抗乙肝病毒治疗策略——长久缓解还是维持治疗
澳大利亚肝病专家Graham Cooksley教授同与会者一起分析了持续应答和维持应答的优缺点。
在治疗慢性乙肝的两类药物中,核苷和核苷酸类似物仅有单一的作用模式,即单纯的抗病毒活性,抑制病毒DNA逆转录。而干扰素α有两种不同的作用模式:抗病毒和免疫调节。干扰素α的抗病毒作用是通过抑制病毒复制实现的,此外,它还具有广泛的免疫调节特性,包括激活T辅助细胞,后者再激活细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞,它们都破坏被感染的肝细胞。干扰素α也激活抗原提呈细胞,或者再与辅助性T细胞一起刺激B细胞产生抗体,所有这些都增强了宿主对病毒的免疫应答。
直接抗病毒治疗
截止目前,已获批准治疗慢性乙肝的核苷类似物有拉米夫定、阿德福韦和恩替卡韦,这些药物只有单一抗病毒作用,治疗期间,对HBV DNA水平有显著抑制作用,其中拉米夫定和阿德福韦在抑制HBV DNA、ALT复常和组织学改善方面类似,恩替卡韦优于拉米夫定和阿德福韦。需要注意的是,以上只是治疗期间的结果,治疗停止后有可能出现病毒反弹、ALT异常升高和疾病再活动。拉米夫定和阿德福韦的持续应答率均不到10%,极少观察到HBsAg血清转换,因此需要进行长期维持治疗,最佳疗程尚不清楚。此外,应用拉米夫定和阿德福韦均已出现耐药突变,因而增加了生化学和病毒学反跳以及其他肝病的发生危险。
, http://www.100md.com
基于免疫的治疗
基于免疫调节治疗的药物有普通干扰素α和聚乙二醇干扰素α-2a(派罗欣),此两种药物具有免疫调节和抗病毒双重模式,疗程有限,可取得持续应答。采用干扰素α治疗取得HBeAg 血清转换能够改善临床转归。Niederau等曾在新英格兰医学杂志上发表的一项研究表明,采用干扰素α治疗获得HBeAg转阴患者的生存率和无并发症患者比例均显著高于HBeAg未转阴患者。
另一项由Cooksley教授等进行的临床研究表明,在HBeAg阳性慢性乙肝患者中,180μg派罗欣组获得持续应答的患者比例显著高于4.5MIU普通干扰素α组(28%对12%,P=0.036)。
派罗欣治疗HBeAg阳性慢性乙肝的Ⅲ期临床研究表明,派罗欣±拉米夫定组的HBeAg 血清转换率显著高于单用拉米夫定组,治疗过程中各个治疗组HBeAg 血清转换率均稳定升高,拉米夫定组36周后趋于稳定,但治疗终止后只有派罗欣组HBeAg 血清转换率仍增高。治疗结束后24周,单用派罗欣组HBeAg 血清转换率显著高于拉米夫定组,考虑为派罗欣的免疫调控作用所致。治疗期间, 联合治疗组HBV DNA抑制最明显,与基线相比,联合治疗组HBV DNA降低7.2log,单用拉米夫定组降低5.8log,单用派罗欣组降低4.5log,但治疗一旦停止,包含拉米夫定组的HBV DNA迅速反跳。治疗结束后24周,派罗欣治疗组HBV DNA较基线仍降低2.4log,联合治疗组为2.6log,单用拉米夫定组为2.0log。
, 百拇医药
以上结果提示,HBV DNA 抑制并不是治疗的关键,获得持久应答也并不仅仅意味着抑制病毒。
派罗欣治疗HBeAg阴性慢性乙肝的Ⅲ期临床研究表明,派罗欣±拉米夫定组ALT复常率和HBV DNA应答率也均显著高于单用拉米夫定组。由于HBsAg血清转换与临床长期良好转归相关,因此通常被视为治疗的最终目标。在该研究中,派罗欣组HBsAg血清转换率为3%,而单用拉米夫定组无1例发生HBsAg血清转换。
改善临床转归的治疗策略
对于慢性肝炎、早期肝硬化、免疫正常没有其他严重疾病的患者,如果没有禁忌证,抗病毒治疗可以先用干扰素类药物。干扰素类药物治疗时间相对较短,复发率低。临床研究表明,核苷类似物治疗取得的HBeAg转换率没有干扰素类药物高。年龄大、病程长(30~40年)已经发生肝硬化的患者,如果还未到失代偿期也可以考虑干扰素类药物治疗,否则到失代偿期就失去了干扰素治疗时机(见图1)。
对于干扰素禁忌的、肝功能失代偿慢性乙肝患者,首选核苷类似物治疗,后者作用于HBV DNA的复制过程,长期应用能够实现HBV DNA抑制,达到维持缓解的治疗目的。并且这类药物口服安全性好,能够用于肝硬化失代偿期患者。研究资料表明,能够提高慢性乙肝患者生存率。在肝移植患者中也有许多临床应用经验。, 百拇医药
在治疗慢性乙肝的两类药物中,核苷和核苷酸类似物仅有单一的作用模式,即单纯的抗病毒活性,抑制病毒DNA逆转录。而干扰素α有两种不同的作用模式:抗病毒和免疫调节。干扰素α的抗病毒作用是通过抑制病毒复制实现的,此外,它还具有广泛的免疫调节特性,包括激活T辅助细胞,后者再激活细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞,它们都破坏被感染的肝细胞。干扰素α也激活抗原提呈细胞,或者再与辅助性T细胞一起刺激B细胞产生抗体,所有这些都增强了宿主对病毒的免疫应答。
直接抗病毒治疗
截止目前,已获批准治疗慢性乙肝的核苷类似物有拉米夫定、阿德福韦和恩替卡韦,这些药物只有单一抗病毒作用,治疗期间,对HBV DNA水平有显著抑制作用,其中拉米夫定和阿德福韦在抑制HBV DNA、ALT复常和组织学改善方面类似,恩替卡韦优于拉米夫定和阿德福韦。需要注意的是,以上只是治疗期间的结果,治疗停止后有可能出现病毒反弹、ALT异常升高和疾病再活动。拉米夫定和阿德福韦的持续应答率均不到10%,极少观察到HBsAg血清转换,因此需要进行长期维持治疗,最佳疗程尚不清楚。此外,应用拉米夫定和阿德福韦均已出现耐药突变,因而增加了生化学和病毒学反跳以及其他肝病的发生危险。
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基于免疫的治疗
基于免疫调节治疗的药物有普通干扰素α和聚乙二醇干扰素α-2a(派罗欣),此两种药物具有免疫调节和抗病毒双重模式,疗程有限,可取得持续应答。采用干扰素α治疗取得HBeAg 血清转换能够改善临床转归。Niederau等曾在新英格兰医学杂志上发表的一项研究表明,采用干扰素α治疗获得HBeAg转阴患者的生存率和无并发症患者比例均显著高于HBeAg未转阴患者。
另一项由Cooksley教授等进行的临床研究表明,在HBeAg阳性慢性乙肝患者中,180μg派罗欣组获得持续应答的患者比例显著高于4.5MIU普通干扰素α组(28%对12%,P=0.036)。
派罗欣治疗HBeAg阳性慢性乙肝的Ⅲ期临床研究表明,派罗欣±拉米夫定组的HBeAg 血清转换率显著高于单用拉米夫定组,治疗过程中各个治疗组HBeAg 血清转换率均稳定升高,拉米夫定组36周后趋于稳定,但治疗终止后只有派罗欣组HBeAg 血清转换率仍增高。治疗结束后24周,单用派罗欣组HBeAg 血清转换率显著高于拉米夫定组,考虑为派罗欣的免疫调控作用所致。治疗期间, 联合治疗组HBV DNA抑制最明显,与基线相比,联合治疗组HBV DNA降低7.2log,单用拉米夫定组降低5.8log,单用派罗欣组降低4.5log,但治疗一旦停止,包含拉米夫定组的HBV DNA迅速反跳。治疗结束后24周,派罗欣治疗组HBV DNA较基线仍降低2.4log,联合治疗组为2.6log,单用拉米夫定组为2.0log。
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以上结果提示,HBV DNA 抑制并不是治疗的关键,获得持久应答也并不仅仅意味着抑制病毒。
派罗欣治疗HBeAg阴性慢性乙肝的Ⅲ期临床研究表明,派罗欣±拉米夫定组ALT复常率和HBV DNA应答率也均显著高于单用拉米夫定组。由于HBsAg血清转换与临床长期良好转归相关,因此通常被视为治疗的最终目标。在该研究中,派罗欣组HBsAg血清转换率为3%,而单用拉米夫定组无1例发生HBsAg血清转换。
改善临床转归的治疗策略
对于慢性肝炎、早期肝硬化、免疫正常没有其他严重疾病的患者,如果没有禁忌证,抗病毒治疗可以先用干扰素类药物。干扰素类药物治疗时间相对较短,复发率低。临床研究表明,核苷类似物治疗取得的HBeAg转换率没有干扰素类药物高。年龄大、病程长(30~40年)已经发生肝硬化的患者,如果还未到失代偿期也可以考虑干扰素类药物治疗,否则到失代偿期就失去了干扰素治疗时机(见图1)。
对于干扰素禁忌的、肝功能失代偿慢性乙肝患者,首选核苷类似物治疗,后者作用于HBV DNA的复制过程,长期应用能够实现HBV DNA抑制,达到维持缓解的治疗目的。并且这类药物口服安全性好,能够用于肝硬化失代偿期患者。研究资料表明,能够提高慢性乙肝患者生存率。在肝移植患者中也有许多临床应用经验。, 百拇医药