从药品技术审评的角度看ＧＬＰ实施的必要性(1)
国家食品药品监督管理局于2003年颁布了《药品非临床研究质量管理规范》(GoodLaboratoryPractice,GLP),旨在规范我国新药临床前安全性研究的真实性、完整性和可靠性[1]。药品技术审评是关系新药能否批准上市的重要环节之一,笔者作为外聘专家审评新药品种300余个,颇有收获和感受。以下从药物技术审评的角度谈谈GLP实施的必要性和紧迫性,供同仁参考。
1 临床前安全性研究的不规范性会影响对药品的科学评价
1 1 实验动物实验动物是安全性研究的主要试验系统,通过实验动物反映药品的毒性强度与性质、毒性作用靶器官等重要信息。为了减少动物个体差异对毒性试验检测指标的影响,应使用标准化、符合等级要求的实验动物,例如SPF级大、小鼠,Beagke犬等。但现有申报资料中,相当一部分的试验使用不符合要求的动物,如杂种犬,普通级大、小鼠等。由于这些动物生物个体间差异较大,造成有关指标的检测结果波动大,统计分析时由于标准差过大而使得试验组与对照组之间无明显统计学差异,导致药物的潜在毒性没有检验出来,造成假阴性结果。当实验动物质量对试验结果影响的范围与程度难以判定时,会影响对药品的合理评价与科学决策。而按照GLP要求使用符合等级要求的实验动物,有利于作出更合理的科学评价。
, 百拇医药
1 2 实验动物饲养环境条件的规范化动物饲养环境能够影响实验动物的生长发育、生理功能与机体代谢,如体重、免疫功能、应激状态、代谢能力等,从而影响其对受试药品的毒性反应。例如,动物饲养室温度差别2～3℃,可以使某些药品LD50差异几倍;饲养室内氨气浓度也影响动物的毒性反应[2];光照与噪音可以影响动物交配、生理或妊娠周期,因此,生殖毒性试验结果容易受到光照、噪音等因素影响。实验动物设施环境条件是GLP的一项重要内容,各项环境参数都有明确规定,以保障实验动物能客观地反映药品毒性。目前,相当一部分试验资料没有说明实验动物饲养环境条件,或者在不符合GLP动物设施条件下完成试验研究,这些都会给药物技术审评带来非技术性干扰因素。
1 3 研究技术
1 3 1 病理组织学病理组织学检查对于判定药物毒性的性质与强度非常重要,在安全性试验中具有重要地位。我国毒性病理学起步晚,实验动物组织学标准化、病理诊断水平与国际存在较大差距。例如,正常的实验动物往往存在一些自发性病变,不同种属、不同等级动物的自发病变率也有所不同。在目前申报的试验资料中,相当一部分试验资料的病理组织学检查结果是“对照组、药物组所有各脏器组织学检查均未见异常”。如果连自发病变组织都不能加以识别,那如何发现并诊断药品所致的病理组织学变化?这是目前申报资料中一个比较突出、非常令人担忧的情况。申报资料中还存在一些类似问题,如病理诊断人员是某试验人员或某医院医生,而不是具有丰富经验的毒性病理学专业人员;提供的组织学显微照片不符合要求,图像不清晰、放大倍数不一、选取的组织观察面不具有代表性或差别太大;病理诊断不科学、用词不当、含糊不清、诊断结论不清等。上述问题的存在,干扰了对注册药品的科学评价,也是补充实验资料的常见原因。而GLP对组织病理学的要求,从解剖、脏器观察、组织切片制作、诊断标准建立到病理诊断等都有一整套规范程序,以保证病理诊断的科学性和严肃性。缺乏GLP管理规范的毒性病理学,就会缺乏病理诊断的科学性。
, 百拇医药
1 3 2 检验学临床检验学的内容比较丰富,包括血液学、血液生化学、电解质、尿液检测等,它在安全性试验研究中也具有重要作用。审评中常见的问题是有关检测指标的数值波动较大,使得药物组与对照组比较时无统计学差异,这样就给资料的技术审评带来一些困难,难以判定是否真的"无差异"。另一个值得关注的问题是,有些试验相关的检验内容委托给某医院检验科完成,试验人员仅仅关注检测数据,却忽略检验过程(包括检测仪器)的规范化、标准化,必将影响检测结果的科学性。GLP要求从标本采集、处理、仪器校正、检测(有些指标需要实验动物专门分析软件)等全过程的规范化,从而保证检测结果的准确性。摒弃了GLP的临床检验,检测结果的科学性与准确性将难以保证。
1 3 3 动物的观察与处置试验过程要求密切观察动物的症状及其发展变化与转归,这对毒性的判定与评价具有重要的参考价值。一些试验资料对动物中毒症状轻描淡写、一笔代过;对于濒死动物没有科学的处置措施,包括观察、采血检测、系统解剖等;对试验中途的死亡动物没有进行解剖、病理组织学检查等。上述信息的疏漏都会对药品的科学评价产生影响,也是申报资料中常见的缺陷。而GLP对上述研究内容作了明确指导,按照GLP要求进行规范管理,将避免许多关键信息的遗漏,从而保证药物毒性的科学评价。
, http://www.100md.com
1 3 4 其它机械照搬一些技术指南,没有结合药品的自身特点增加观测指标,造成研究内容的缺陷;数据分析的统计方法不明确或不正确;试验报告形式与内容不规范,用语不科学,结论含糊不清,不能客观地、恰如其分地分析评价毒性等。
1 4 质量监督与保障为了保证药物安全性研究的信赖性,GLP要求新药临床前安全性研究须设立质量保障部门(QuakityAssuranceUnit,QAU),对研究工作开展独立的监督与检查,并在申报的试验资料中同时提交QAU陈述书,证明试验研究及其结果的真实性与可信性。由于我国目前GLP尚未强制实施执行,绝大多数非GLP实验室没有独立、健全的QAU,导致安全性研究过程缺乏必要的独立监督。目前绝大部分试验资料也没有提交QAU陈述书。审评人员在药品的技术审评时,如果对研究资料中数据的真实性与可靠性产生质疑,加之资料中缺乏QAU陈述书的佐证,会干扰对试验资料自身的技术评价,导致将关注重点转移到有关资料的真实性及其相关问题上。, 百拇医药
1 临床前安全性研究的不规范性会影响对药品的科学评价
1 1 实验动物实验动物是安全性研究的主要试验系统,通过实验动物反映药品的毒性强度与性质、毒性作用靶器官等重要信息。为了减少动物个体差异对毒性试验检测指标的影响,应使用标准化、符合等级要求的实验动物,例如SPF级大、小鼠,Beagke犬等。但现有申报资料中,相当一部分的试验使用不符合要求的动物,如杂种犬,普通级大、小鼠等。由于这些动物生物个体间差异较大,造成有关指标的检测结果波动大,统计分析时由于标准差过大而使得试验组与对照组之间无明显统计学差异,导致药物的潜在毒性没有检验出来,造成假阴性结果。当实验动物质量对试验结果影响的范围与程度难以判定时,会影响对药品的合理评价与科学决策。而按照GLP要求使用符合等级要求的实验动物,有利于作出更合理的科学评价。
, 百拇医药
1 2 实验动物饲养环境条件的规范化动物饲养环境能够影响实验动物的生长发育、生理功能与机体代谢,如体重、免疫功能、应激状态、代谢能力等,从而影响其对受试药品的毒性反应。例如,动物饲养室温度差别2～3℃,可以使某些药品LD50差异几倍;饲养室内氨气浓度也影响动物的毒性反应[2];光照与噪音可以影响动物交配、生理或妊娠周期,因此,生殖毒性试验结果容易受到光照、噪音等因素影响。实验动物设施环境条件是GLP的一项重要内容,各项环境参数都有明确规定,以保障实验动物能客观地反映药品毒性。目前,相当一部分试验资料没有说明实验动物饲养环境条件,或者在不符合GLP动物设施条件下完成试验研究,这些都会给药物技术审评带来非技术性干扰因素。
1 3 研究技术
1 3 1 病理组织学病理组织学检查对于判定药物毒性的性质与强度非常重要,在安全性试验中具有重要地位。我国毒性病理学起步晚,实验动物组织学标准化、病理诊断水平与国际存在较大差距。例如,正常的实验动物往往存在一些自发性病变,不同种属、不同等级动物的自发病变率也有所不同。在目前申报的试验资料中,相当一部分试验资料的病理组织学检查结果是“对照组、药物组所有各脏器组织学检查均未见异常”。如果连自发病变组织都不能加以识别,那如何发现并诊断药品所致的病理组织学变化?这是目前申报资料中一个比较突出、非常令人担忧的情况。申报资料中还存在一些类似问题,如病理诊断人员是某试验人员或某医院医生,而不是具有丰富经验的毒性病理学专业人员;提供的组织学显微照片不符合要求,图像不清晰、放大倍数不一、选取的组织观察面不具有代表性或差别太大;病理诊断不科学、用词不当、含糊不清、诊断结论不清等。上述问题的存在,干扰了对注册药品的科学评价,也是补充实验资料的常见原因。而GLP对组织病理学的要求,从解剖、脏器观察、组织切片制作、诊断标准建立到病理诊断等都有一整套规范程序,以保证病理诊断的科学性和严肃性。缺乏GLP管理规范的毒性病理学,就会缺乏病理诊断的科学性。
, 百拇医药
1 3 2 检验学临床检验学的内容比较丰富,包括血液学、血液生化学、电解质、尿液检测等,它在安全性试验研究中也具有重要作用。审评中常见的问题是有关检测指标的数值波动较大,使得药物组与对照组比较时无统计学差异,这样就给资料的技术审评带来一些困难,难以判定是否真的"无差异"。另一个值得关注的问题是,有些试验相关的检验内容委托给某医院检验科完成,试验人员仅仅关注检测数据,却忽略检验过程(包括检测仪器)的规范化、标准化,必将影响检测结果的科学性。GLP要求从标本采集、处理、仪器校正、检测(有些指标需要实验动物专门分析软件)等全过程的规范化,从而保证检测结果的准确性。摒弃了GLP的临床检验,检测结果的科学性与准确性将难以保证。
1 3 3 动物的观察与处置试验过程要求密切观察动物的症状及其发展变化与转归,这对毒性的判定与评价具有重要的参考价值。一些试验资料对动物中毒症状轻描淡写、一笔代过;对于濒死动物没有科学的处置措施,包括观察、采血检测、系统解剖等;对试验中途的死亡动物没有进行解剖、病理组织学检查等。上述信息的疏漏都会对药品的科学评价产生影响,也是申报资料中常见的缺陷。而GLP对上述研究内容作了明确指导,按照GLP要求进行规范管理,将避免许多关键信息的遗漏,从而保证药物毒性的科学评价。
, http://www.100md.com
1 3 4 其它机械照搬一些技术指南,没有结合药品的自身特点增加观测指标,造成研究内容的缺陷;数据分析的统计方法不明确或不正确;试验报告形式与内容不规范,用语不科学,结论含糊不清,不能客观地、恰如其分地分析评价毒性等。
1 4 质量监督与保障为了保证药物安全性研究的信赖性,GLP要求新药临床前安全性研究须设立质量保障部门(QuakityAssuranceUnit,QAU),对研究工作开展独立的监督与检查,并在申报的试验资料中同时提交QAU陈述书,证明试验研究及其结果的真实性与可信性。由于我国目前GLP尚未强制实施执行,绝大多数非GLP实验室没有独立、健全的QAU,导致安全性研究过程缺乏必要的独立监督。目前绝大部分试验资料也没有提交QAU陈述书。审评人员在药品的技术审评时,如果对研究资料中数据的真实性与可靠性产生质疑,加之资料中缺乏QAU陈述书的佐证,会干扰对试验资料自身的技术评价,导致将关注重点转移到有关资料的真实性及其相关问题上。, 百拇医药