伊班磷酸钠治疗恶性肿瘤骨转移性骨痛的临床研究
Clinical study of ibandronate in relieving bonepain in malignant tumour patients with bone metastasis
ZHANG YanJun, REN Jun, FAN Li, LIU WenChao, YOU XiangHui, HUANG RuoYu, HUANG Ying, SI XiaoMing, PAN BoRong
Center of Clinical Oncology,Xijing Hospital,Fourth Military Medical University, Xian 710033, China
【Abstract】AIM: To evaluate the efficacy of Ibandronate in relieving bonepain and the tolerability in malignant tumor patients with bone metastases. METHODS: By using randomized and positivecontrol method, Ibandronate 4 mg and Pamidronate 90 mg were intravenously given once daily to patients with bone metastasized bonepain (group A, n=8) and patients in positivecontrol group (group B, n=10), respectively. A twentyoneday observation was performed. RESULTS: Four of 8 patients in group A and 3 of 10 in group B were found to have their pain relieved. No relapsed case was found in group A, while two relapsed cases were found in group B approximately 12.5 d after the treatment. The side effects were mainly nausea, myalgia, edema and numb hands and feet in both group A and group B. CONCLUSION: Ibandronate is effective in bonepain relief and is well tolerated in malignant tumor patients with bone metastases.
【Keywords】 Ibandronate; bone neoplasms/secondary; pain
【摘要】 目的： 评价伊班磷酸钠治疗恶性肿瘤骨转移引起的骨痛及其不良反应. 方法： 将18例恶性肿瘤骨转移骨痛的患者，采用随机、阳性对照方法，随机分为治疗组(组A，n=8)用伊班磷酸钠4 mg，阳性对照组(组B, n=10)用帕米磷酸二钠90 mg，均单次iv滴注，观察21 d评价止痛效果. 结果： 18例入组患者，均可评价疗效和不良反应. 组 A患者，有效率4/8；组 B患者，有效率3/10. 组 A 4例有效患者， 3~6(平均4.5) d起效，观察期间均无复发；组 B 3例有效患者， 6~9 (平均7.5) d起效，2例于治疗后 11~14 (平均12.5) d复发. 不良反应组B为发热，组A主要是恶心呕吐、骨肌肉疼痛、水肿和手足麻木等，但发生率较低，程度均轻. 结论： 伊班磷酸钠对恶性肿瘤骨转移所引起的骨痛具有一定的治疗作用,耐受性良好.
【关键词】 伊班磷酸钠；骨肿瘤/继发性；疼痛
0引言
恶性肿瘤晚期容易出现不同程度的骨转移，从而引起骨痛、病理性骨折和截瘫等症状，严重影响患者的生活质量. 伊班磷酸钠是继氯屈磷酸二钠、帕米磷酸二钠之后的第三代双磷酸类药物，临床研究显示，在每次0.2～6 mg剂量时，能明显降低白蛋白校正的血钙水平和尿中的骨再吸收标志物，增加骨质密度的强度呈现剂量依赖关系[1]. 该药已广泛用于治疗恶性肿瘤骨转移引起的骨痛和高钙血症以及老年人的骨质疏松症，安全性较高[2]. 但也存在一些相反的报道结果[2，3]. 200102/200105我们观察了伊班磷酸钠治疗恶性肿瘤骨转移骨痛的疗效及其不良反应如下.
1对象和方法
1.1对象
采用随机、阳性药平行对照临床研究，将入选的18(男10，女8)例恶性肿瘤骨转移患者随机分为治疗组(组 A， n=8)伊班磷酸钠注射液4 mg iv滴注2 h和阳性对照组(组 B， n=10)帕米磷酸二钠注射液90 mg iv滴注4 h. 药品： 1 g/L伊班磷酸钠注射液，每支1 mL，河北医科大学制药厂提供，经河北省药品检验局复核，批号200001108. 3 g/L帕米磷酸二钠注射液，每支5 mL，浙江奥拓制药公司生产，批号20000808. 入选标准： ① 病理学或细胞学证实的恶性肿瘤患者； ② X线, CT, MRI等提示有肿瘤溶骨性骨转移，并伴有中度或中度以上骨癌的患者； ③ 未用过或已停用化疗、放疗4 wk. 排除标准： ① 孕妇和哺乳期妇女；② 对双磷盐酸类药物过敏者；③ X线或CT证实为成骨性改变者.
1.2方法
采用临床疼痛程度分级标准评定疼痛程度： ① 0级： 无疼痛，活动能力自如；② Ⅰ级： 轻度疼痛，可耐受，不需应用止痛药，活动能力受限；③ Ⅱ级： 中度疼痛，时有剧痛，影响睡眠，需要镇痛药，活动能力明显受限；④ Ⅲ级： 重度疼痛，严重影响睡眠，需要麻醉药控制疼痛，活动能力完全丧失. 止痛效果判定标准： ① 显效： 活动能力改善(2个级差；② 有效： 活动能力改善=1个级差；③ 无效： 活动能力改善≤1个级差或不变或减退.
2结果
18例患者，均可评价疗效和不良反应(Tab 1). 表1入组患者的一般情况(略)
2.1治疗效果组A骨痛治疗有效4/8例，组B骨痛有效3/10例，无论组A还是组B，骨痛缓解与疗前骨痛程度无明显相关性(Tab 2)；组A的骨痛缓解起效时间和复发时间均优于组B (Tab 3). 组A 4例有效患者， 3~6(平均4.5) d起效，观察期间均无复发；组 B 3例有效患者， 6~9 (平均7.5) d起效，2例于治疗后 11~14 (平均12.5) d复发. 但由于病例数过少，均未行统计学分析.表2入组患者的骨痛缓解情况(略 )
2.2不良反应组A不良反应较组B多，但程度均轻(Tab 3).表3入组患者的不良反应(略)
3讨论
恶性肿瘤骨转移大多以溶骨性破坏为主，主要是由于破骨细胞分泌的甲状旁腺相关性缩氨酸等物质，激活其自身的功能，促使骨质破坏，临床上需要与骨质疏松症进行鉴别[5]. 微波治疗局限性骨转移瘤有效[6]，但不能替代全身治疗的双磷酸盐. 伊班磷酸钠能诱导破骨细胞凋亡，抑制骨质更新. 氯屈磷酸二钠、帕米磷酸二钠等为含氮的双磷酸盐，po时具有明显的上消化道症状和腹泻，iv时易出现类急性期反应[7]. 伊班磷酸钠为不含氮的双磷酸盐，可掺入三磷酸腺苷的类似物，抑制破骨细胞活性，在体外也具有抗肿瘤活性[7].
我院18例临床研究表明，伊班磷酸钠对恶性肿瘤骨转移性骨痛的缓解率达到4/8，高于对照组的3/10，与Terpos[3]等报道相似；骨转移疼痛的缓解与治疗前骨痛程度似乎无明显相关性；治疗组中骨痛缓解平均显时间早于对照组,复发率似乎低于对照组，与Berenson等[2]的结果相似. 对照组的不良反应主要是发热,治疗组主要是恶心呕吐、水肿、手足麻木等，大多为1级,可自行恢复或仅需一般对症处理即可好转,与 Coleman等[8]结果相符，未出现严重不良事件. 综上所述,伊班磷酸钠对于恶性肿瘤骨转移所引起的骨痛具有一定的治疗作用,不良反应较轻,患者易于接受.
致谢： 解放军301总医院对本结果做了统计学分析!
【参考文献】
[1] Dooley M, Balfour JA. Ibandronate [J]. Drugs, 2001；59(1):101-110.
[2] Berenson JR. New advances in the biology and treatment of myeloma bone disease [J]. Semin Hematol, 2001;38(2 Suppl 3):15-20.
[3] Terpos E, Viniou N, de la Fuente J, et al. Pamidronate is superior to ibandronate in decreasing bone resorption, interleukin6 and beta 2microglobulin in multiple myeloma [J]. Eur J Haematol, 2003;70(1):34-42.
[4] Menssen HD, Sakalova A, Fontana A, et al. Effects of longterm intravenous ibandronate therapy on skeletalrelated events, survival, and bone resorption markers in patients with advanced multiple myeloma [J]. J Clin Oncol, 2002;20(9): 2353-2359.
[5] 侯素敏，李小娟，薛健，等. 陕西地区正常人骨密度测定结果分析[J]. 第四军医大学学报,2003;(12)：1115-1117.
Hou SM, Li XJ, Xue J, et al. Analysis of the results of bone density of Shaanxi normal population [J]. J Fourth Mil Med Univ, 2003;(12)：1115-1117.
[6] 范晓宇，杨国胜，王华，等. 微波骨肿瘤治疗仪的研制[J]. 第四军医大学学报，2001;22(7)：662-664.
Fan XY， Yang GS， Wang H， et al. Development of microwave therapeutic apparatus treating osteoma [J]. J Fourth Mil Med Univ, 2001;22(7)：662-664.
[7] Paterson AH. Bisphosphonates: Biological response modifiers in breast cancer [J]. Clin Breast Cancer, 2002；3(3): 206-216.
[8] Coleman RE, Purohit OP, Black C, et al. Doubleblind, randomised, placebocontrolled, dosefinding study of oral ibandronate in patients with metastatic bone disease [J]. Ann Oncol, 2001；11(3):311-316.
基金项目：卫生部Ⅱ期临床试验项目(2000XL0240)
通讯作者：任军. Tel. (029)83375407Email. renjun@fmmu.edu.cn
作者简介：刘文超(1962)，女(满族)，天津市人. 博士，副主任医师，副教授. Tel. (029)83375410Email. wenchaoliu22@yahoo.com
(第四军医大学西京医院肿瘤中心，陕西 西安 710033)
编辑甄志强, 百拇医药(刘文超，张燕军，任军，范黎，尤向辉，黄若宇，黄颍，)
ZHANG YanJun, REN Jun, FAN Li, LIU WenChao, YOU XiangHui, HUANG RuoYu, HUANG Ying, SI XiaoMing, PAN BoRong
Center of Clinical Oncology,Xijing Hospital,Fourth Military Medical University, Xian 710033, China
【Abstract】AIM: To evaluate the efficacy of Ibandronate in relieving bonepain and the tolerability in malignant tumor patients with bone metastases. METHODS: By using randomized and positivecontrol method, Ibandronate 4 mg and Pamidronate 90 mg were intravenously given once daily to patients with bone metastasized bonepain (group A, n=8) and patients in positivecontrol group (group B, n=10), respectively. A twentyoneday observation was performed. RESULTS: Four of 8 patients in group A and 3 of 10 in group B were found to have their pain relieved. No relapsed case was found in group A, while two relapsed cases were found in group B approximately 12.5 d after the treatment. The side effects were mainly nausea, myalgia, edema and numb hands and feet in both group A and group B. CONCLUSION: Ibandronate is effective in bonepain relief and is well tolerated in malignant tumor patients with bone metastases.
【Keywords】 Ibandronate; bone neoplasms/secondary; pain
【摘要】 目的： 评价伊班磷酸钠治疗恶性肿瘤骨转移引起的骨痛及其不良反应. 方法： 将18例恶性肿瘤骨转移骨痛的患者，采用随机、阳性对照方法，随机分为治疗组(组A，n=8)用伊班磷酸钠4 mg，阳性对照组(组B, n=10)用帕米磷酸二钠90 mg，均单次iv滴注，观察21 d评价止痛效果. 结果： 18例入组患者，均可评价疗效和不良反应. 组 A患者，有效率4/8；组 B患者，有效率3/10. 组 A 4例有效患者， 3~6(平均4.5) d起效，观察期间均无复发；组 B 3例有效患者， 6~9 (平均7.5) d起效，2例于治疗后 11~14 (平均12.5) d复发. 不良反应组B为发热，组A主要是恶心呕吐、骨肌肉疼痛、水肿和手足麻木等，但发生率较低，程度均轻. 结论： 伊班磷酸钠对恶性肿瘤骨转移所引起的骨痛具有一定的治疗作用,耐受性良好.
【关键词】 伊班磷酸钠；骨肿瘤/继发性；疼痛
0引言
恶性肿瘤晚期容易出现不同程度的骨转移，从而引起骨痛、病理性骨折和截瘫等症状，严重影响患者的生活质量. 伊班磷酸钠是继氯屈磷酸二钠、帕米磷酸二钠之后的第三代双磷酸类药物，临床研究显示，在每次0.2～6 mg剂量时，能明显降低白蛋白校正的血钙水平和尿中的骨再吸收标志物，增加骨质密度的强度呈现剂量依赖关系[1]. 该药已广泛用于治疗恶性肿瘤骨转移引起的骨痛和高钙血症以及老年人的骨质疏松症，安全性较高[2]. 但也存在一些相反的报道结果[2，3]. 200102/200105我们观察了伊班磷酸钠治疗恶性肿瘤骨转移骨痛的疗效及其不良反应如下.
1对象和方法
1.1对象
采用随机、阳性药平行对照临床研究，将入选的18(男10，女8)例恶性肿瘤骨转移患者随机分为治疗组(组 A， n=8)伊班磷酸钠注射液4 mg iv滴注2 h和阳性对照组(组 B， n=10)帕米磷酸二钠注射液90 mg iv滴注4 h. 药品： 1 g/L伊班磷酸钠注射液，每支1 mL，河北医科大学制药厂提供，经河北省药品检验局复核，批号200001108. 3 g/L帕米磷酸二钠注射液，每支5 mL，浙江奥拓制药公司生产，批号20000808. 入选标准： ① 病理学或细胞学证实的恶性肿瘤患者； ② X线, CT, MRI等提示有肿瘤溶骨性骨转移，并伴有中度或中度以上骨癌的患者； ③ 未用过或已停用化疗、放疗4 wk. 排除标准： ① 孕妇和哺乳期妇女；② 对双磷盐酸类药物过敏者；③ X线或CT证实为成骨性改变者.
1.2方法
采用临床疼痛程度分级标准评定疼痛程度： ① 0级： 无疼痛，活动能力自如；② Ⅰ级： 轻度疼痛，可耐受，不需应用止痛药，活动能力受限；③ Ⅱ级： 中度疼痛，时有剧痛，影响睡眠，需要镇痛药，活动能力明显受限；④ Ⅲ级： 重度疼痛，严重影响睡眠，需要麻醉药控制疼痛，活动能力完全丧失. 止痛效果判定标准： ① 显效： 活动能力改善(2个级差；② 有效： 活动能力改善=1个级差；③ 无效： 活动能力改善≤1个级差或不变或减退.
2结果
18例患者，均可评价疗效和不良反应(Tab 1). 表1入组患者的一般情况(略)
2.1治疗效果组A骨痛治疗有效4/8例，组B骨痛有效3/10例，无论组A还是组B，骨痛缓解与疗前骨痛程度无明显相关性(Tab 2)；组A的骨痛缓解起效时间和复发时间均优于组B (Tab 3). 组A 4例有效患者， 3~6(平均4.5) d起效，观察期间均无复发；组 B 3例有效患者， 6~9 (平均7.5) d起效，2例于治疗后 11~14 (平均12.5) d复发. 但由于病例数过少，均未行统计学分析.表2入组患者的骨痛缓解情况(略 )
2.2不良反应组A不良反应较组B多，但程度均轻(Tab 3).表3入组患者的不良反应(略)
3讨论
恶性肿瘤骨转移大多以溶骨性破坏为主，主要是由于破骨细胞分泌的甲状旁腺相关性缩氨酸等物质，激活其自身的功能，促使骨质破坏，临床上需要与骨质疏松症进行鉴别[5]. 微波治疗局限性骨转移瘤有效[6]，但不能替代全身治疗的双磷酸盐. 伊班磷酸钠能诱导破骨细胞凋亡，抑制骨质更新. 氯屈磷酸二钠、帕米磷酸二钠等为含氮的双磷酸盐，po时具有明显的上消化道症状和腹泻，iv时易出现类急性期反应[7]. 伊班磷酸钠为不含氮的双磷酸盐，可掺入三磷酸腺苷的类似物，抑制破骨细胞活性，在体外也具有抗肿瘤活性[7].
我院18例临床研究表明，伊班磷酸钠对恶性肿瘤骨转移性骨痛的缓解率达到4/8，高于对照组的3/10，与Terpos[3]等报道相似；骨转移疼痛的缓解与治疗前骨痛程度似乎无明显相关性；治疗组中骨痛缓解平均显时间早于对照组,复发率似乎低于对照组，与Berenson等[2]的结果相似. 对照组的不良反应主要是发热,治疗组主要是恶心呕吐、水肿、手足麻木等，大多为1级,可自行恢复或仅需一般对症处理即可好转,与 Coleman等[8]结果相符，未出现严重不良事件. 综上所述,伊班磷酸钠对于恶性肿瘤骨转移所引起的骨痛具有一定的治疗作用,不良反应较轻,患者易于接受.
致谢： 解放军301总医院对本结果做了统计学分析!
【参考文献】
[1] Dooley M, Balfour JA. Ibandronate [J]. Drugs, 2001；59(1):101-110.
[2] Berenson JR. New advances in the biology and treatment of myeloma bone disease [J]. Semin Hematol, 2001;38(2 Suppl 3):15-20.
[3] Terpos E, Viniou N, de la Fuente J, et al. Pamidronate is superior to ibandronate in decreasing bone resorption, interleukin6 and beta 2microglobulin in multiple myeloma [J]. Eur J Haematol, 2003;70(1):34-42.
[4] Menssen HD, Sakalova A, Fontana A, et al. Effects of longterm intravenous ibandronate therapy on skeletalrelated events, survival, and bone resorption markers in patients with advanced multiple myeloma [J]. J Clin Oncol, 2002;20(9): 2353-2359.
[5] 侯素敏，李小娟，薛健，等. 陕西地区正常人骨密度测定结果分析[J]. 第四军医大学学报,2003;(12)：1115-1117.
Hou SM, Li XJ, Xue J, et al. Analysis of the results of bone density of Shaanxi normal population [J]. J Fourth Mil Med Univ, 2003;(12)：1115-1117.
[6] 范晓宇，杨国胜，王华，等. 微波骨肿瘤治疗仪的研制[J]. 第四军医大学学报，2001;22(7)：662-664.
Fan XY， Yang GS， Wang H， et al. Development of microwave therapeutic apparatus treating osteoma [J]. J Fourth Mil Med Univ, 2001;22(7)：662-664.
[7] Paterson AH. Bisphosphonates: Biological response modifiers in breast cancer [J]. Clin Breast Cancer, 2002；3(3): 206-216.
[8] Coleman RE, Purohit OP, Black C, et al. Doubleblind, randomised, placebocontrolled, dosefinding study of oral ibandronate in patients with metastatic bone disease [J]. Ann Oncol, 2001；11(3):311-316.
基金项目：卫生部Ⅱ期临床试验项目(2000XL0240)
通讯作者：任军. Tel. (029)83375407Email. renjun@fmmu.edu.cn
作者简介：刘文超(1962)，女(满族)，天津市人. 博士，副主任医师，副教授. Tel. (029)83375410Email. wenchaoliu22@yahoo.com
(第四军医大学西京医院肿瘤中心，陕西 西安 710033)
编辑甄志强, 百拇医药(刘文超，张燕军，任军，范黎，尤向辉，黄若宇，黄颍，)