综述与讲座

    丹参酮的药理作用研究进展

    吴 杲1

    ,何招兵2

    ,吴汉斌3

    (1. 解放军第 102 医院 ,江苏 常州 213003 ;2. 兰州军区空军司令部门诊部 ,甘肃 兰州 730020 ;3. 江

    苏省常州市第二人民医院 ,江苏 常州 213003)

    [关键词] 丹参酮;药理作用

    [中图分类号] R285. 6 [文献标识码] A [文章编号] 1008 - 8849 (2005) 10 - 1382 - 04

    中药丹参为唇形科丹参的干燥根 ,是常用的活血化瘀中

    药 ,现代研究表明丹参在心脑血管疾病、癌症、抗衰老等方面

    具有良好的疗效。丹参酮是中药丹参根中的脂溶性成分 ,包

    括十多个单体 ,其共同特点是具有邻醌或对醌结构 ,由于此类

    化合物易被还原为二酚类衍生物 ,后者又易被氧化为醌 ,在转

    变过程中起电子传递作用 ,它们在生物体内的代谢产物容易

    参与机体的多种生物化学反应 ,而表现出多种药理作用。现

    将该类化合物近几年的药理研究作一总结。

    1 抗肿瘤作用

    111 对肿瘤细胞的杀伤作用 研究证实丹参酮类有着广泛

    的菲醌结构 ,是其细胞毒作用的基础 ,其中菲环结构与 DNA

    分子相结合 ,而呋喃环、醌类结构可产生自由基引起 DNA 损

    害 ,抑制肿瘤细胞 DNA 合成。特别是它们的 A 环属于芳环

    对小鼠淋巴白血病细胞显示明显的细胞毒性 ,它们B 环的 1 ,2邻萘醌结构也较其他 1 ,4 对萘醌有较强的细胞毒性[ 1 ]。

    1991年 ,Wu Wu2lung等[ 2 ]

    对丹参的 15 种成分的抗癌活性进

    行了研究 ,他们采用 MTT法测定药物对癌细胞的杀伤作用 ,比较了丹参酮类对人鼻咽癌细胞株( KB) 、人宫颈癌细胞株

    (HeLa) 、人结肠癌细胞株(Colo - 205)和人喉癌细胞株(HEP - 2)

    的细胞毒作用。发现其中某些成分(如丹参酮 Ⅲ、Ⅺ、Ⅻ、Ⅹ、Ⅸ及 Ⅵ等)在1 mg L 浓度下对癌细胞均有不同程度的杀伤作

    用。对A - 549菲小细胞肺癌、 SK- OV - 3卵巢癌、 SK- MEC -

    2 黑色素瘤等也有细胞毒作用[ 3 ]。

    112 对肿瘤细胞的诱导分化作用 袁淑兰等[ 4 ]

    在体外细胞

    培养的基础上 ,通过细胞形态学、细胞增殖动力学、癌基因的

    表达及裸鼠成瘤性的研究 ,观察了丹参酮 Ⅱ- A 对人宫颈癌

    细胞株(ME180)的体外诱导分化作用 ,并以全反式维甲酸

    (ATRA)作对照。结果表明经无毒剂量的丹参酮 Ⅱ- A 和 A2

    TRA处理后 ,细胞形态趋向良性分化,生长减慢,集落形成率和

    3H- TdR掺入率明显降低 ,细胞 RNA 斑点杂交发现 ,其 c -

    myc、 Ha - ras癌基因表达明显降低 ,在裸鼠上的成瘤时间延

    长 ,成瘤能力明显降低。经统计学处理丹参酮 Ⅱ- A 和 A2

    TRA对 ME180细胞均具有较好的诱导分化作用 ,两者差异

    无显著意义。推测丹参酮 Ⅱ- A 对 ME180 细胞的诱导分化

    作用机制可能是对细胞增殖有关的癌基因表达的抑制[ 5 ]。与

    此同时 ,在人白血病细胞株(HL - 60) 、人急性早幼粒细胞白

    血病(APL)的 NB4 细胞株、人肝癌细胞株(SMMC - 7721) 、小

    鼠肝癌 H22 瘤株以及小鼠类淋巴细胞白血病 P388 瘤株上都

    证明丹参酮 Ⅱ- A具有良好的诱导分化作用 ,作用机制可能

    是抑制癌细胞 DNA合成[ 6 - 8 ]。秦萍等[ 9 ]

    的研究也显示丹参

    酮 Ⅱ- A对白血病 HL - 60和 K562细胞具有分化作用 ,并且

    随着细胞的诱导分化 ,端粒酶活性明显下降。采用体外培养

    观察丹参酮 Ⅱ- A对人肺腺癌细胞(SPC - A - 1)的增殖抑制

    作用及其分子机制时发现 ,丹参酮 Ⅱ- A 对 SPC - A - 1 细胞

    增殖具有显著抑制作用 ,其分子机制可能是丹参酮 Ⅱ- A 能

    显著上调 P53、 P21 表达和下调 CDKN2 的表达而抑制 DNA

    的合成[ 8 ]。同时丹参酮 Ⅱ- A还能抑制肺腺癌细胞 A549的细

    胞黏附分子 CD44V6 (其活性的异常与肿瘤的进展和转移相

    关)表达 ,并随药物浓度增大、作用时间延长而增强[ 10 ]。为了

    解丹参酮 Ⅱ- A的抗癌作用并探索其机制 ,王修杰等[ 11 ]

    分别

    用丹参酮处理 SMMC - 7721 和 HL - 60 进行体外实验及丹

    参酮 Ⅱ- A对小鼠肝癌 H22 瘤株体内抑癌实验 ,分析丹参酮

    Ⅱ- A的抗癌与诱导肿瘤细胞分化作用机制可能是通过抑制

    ras癌基因和 PCNA 表达 ,影响 DNA 多聚酶δ活性 ,抑制

    DNA合成 ,从而抑制细胞增殖 ,诱导细胞分化。

    113 诱导肿瘤细胞凋亡 采用体外细胞技术观察无毒剂量

    的丹参酮 Ⅱ- A作用于白血病 HL - 60细胞 ,发现 HL - 60细

    胞生长受到明显抑制 ,肿瘤细胞分化成熟 ,并伴有细胞凋亡发

    生。流式细胞术分析发现 S期细胞明显减少 ,细胞被阻止于

    G0 G1 期 ,细胞增殖指数降低 ,部分细胞发生凋亡 ,出现亚二

    倍体凋亡峰,细胞癌基因表达c - fos、 p52增高,c - mvc及 bcl - 2

    降低[12]。进一步实验表明丹参酮Ⅱ - A具有诱导肺癌 SPC - A -

    1、人鼻咽癌细胞(CNE - 1)细胞凋亡的作用[ 13 - 14 ]

    ,其分子机

    制可能是上调p53、 bax、 fas及下调 bcl - 2的表达 ,因此丹参酮

    Ⅱ- A抗肿瘤作用可能是因其能诱导肿瘤细胞分化 ,同时诱

    导凋亡或诱导肿瘤细胞分化成熟 ,最终使其走向凋亡。孟文

    彤等[ 15 ]

    通过实验证实丹参酮 Ⅱ- A 诱导 NB4 细胞凋亡是通

    过使线粒体膜通透性转运孔开放 ,将线粒体跨膜电位 △ Ψm

    降低来实现的;而环孢菌素A(CsA)能抑制这些效应。在研究

    丹参酮 Ⅱ- A对 NB4 细胞促酶活性( PCA)的影响 ,结果显示

    · 2831 · 现代中西医结合杂志 Modern Journal of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine 2005 May , 14 (10)

    ? 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.丹参酮 Ⅱ- A可降低其激活因子 X(Fxa)的水平 ,其降低 PCA

    作用是通过下调 NB4 细胞 TF的表达实现的[ 16 ]。

    2 抗氧化作用

    丹参酮 Ⅱ- A是一种新的有效的细胞内脂质过氧化产物

    与DNA相互作用的抑制剂。应用自旋捕集方法和化学发光

    方法 ,通过对心肌肌质网膜脂质过氧化过程中产生的脂类自

    由基的消除作用研究发现 ,它对 DNA 的保护作用很可能是

    通过消除脂类自由基而阻断脂质过氧化的链式反应 ,抑制

    DNA合成物的生成 ,从而减少了后者的细胞毒性。丹参酮能

    消除心肌线粒体膜脂质过氧化过程中产生的脂类自由基 ,使

    线粒体呼吸功能不受影响[ 17 ]。通过对实验性脑梗死大鼠血

    液发光学的研究发现 ,丹参酮可使血液超弱发光强度减弱 ,脑

    组织充血 ,水肿和缺血坏死明显减轻 ,由于血液超弱发光与氧

    自由基浓度的平方成正比 ,表明丹参酮有促进机体对氧自由

    基的代谢、降低自由基水平、减少脑损伤的作用[ 18 ] ......