胞减少的发生率在3周给药组为67%，每周给药组为12%；2级感觉神经毒副反应分别为26%对15%。
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表1. 3周方案与每周方案的疗效比较
3周方案(43例)
每周方案(48例)
总缓解率
65%
71%
完全缓解率
14%
17%
部分缓解率
51%
54%
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无进展生存期
9.9个月
12.5个月
1年无进展生存率
35%
52%
1年总生存率
91%
100%
2年总生存率
50%
75%
Perez教授总结到，该研究的结果引起人们的极大兴趣，通过改进现有的联合治疗方法，或许可以进一步改善转移性乳腺癌妇女的预后。此研究值得我们重视，在美国，每年有1万名妇女被诊断为HER2阳性乳腺癌，医师需要寻找出最佳治疗策略。现在是认真考虑每周1次的联合化疗方案取代标准治疗方案的时候了。
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两项II期临床研究显示，泰素+曲妥珠单抗每周1次优于3周1次泰素加每周1次曲妥珠单抗方案
John在本届会议上报告了每周1次的联合化疗方案对HER2过度表达的转移性乳腺癌患者安全性和疗效观察研究的最新结果。研究显示，无论患者是否出现肝转移，治疗的总有效率为75%，完全缓解率为23%，部分缓解率为52%，无进展生存期为42周。该方案耐受性良好，3或4级毒性反应发生率与标准的泰素/曲妥珠单抗方案相似。总之，从该研究目前已得到的数据可以看出，作为一线或二线治疗方案，每周1次泰素和曲妥珠单抗联合治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者是安全而有效的。
意大利学者Gasparini报告了一项每周1次泰素和曲妥珠单抗联合治疗与每周1次泰素单药治疗HER2阳性转移性乳腺癌的疗效比较结果。研究显示，单药组与联合组的总有效率相似，分别为70.8%对73.7%。但在HER2+++和内脏转移的患者中，联合治疗组的有效率更具优势，分别为86%对52%和73%对55%。两治疗组均耐受性良好，各组均未出现4级中性粒细胞减少症。
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泰素密集化疗方案的价值受到广泛关注
本届会议期间，还举办了主题为“紫杉醇(泰素)密集化疗方案在乳腺癌化疗中的应用”的研讨会，目的是向代表们介绍剂量密集治疗的合理性；进一步评价其在新辅助化疗、辅助化疗和转移后化疗中的优势；探讨哪些患者适合采用剂量密集方案治疗。泰素密集化疗方案较常规化疗方案的优势已被CALGB 974k研究所证实。
Piccart医生谈到，在有2000多例患者入组的大型III期临床试验CALGB 974k研究中，泰素密集辅助化疗组2周方案与泰素常规辅助化疗组3周方案相比，在总生存率和无病生存期上都使患者显著获益，疾病复发率降低了26%P＝0.010，4年无病生存率达到82%，死亡率降低31%P＝0.013，4年总生存率达到92%。目前还没有支持蒽环类药物剂量密集方案优势的证据，今后还需要在这方面进行研究。
部分参会代表对TAX311研究结果提出了质疑
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TAX 311研究是一项head to head研究，主要目的是对多西紫杉醇和紫杉醇的疗效和安全性进行比较。该研究从1994年到2001年历时7年，共有449 名患者随机入组。治疗方案：多西紫杉醇100mg/m21h，IVq3w或紫杉醇175mg/m23h，IVq3w。每组实际治疗222例，388例可评价疗效，444 例可评价安全性。TAX 311 研究的主要结果在2003年9月召开的欧洲肿瘤学年会(ECCO)上发表，本届会议Jones教授报告了该项研究患者生活质量评估的结果。
在ECCO会议上公布该研究结果时，一些参会代表就对TAX 311 研究主要结果提出了疑问。TAX 311研究按可评价病人数388例计算，多西紫杉醇组总缓解率为37.4%，紫杉醇组为26.4%，P＝0.02。但如果按所有入组病人进行分析，多西紫杉醇组总缓解率为32.0%，紫杉醇组为25.0%，两组有效率无统计学差异 P＝0.10(表2)。多西紫杉醇组的中位疾病进展时间为5.7 个月，紫杉醇组为3.6 个月。这一研究结果与以往多西紫杉醇的研究结果有一定差异。
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表2 以所有入组病人数分析有效率
N＝449
多西紫杉醇组
紫杉醇组
P值
ORR
32.0%
25.0%
0.1
CR
2.2%
5.4%
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PR
29.8%
19.6%
SD
38.2%
39.7%
PD
16.9%
29.6%
代表们关心的另一问题是TAX 311研究所反映出的多西紫杉醇显著毒性反应问题(两组毒副反应差异显著，P<0.05)，多西紫杉醇组3-4级中性粒细胞减少、中性粒细胞减少性发热、腹泻、乏力、感染、水肿和神经毒性等均较紫杉醇组更为严重，并发生3例与多西紫杉醇治疗相关的死亡。尽管多西紫杉醇组毒性明显高于紫杉醇组，但中位治疗周期确比紫杉醇组长(6对4)。
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本届会议上公布了临床医生普遍关心的患者生活质量比较结果。在研究开始时仅有不到50%的患者(多西紫杉醇组114对紫杉醇组98)接受了生活质量问卷调查。在治疗4周期后，只对其中56%的患者进行了评估(65对55)，失访原因没有说明。在治疗结束时，79%(86对83)完成了问卷调查。研究结论认为两组患者生活质量相似，但是没有发表具体参数对比的详细报告。
有代表还问到给药剂量问题。在TAX 311研究中，多西紫杉醇给药剂量为100mg/m2，紫杉醇为175 mg/m2。多西紫杉醇使用的是最大耐受剂量，而紫杉醇的使用剂量和用药方案没有反映出当前临床上最常用的方法。在许多试验中，紫杉醇的剂量大于175 mg/m2 时，可观察到更好的有效率。对此，Jones教授解释说，这是当时FDA推荐的给药剂量，目前的给药剂量和方法都有所发展，紫杉醇每周方案毒性降低、疗效更好，已被临床广泛采用。
有专家评论到，紫杉醇是唯一被FDA和其他药物注册机构认可的用于乳腺癌辅助治疗的紫杉碱类药物，而且在多项研究中都显示出了在延长存活时间方面稳定的优势。要对比两药疗效的优劣，仅通过TAX311研究来说明是不够的，需要大规模、设计合理的试验来验证。, 百拇医药