蛋白活化受体(PARS)在肝纤维化中的调节作用
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顾小红, 房殿春
肝星状细胞;肝纤维化;蛋白活化受体,顾小红,房殿春,通讯作者:,摘要,关键词,:,0引言,1肝纤维化形成的基础,1.1胶原,蛋白在肝纤维化中作用,1
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参见附件(871KB，6页)。
顾小红, 中国人民解放军第三军医大学大坪医院野战外科研究所消化科 重庆市 400042
房殿春,中国人民解放军第三军医大学西南医院消化科 重庆市 400038
中国人民解放军第三军医大学中青年基金, No.200543
通讯作者: 顾小红, 400042, 重庆市, 中国人民解放军第三军医大学大坪医院野战外科研究所消化科.guxh68@eyou.com
电话: 023-66690688
收稿日期: 2005-09-10 接受日期: 2005-09-30
摘要HSC(hepatic stellate cell, HSC)激活并转化为肌纤维母细胞并分泌ECM成分是肝纤维化发生、发展的核心环节, 肝损伤是引发肝纤维化的始动环节. 蛋白酶激活受体(protease activated receptors, PARS)属于G蛋白偶联受体家族成员,他可通过介导细胞外信号调节激酶(extracellar signal-regulated kiase, ERK1/2)信号转道通路, 引起细胞核反应, 激活多种细胞转录因子, 参与调节肝纤维化过程中HSC细胞增值、分化和分泌大量细胞外基质, 促使肝纤维化的发生和发展, 寻找通过抑制蛋白酶激活受体以期发现能阻断肝纤维化的形成和发展, 逆转已形成的肝纤维化, 将为肝纤维化的治疗提供新的理论基础.
关键词: 肝星状细胞; 肝纤维化; 蛋白活化受体
顾小红, 房殿春. 蛋白活化受体(PARS)在肝纤维化中的调节作用. 世界华人消化杂志 2006;14(5):502-507
0 引言肝纤维化为肝组织内的基质蓄积状态, 是肝硬化的病理组织学基础. 各种病因(如病毒感染、中毒、缺血/淤血、寄生虫、Í铁异常沉积等)所致的慢性炎症和/或肝损伤后组织修复过程中的反应, 其主要特征表现为以胶原为主要成分的细胞外基质(extracellular matrix, ECM)各种成分增多, 降解相对不足而过量沉积. 活化的肝星型细胞(HSC)及再生的肝细胞、Kupffer细胞、窦内皮细胞、自然杀伤细胞(NK细胞)等在炎症、毒素等刺激下产生某些免疫介质和细胞因子, 以自分秘或旁分泌方式作用于靶细胞受体而发挥生物学效应, 构成肝纤维化的主要细胞学基础, 经由HSC活化而转化成肌纤维母细胞并产生大量的网状纤维而促成肝纤维化的形成. 我国慢性肝病发病率高, 由此引起的肝纤维化和肝硬化等给患者、家庭和社会带来了巨大的负担. 因此进一步探讨肝纤维化形成机制, 以期发现能阻断肝纤维化的形成和发展的方法, 逆转已形成的肝纤维化, 成为了当今肝病研究的迫切需要解决的难题. 我们就PARS通过对信号通路MAPK、ERK1/2的调节和干扰，及对HSC增值、收缩、活化及胶原合成和释放的调节作用作一综述, 探讨PARS在肝纤维化形成中的作用, 为肝纤维化新治疗靶位的筛选提供研究基础.
1 肝纤维化形成的基础
1.1胶原蛋白在肝纤维化中作用 肝纤维化是细胞外基质成分的蓄积, 细胞外基质系由纤维性蛋白(胶原蛋白、弹性蛋白)、蛋白多糖等复合糖和纤维连接蛋白、板层素以及玻联蛋白等具连接功能糖蛋白所构成,其中以胶原蛋白为基本结构,含量最多[1].肝组织中胶原蛋白主要是I、III、IV、V、VI型,成纤维性胶原蛋白I、III型可达80-95%,肝硬化时尤为增加, 可增至正常的6倍.按结构和功能特点分为三类: 间质胶原(包括I、II、III型)、基膜胶原IV型和细胞外周胶原V型[ 2-6].
胶原蛋白作为肝纤维化和结缔组织中的主要成份,其细胞来源一直是肝纤维化研究的热点和重点. 研究表明,胶原蛋白可由多种细胞产生,如HSC、肝细胞、内皮细胞等,而HSC是ECM, 尤其是胶原蛋白的主要来源[4,7,8]. HSC在炎症刺激下, 转化为能表达a-平滑肌动蛋白的肌纤维母细胞,合成许多ECM成分如胶原蛋白、蛋白多糖、纤维连接蛋白、层黏连蛋白、内动蛋白、腱蛋白和透明质酸[9,10].细胞培养和免疫组化均证实HSC能产生I、III、IV胶原. Northern杂交实验分离的HSC中胶原有I、III、IV型胶原mRNA存在[9, 11-13] ......
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