人工牛黄中胆红素研究进展.PDF
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2006年2月23日
| 第1页 |
参见附件(77KB，3页)。
·综 述·
人工牛黄中胆红素研究进展
黄海萍, 谭桂山1
(湖南省药品检验所 , 长沙 410001 ; 1
中南大学药学院)
中图分类号: R282174 文献标识码: A 文章编号: 1002 - 7777 (2005) 02 - 0114 - 03
牛黄为牛科动物牛 Bos taurus domesticus
Gmelin干燥的胆结石 , 为名贵中药材 , 具有极高
的药用价值 , 但来源稀少。为了缓解天然牛黄药源
短缺 , 我国药学工作者根据天然牛黄的成分 , 成功
地研制出人工牛黄。它由贝斯素、胆酸、猪去氧胆
酸、胆红素、胆固醇、无机盐等配制而成。胆红素
是人工牛黄中的主要成分 , 也是评价人工牛黄品质
优劣的依据 , 故考察胆红素的提取工艺及含量测定
方法具有现实意义。
1 胆红素性质
胆红素 (Bilirubin , BR) 是从胆汁中提取制得
的一种胆色素 , 为橙色至红棕色结晶性粉末。胆红
素是一个直链的四吡咯化合物 , 属于二烯胆素类 ,在空气中尤其在光照下极易氧化[1 ]。胆红素在提
取分离过程中受酸碱的影响 , 双吡咯环产生异构
化[2 ]
, BRIXa 是天然产物的原型物 , 分子中吡咯
环上的两个乙烯基分别处于内侧位和外侧位 , 在一
定条件下可形成两个乙烯基均处于外侧位的异构体
IIIa 或均处于内侧位的异构体 XIIIa
[3 ]。三种异构
体的转化与溶液的pH值密切相关[4 ]。据报道 , 不
同产地 (包括国外进口的产品) 、不同批次的人工
牛黄中胆红素异构体相对含量不同 , 这些差别可能
由于 (1) 制备工艺不同; (2) 贮存条件不同; (3)
遇光、热、酸、碱等引起的异构化; (4) 其它金属
离子混入的影响等[5 ]。以游离状态存在的胆红素 ,不溶于水 , 易溶于氯仿 , 而以结合状态存在的 , 即
以胆红素的钙盐形式存在[6 ]
, 用氯仿不易提取出
来 , 因此需在提取溶剂中加入少量盐酸 , 使其酸化
以将其钙盐变成游离酸 , 使提取完全。
2 药理作用
胆红素为血红蛋白代谢后的过氧化物, 与白蛋
白结合的胆红素 (Alb - BR) 在生理浓度下能够有
效地清除过氧化物自由基 , 从而阻止其对白蛋白结
合的亚油酸及白蛋白自身的氧化 , 所以 , 胆红素能
中断引起不饱和脂肪酸破坏的自由基链式反应 , 是
哺乳动物体内一个重要的内源性抗氧剂[7 ]
, 有着
特殊的治疗作用 , 有中枢镇静、抗惊厥、解热、降
压、抗病毒、抗癌和促红细胞新生等作用[8 ]
, 效
果明显。
胆红素的毒性主要反映在腹腔或静脉注射给药
试验中 , 口服胆红素毒性尚无报导。体内与葡萄醛
酸、木糖吡喃糖、牛磺酸和硫酸盐等结合的结合型
胆红素 , 以及与白蛋白结合的共价胆红素一般是无
毒的[9 ,10 ]。
3 制备方法
311 钙盐法
钙盐法可谓生产胆红素的经典方法 , 采用猪胆
汁 (或牛、羊、鸡胆汁) 为原料 , 经钙盐沉淀 , 酸
化成游离胆红素后 , 用氯仿萃取 , 再以乙醇重结晶
即得。它具有成本低 , 工艺稳定 , 适合于大规模生
产等优点。但传统工艺尚存在步骤多 , 周期长 , 影
响胆红素收率因素较多等问题。徐定芳[11 ]
在摸索
用钙盐法制备过程中 , 发现有三步应得到控制: ①
酸化过程应达到充分完全 , 采用逐步加入盐酸 , 并
充分搅拌。②控制抗氧剂的用量。③控制澄清时
间。这样 , 收率提高近 50 % , 纯度由原来的 40 %
提高到 70 %以上。
312 快速法
采用猪胆汁 (或牛、羊、鸡胆汁) 为原料 , 先
碱化水解 , 经氯仿萃取 , 然后酸化经氯仿萃取 , 分
取氯仿提取液 , 回收氯仿 , 即得。王少圣[12 ]
比较
钙盐法与快速法制备胆红素 , 快速法所得产品纯度
较钙盐法高出一倍多 , 且提取周期短 , 所耗有机试
剂剂量少 , 但收率较钙盐法稍少。
313 树脂法
采用猪胆汁 (或牛、羊、鸡胆汁) 为原料 , 先
碱化水解 , 然后装入树脂柱 , 温开 水 冲 洗 ,NaHSO3 溶液冲洗 , 再酸化 , 用氯仿洗脱 , 收集氯
仿液 , 蒸干氯仿 , 即得。王少圣[12 ]
比较钙盐法、快速法与树脂法制备胆红素 , 发现树脂法所得产品
· 411 · 中国药事 2005 年第 19 卷第 2 期
? 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.纯度最高 , 可达 9211 % , 提取时间最短 , 收率最
高。张昌军等[13 ]
采用六种国产离子交换树脂进行
研究 , 实验表明 763 型离子交换树脂较其他五种树
脂 (732 型、734 型、735 型、711 型、717 型) 在
交换容量、易洗脱、不老化、易再生等方面均有优
越性 , 且成品收率、纯度较高。
此外 , 胆红素制备方法还有无醇法、离心法、醋酸法及一步法[14 ]
等等。陈寿生[15 ]
比较不同制备
方法中胆红素异构体含量 , 发现不同制备方法的胆
红素异构化有所不同 , 其中钙盐法、无醇法、一步
法得到的胆红素中 IIIa 和 XIIIa 异构体含量较高 ,而醋酸法、离心法及离子交换法异构化程度低。
所以 , 从胆汁中提取胆红素 , 要提高得率 , 降
低成本 , 减少异构化 , 得到纯度高的产品 , 具有实
际意义 ......
人工牛黄中胆红素研究进展
黄海萍, 谭桂山1
(湖南省药品检验所 , 长沙 410001 ; 1
中南大学药学院)
中图分类号: R282174 文献标识码: A 文章编号: 1002 - 7777 (2005) 02 - 0114 - 03
牛黄为牛科动物牛 Bos taurus domesticus
Gmelin干燥的胆结石 , 为名贵中药材 , 具有极高
的药用价值 , 但来源稀少。为了缓解天然牛黄药源
短缺 , 我国药学工作者根据天然牛黄的成分 , 成功
地研制出人工牛黄。它由贝斯素、胆酸、猪去氧胆
酸、胆红素、胆固醇、无机盐等配制而成。胆红素
是人工牛黄中的主要成分 , 也是评价人工牛黄品质
优劣的依据 , 故考察胆红素的提取工艺及含量测定
方法具有现实意义。
1 胆红素性质
胆红素 (Bilirubin , BR) 是从胆汁中提取制得
的一种胆色素 , 为橙色至红棕色结晶性粉末。胆红
素是一个直链的四吡咯化合物 , 属于二烯胆素类 ,在空气中尤其在光照下极易氧化[1 ]。胆红素在提
取分离过程中受酸碱的影响 , 双吡咯环产生异构
化[2 ]
, BRIXa 是天然产物的原型物 , 分子中吡咯
环上的两个乙烯基分别处于内侧位和外侧位 , 在一
定条件下可形成两个乙烯基均处于外侧位的异构体
IIIa 或均处于内侧位的异构体 XIIIa
[3 ]。三种异构
体的转化与溶液的pH值密切相关[4 ]。据报道 , 不
同产地 (包括国外进口的产品) 、不同批次的人工
牛黄中胆红素异构体相对含量不同 , 这些差别可能
由于 (1) 制备工艺不同; (2) 贮存条件不同; (3)
遇光、热、酸、碱等引起的异构化; (4) 其它金属
离子混入的影响等[5 ]。以游离状态存在的胆红素 ,不溶于水 , 易溶于氯仿 , 而以结合状态存在的 , 即
以胆红素的钙盐形式存在[6 ]
, 用氯仿不易提取出
来 , 因此需在提取溶剂中加入少量盐酸 , 使其酸化
以将其钙盐变成游离酸 , 使提取完全。
2 药理作用
胆红素为血红蛋白代谢后的过氧化物, 与白蛋
白结合的胆红素 (Alb - BR) 在生理浓度下能够有
效地清除过氧化物自由基 , 从而阻止其对白蛋白结
合的亚油酸及白蛋白自身的氧化 , 所以 , 胆红素能
中断引起不饱和脂肪酸破坏的自由基链式反应 , 是
哺乳动物体内一个重要的内源性抗氧剂[7 ]
, 有着
特殊的治疗作用 , 有中枢镇静、抗惊厥、解热、降
压、抗病毒、抗癌和促红细胞新生等作用[8 ]
, 效
果明显。
胆红素的毒性主要反映在腹腔或静脉注射给药
试验中 , 口服胆红素毒性尚无报导。体内与葡萄醛
酸、木糖吡喃糖、牛磺酸和硫酸盐等结合的结合型
胆红素 , 以及与白蛋白结合的共价胆红素一般是无
毒的[9 ,10 ]。
3 制备方法
311 钙盐法
钙盐法可谓生产胆红素的经典方法 , 采用猪胆
汁 (或牛、羊、鸡胆汁) 为原料 , 经钙盐沉淀 , 酸
化成游离胆红素后 , 用氯仿萃取 , 再以乙醇重结晶
即得。它具有成本低 , 工艺稳定 , 适合于大规模生
产等优点。但传统工艺尚存在步骤多 , 周期长 , 影
响胆红素收率因素较多等问题。徐定芳[11 ]
在摸索
用钙盐法制备过程中 , 发现有三步应得到控制: ①
酸化过程应达到充分完全 , 采用逐步加入盐酸 , 并
充分搅拌。②控制抗氧剂的用量。③控制澄清时
间。这样 , 收率提高近 50 % , 纯度由原来的 40 %
提高到 70 %以上。
312 快速法
采用猪胆汁 (或牛、羊、鸡胆汁) 为原料 , 先
碱化水解 , 经氯仿萃取 , 然后酸化经氯仿萃取 , 分
取氯仿提取液 , 回收氯仿 , 即得。王少圣[12 ]
比较
钙盐法与快速法制备胆红素 , 快速法所得产品纯度
较钙盐法高出一倍多 , 且提取周期短 , 所耗有机试
剂剂量少 , 但收率较钙盐法稍少。
313 树脂法
采用猪胆汁 (或牛、羊、鸡胆汁) 为原料 , 先
碱化水解 , 然后装入树脂柱 , 温开 水 冲 洗 ,NaHSO3 溶液冲洗 , 再酸化 , 用氯仿洗脱 , 收集氯
仿液 , 蒸干氯仿 , 即得。王少圣[12 ]
比较钙盐法、快速法与树脂法制备胆红素 , 发现树脂法所得产品
· 411 · 中国药事 2005 年第 19 卷第 2 期
? 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.纯度最高 , 可达 9211 % , 提取时间最短 , 收率最
高。张昌军等[13 ]
采用六种国产离子交换树脂进行
研究 , 实验表明 763 型离子交换树脂较其他五种树
脂 (732 型、734 型、735 型、711 型、717 型) 在
交换容量、易洗脱、不老化、易再生等方面均有优
越性 , 且成品收率、纯度较高。
此外 , 胆红素制备方法还有无醇法、离心法、醋酸法及一步法[14 ]
等等。陈寿生[15 ]
比较不同制备
方法中胆红素异构体含量 , 发现不同制备方法的胆
红素异构化有所不同 , 其中钙盐法、无醇法、一步
法得到的胆红素中 IIIa 和 XIIIa 异构体含量较高 ,而醋酸法、离心法及离子交换法异构化程度低。
所以 , 从胆汁中提取胆红素 , 要提高得率 , 降
低成本 , 减少异构化 , 得到纯度高的产品 , 具有实
际意义 ......
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